製備外消旋與對映異構純的1,5－二芳基－3－三氟甲基－△的製作方法

2023-05-15 15:08:36 2

專利名稱：製備外消旋與對映異構純的1,5－二芳基－3－三氟甲基－△的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的、商業上有用的製備通式1化合物的方法，它包括外消旋混合物(±)-1和對映異構純的化合物(-)-1與(+)-1。
發明背景我們的專利WO 99/62884描述了新穎的Δ2-吡唑啉，已知也稱4，5-二氫-1H-吡唑，它們抑制環加氧酶-2，在人和/或獸醫學中用作抗炎劑，也用在其他牽涉環加氧酶-2的疾病中，它們呈現較低的或沒有胃與腎毒性，以便它們是具有更高安全性的抗炎劑。在所述專利中所描述的某些外消旋混合物(±)-1和對映異構純的立體異構體(-)-1與(+)-1目前正處於臨床研究階段。上述專利描述了(±)-1的製備，藉助(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮與4-(氨磺醯基)苯肼或4-(甲磺醯基)苯肼的反應，或者藉助4-(芳基)苯肼與(E)-1，1，1-三氟-4-(4-氨磺醯基苯基)-3-丁烯-2-酮或(E)-1，1，1-三氟-4-(4-甲磺醯基苯基)-3-丁烯-2-酮的反應。它還描述了(-)-1和(+)-1的製備，即利用高效液相色譜拆分外消旋混合物(±)-1，採用CHIRALPAK AS柱，粒徑10μ，尺寸25×2cm(Diacel)，流動相含0.1％二乙胺的甲醇，流速8ml/min。
另外，文獻所述拆分外消旋混合物的方法有很多，並已得到廣泛使用[a)關於外消旋物性質及其拆分的專著，參見Jacques，Collet，Wilen「Enantiomers Racemates and Resolutions」，WileyNewYork，1981；關於評論，參見b)Wilen，Top.Stereochem.，1971，6，107；c)Boyle，Q.Rev.Chem.Soc.，1971，25；d)Buss，Vermeulen，Ind.Eng.Chem.，1968，60，12]。不過，在科技文獻中很少有關於拆分Δ2-吡唑啉的實例(Toda，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1995，1453)。該文描述藉助包合配合物的生成來拆分Δ2-吡唑啉。在先的文章(Mukai，Can.J.Chem.，1979，57，360-366)研究了根據底物使用辛可尼定、(-)-α-甲基苄胺和番木鱉鹼作為拆分劑，從對應的外消旋物拆分旋光活性的Δ2-吡唑啉-苯磺酸鈉組合體。這種方法的缺點是使用連續的重結晶，在磺酸鈉的生成過程中用到3至7次，在非對映異構鹽的生成與分離過程中用到4至7次，這導致收率的明顯下降。
我們現在已經發現一種製備通式1化合物的策略，使用比4-(氨磺醯基)苯甲醛或4-(甲磺醯基)苯甲醛便宜得多的苯甲醛衍生物，以得到(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮，和比4-(氨磺醯基)苯肼或4-(甲磺醯基)苯肼便宜得多的苯肼衍生物。烯酮和肼用於得到Δ2-吡唑啉的環，該過程在先後與磺化和可選的拆分過程聯合、以使用旋光活性鹼或其中至少一種是旋光活性的鹼混合物得到外消旋磺酸的對映異構純化合物時，生成非對映異構鹽。該過程繼之以這些鹽的分離、向鈉鹽的轉化、醯氯的生成，得到對映異構純的磺醯胺或碸1。
發明的詳細說明本發明的目的在於提供商業上有用的製備通式1化合物的方法，包括外消旋混合物(±)-1和對映異構純的化合物(-)-1與(+)-1，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺醯基或氨磺醯基，R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺醯基或氨磺醯基，其條件是取代基R2或R4之一是甲磺醯基或氨磺醯基。
本發明公開了獲得外消旋混合物(±)-1的方法，它比以前的專利WO 99/62884所述方法更經濟，因為它使用苯肼代替4-(氨磺醯基)苯肼或4-(甲磺醯基)苯肼，或者苯甲醛代替4-(氨磺醯基)苯甲醛或4-(甲磺醯基)苯甲醛，以得到Δ2-吡唑啉的環，在流程1中表示為化合物(±)-2。藉助磺化作用，得到醯氯，使其與氨或碳酸銨反應，得到磺醯胺(R2或R4＝SO2NH2)，或者與亞硫酸鈉反應，再使所得亞磺酸鈉與硫酸甲酯或甲基碘反應，得到甲基碸(R2或R4＝SO3CH3)，即(±)-1。也有可能分離對應的鈉鹽藉助磺化作用和氫氧化鈉處理，得到鹽(±)-3，使其與亞硫醯氯反應，再使所得醯氯與氨或碳酸銨反應，得到磺醯胺(R2或R4＝SO2NH2)，或者與亞硫酸鈉反應，再使所得亞磺酸鈉與硫酸甲酯或甲基碘反應，得到甲基碸(R2或R4＝SO3CH3)，即(±)-1。
本發明還提供了獲得對映異構純的立體異構體(+)-1和(-)-1的工業應用方法。藉助各種方法可以拆分一對對映異構體，其中轉化為非對映異構鹽再藉助分級結晶分離它們是最常用的。一旦已經得到和分離非對映異構鹽，即能容易地釋放對映異構體(酸或鹼)，再回收手性酸或鹼，因此這種簡單經濟的方法廣泛用於工業應用。如果外消旋化合物在其結構中含有胺基，那麼可以與旋光活性酸生成非對映異構鹽，如果外消旋化合物含有酸基，那麼可以與旋光活性鹼生成非對映異構鹽。由於化合物1缺乏任何其強度足以生成非對映異構鹽的酸性或鹼性基團，本發明開發了這樣一種方法，如下列流程所述(流程1)，用於獲得外消旋混合物(±)-1和對映異構純的化合物(-)-1和(+)-1。
流程1
下面用兩個具體實例描述本發明所開發的方法首先(流程2)獲得對映異構純的化合物(-)-8。
流程2
按照本發明，(-)-8是藉助下述方法合成的，圖示某些優選的條件。第三階段包含使用(+)-麻黃鹼作為拆分劑將外消旋混合物(±)-6拆分為兩種對映異構體。麻黃鹼是一種優異的拆分劑，因為兩種對映異構體都能夠用在拆分中，它們可以較高的對映異構濃度獲得，是商業上可得到的，並且是容易回收和結晶的。藉助與前面的情況相同的合成途徑合成化合物(+)-8，僅在拆分過程(步驟3)中改變麻黃鹼的對映異構體。外消旋化合物(±)-8的合成是按照相同的方式進行的，但省略涉及拆分的步驟，也就是直接使醯氯與氨或碳酸銨反應。
第一階段是在適合的溶劑中，例如醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇，或者在沒有溶劑的存在下，從(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮和苯肼製備吡唑啉(±)-5。反應在酸介質中進行，它可以是有機的，例如乙酸或對-甲苯磺酸，或者無機的，例如鹽酸，或者二者的混合物；或者在鹼性介質中，例如哌啶、哌嗪、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉，或其混合物。相同的酸性或鹼性介質也能充當溶劑。最適合的溫度範圍從環境溫度至150℃，反應時間在2與48小時之間。吡唑啉(±)-5的純化是藉助結晶法進行的。
在第二步中，不用溶劑或者使用氯化溶劑，例如二氯甲烷，在0℃與溶劑沸點之間的溫度下，利用氯磺酸進行吡唑啉(±)-5的磺化作用，在水處理之後得到對應的磺酸。加入氫氧化鈉，使磺酸鈉(±)-6沉澱出來。
在第三步中，藉助生成兩種非對映異構鹽，和隨後藉助在相同反應介質中的沉澱作用拆分它們，將外消旋混合物(±)-6拆分為兩種對映異構體。本發明的過程客體在拆分相似產物時沒有上述Mukai等人方法(Can.J.Chem.，1979，57，360-366)的缺點，這兩種非對映異構鹽的分離是在生成非對映異構鹽混合物的過程期間的相同反應介質中進行的，也就是說，僅需一次結晶。所採用的拆分劑是(+)-麻黃鹼，在氯化溶劑，例如氯仿中，在環境溫度與回流溫度之間任選的溫度下，使外消旋混合物(±)-6與鹽酸(+)-麻黃鹼反應，得到非對映異構鹽的混合物，在冷卻過程中，僅有對映異構體(-)-7以(+)-麻黃鹼鹽的形式沉澱出來，對映異構體過量在98％以上。通過蒸發溶劑，和隨後在醇，例如異丙醇，或醇與水的混合物中重結晶，可以從濾液中得到(+)-7與(+)-麻黃鹼的非對映異構鹽。另外，藉助圖示步驟3的相同過程，但是使用鹽酸(-)-麻黃鹼，沉澱得到由(+)-7與(-)-麻黃鹼所生成的非對映異構鹽，再蒸發溶劑，和隨後在醇，例如異丙醇，或醇與水的混合物中重結晶，從濾液中可以得到(-)-7與(-)-麻黃鹼的非對映異構鹽。
在反應流程所示第四階段中，使用醇，例如異丙醇作為溶劑，將(-)-7.(+)-麻黃鹼鹽用含水氫氧化鈉進行鹼水解，以對映異構純的形式釋放磺酸鈉(-)-6。除去溶劑，將溶於乙醇的殘餘物用鹽酸乙醇溶液酸化，可簡單地從濾液中回收麻黃鹼。按照相同的方式，從(+)-7·(+)-麻黃鹼或(+)-7·(-)-麻黃鹼的鹽得到對映異構體(+)-6。
流程所示第五步、即最後一步包含在沒有溶劑的存在下，或者在適合的溶劑中，例如甲苯，在環境溫度與回流溫度之間的溫度下，使旋光活性的磺酸鈉(-)-6與亞硫醯氯反應，隨後向反應介質加入氨或碳酸銨，生成磺醯胺，製備立體異構體(-)-8，對映異構體過量在98％以上。按照相同的方式，可以從(+)-6得到對映異構體(+)-8。消除涉及拆分的步驟，有可能得到外消旋混合物(±)-8。
流程3顯示獲得本發明化合物的另一具體實例(-)-13的製備。
流程3 按照本發明，(-)-13是藉助下述方法合成的，圖示某些優選的條件。第三階段包含使用(+)-麻黃鹼作為拆分劑，藉助非對映異構鹽混合物的生成，將外消旋混合物(±)-11拆分為兩種對映異構體，得到對映異構體(-)-13。藉助與前面的情況相同的合成途徑製備化合物(+)-13，僅在拆分過程(步驟3)中改變麻黃鹼的對映異構體。外消旋化合物(±)-13的合成是按照相同的方式進行的，但省略麻黃鹼鹽的生成過程和隨後的水解作用。
第一步是在適合的溶劑中，例如醇，例如乙醇，或者在沒有溶劑的存在下，從(E)-1，1，1-三氟-5-苯基-3-丁烯-2-酮和2，4-二氟苯肼鹽酸鹽(chlorhydrate)製備吡唑啉(±)-10。反應在酸介質中進行，例如乙酸或對-甲苯磺酸。最適合的溫度在環境溫度與110℃之間，反應時間在2與24小時之間。吡唑啉(±)-10的純化是藉助結晶法進行的。
在第二步中，不用溶劑或者使用氯化溶劑，例如二氯甲烷，在0℃與溶劑沸點之間的溫度下，利用氯磺酸進行吡唑啉(±)-10的磺化作用，在水處理之後得到對應的磺酸。加入氫氧化鈉，使磺酸鈉(±)-11沉澱出來。
在第三步中，藉助生成兩種非對映異構鹽，和隨後通過在相同反應介質中的沉澱作用拆分它們，將外消旋混合物(±)-11拆分為兩種對映異構體，僅需一次結晶。非對映異構鹽的混合物是這樣製備的，在適合的溶劑中，例如甲苯，在環境溫度與回流溫度之間的溫度下，使外消旋混合物(±)-11與鹽酸(+)-麻黃鹼反應。在冷卻過程中，僅有對映異構體(-)-12以(+)-麻黃鹼鹽的形式沉澱出來，對映異構體過量在84％以上。從濾液中可以得到(+)-12與(+)-麻黃鹼的非對映異構鹽。另外，藉助圖示步驟3的相同過程，但是使用鹽酸(-)-麻黃鹼，沉澱得到由(+)-12與(-)-麻黃鹼所形成的非對映異構鹽，再從濾液中得到(-)-12與(-)-麻黃鹼的非對映異構鹽。
在反應流程所示第四步驟中，使用水作為溶劑，將(-)-12·(+)-麻黃鹼鹽用含水氫氧化鈉進行鹼水解，以對映異構純的形式得到磺酸鈉(-)-11。如上所述，將溶於乙醇的殘餘物用鹽酸乙醇溶液酸化，可簡單地從濾液中回收麻黃鹼。按照相同的方式，從(+)-12·(+)-麻黃鹼或(+)-12·(-)-麻黃鹼的鹽進行對映異構體(+)-11的製備。

在所示第五步、即最後一步中，立體異構體(-)-13是這樣製備的，在沒有溶劑的存在下，或者在適合的溶劑，例如甲苯中，在環境溫度與回流溫度之間的溫度下，使旋光活性的磺酸鈉(-)-11與亞硫醯氯反應，隨後在鹼性水介質中使醯氯與亞硫酸鈉反應，和最後在醇或水介質中使所得亞磺酸鈉與甲基碘或硫酸甲酯反應。按照相同的方式，從(+)-11得到對映異構體(+)-13。消除涉及拆分的步驟，得到外消旋混合物(±)-13。
本發明的拆分過程客體能夠用於通過任意物理或化學方法得到的外消旋混合物(其中兩種對映異構體按1∶1存在)或非外消旋混合物，其中一種對映異構體佔主要地位。
下面藉助實施例描述本發明所涉及的製備一些化合物的方法。這些實施例僅供舉例說明，決不應被視為限制發明的範圍。
實施例1(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺、即(-)-8的製備(±)-1-苯基-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑、即(±)-5的製備 在50ml燒杯內，加入(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮(2.66g，11.2mmol)、一水合對-甲苯磺酸(2.1g，11.2mmol)和鹽酸苯肼(1.33g，12.3mmol)，加熱至110℃。可以使用少量乙醇促進最初的混合。大約2小時後(用CCF監測)，使混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋。然後用飽和NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，在低壓下蒸發溶劑。將所得粗產物(3.9g)用甲醇(2ml)重結晶，沉澱出3.67g(65％)吡唑啉(±)-5pf＝83-84℃；IR(KBr)μmax(cm-1)1600，1505，1326；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)7.28-6.72(m，8H)，5.64(dd，J＝13Hz，J＝7.5Hz，1H)，3.8-3.6(m，1H)，2.94(dd，J＝17.2Hz，J＝7Hz，1H).
(±)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酸鈉、即(±)-6的製備 在100ml燒杯內，將吡唑啉(±)-5(4.0g，12.27mmol)溶於二氯甲烷(12ml)。將混合物在0℃下冷卻，向其中逐滴加入氯磺酸(0.82ml，12.27mmol)。保持在該溫度下攪拌20分鐘，然後在4℃下將反應混合物緩慢加入到水(20ml)中，在環境溫度下攪拌反應體系14小時。分離兩相，水相用二氯甲烷(5ml)洗滌。將水相濃縮至最初體積的三分之二，在攪拌下向其中加入1M氫氧化鈉水溶液(12.27ml，12.27mmol)。沉澱出白色固體，相應於磺酸鈉(±)-6，將其過濾，用更多的水洗滌，乾燥(3.93g，75％收率)pf＝292-295℃；IR(KBr)μmax(cm-1)3430，1600，1570，1425；1H-RMN(CDCl3/CD3OD10/1)δ(ppm)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)，7.1-6.7(m，3H)，6.9(d，J＝8.8Hz，2H)，5.69(dd，J＝12.6Hz，J＝6.3Hz，1H).
(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酸(+)-麻黃鹼鹽、即(-)-7·(+)-麻黃鹼的製備 在2L燒杯內，加入磺酸鈉(±)-6(3.95g，9.23mmol)、鹽酸(+)-麻黃鹼(1.86g，9.23mmol)和氯仿(79ml)。搖動混合物，加熱至回流達10分鐘。使其緩慢冷卻至環境溫度，沉澱出(-)-7·(+)-麻黃鹼鹽(對映異構體過量在98％以上)與在該過程中生成的氯化鈉的固體混合物(2.49g)。該樣品直接用於後面的反應。將樣品溶於少量AcOEt，用水洗滌，用MgSO4乾燥，蒸發溶劑，得到純的(-)-7·(+)-麻黃鹼鹽部分[α]20D＝-94.6(c＝2，MeOH)；IR(KBr)μmax(cm-1)3410，3040，2860，2780，1595，1570，1500，1420；1H-RMN(CDCl3/CD3OD10/1)δ(ppm)7.7(d，J＝9Hz，2H)，7.4-7.2(m，5H)，7.1-6.7(m，3H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.65(dd，J＝12.5Hz，J＝6.5Hz，1H)，5.3(d，J＝2.2Hz，1H)，3.9-3.6(m，1H)，3.4-3.1(m，1H)，3.0(dd，J＝18.4Hz，J＝5.8Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.9(寬峰，1H)，1.0(d，J＝6Hz，3H).
(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酸鈉、即(-)-6的製備 在50ml燒杯內，加入異丙醇(50ml)和(-)-7·(+)-麻黃鹼鹽(對映異構體過量在98％以上)與氯化鈉的混合物(2.49g)。搖動所得懸液，向其中加入10M氫氧化鈉(0.4ml)。將溶液加熱至回流，10分鐘後使其緩慢冷卻至環境溫度。得到沉澱，將其過濾，用異丙醇洗滌，乾燥，得到磺酸鈉(-)-6與氯化鈉的混合物(1.86g)，直接用於製備(-)-8。為了測定化合物(-)-6的旋光度，可以通過用水洗滌來純化一部分樣品[α]20D＝-170.1(c＝1，MeOH)。
(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺、即(-)-8的製備
在1L燒杯內，向甲苯(250ml)中加入磺酸鈉(-)-6(48.3g，112.8mmol)與NaCl(23.7g)的樣品混合物(72g)。將懸浮液加熱至60℃，加入亞硫醯氯(18ml，247.5mmol)，加熱至回流，在該溫度下經過至少2小時。醯氯生成反應完成後，用甲苯共沸蒸餾(190ml，76℃，60mmHg)除去過量亞硫醯氯。加入更多的甲苯(190ml)，再次在相同條件下蒸餾。
關於磺醯胺的製備，將前面的樣品用甲苯(190ml)稀釋，將混合物冷卻至70℃，加入固體碳酸銨(22.6g，235mmol)，加熱至90℃，在該溫度下搖動2小時。當反應完成時(如果必要的話，提供更多的碳酸銨)，加入水(300ml)，在90℃下保持30分鐘。將混合物冷卻至環境溫度，加入17.5％HCl水溶液，直至pH達到6-7，保持攪拌另外10分鐘。過濾所沉澱的固體，用甲苯洗滌，乾燥，得到磺醯胺(-)-8(38.4g，84％收率)。可以利用異丙醇與水的混合物(60∶40)使產物重結晶，得到ee在99％以上pf＝173-174℃；[α]20D＝-192.8(c＝1，MeOH)；IR(KBr)μmax(cm-1)3310，3230，1600，1500，1430；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)7.76(d，J＝9Hz，2H)，7.04(d，J＝9Hz，2H)，7.1-6.75(m，3H)，5.71(dd，J＝12.4Hz，J＝6.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.9-3.7(m，1H)，3.03(dd，J＝19.8Hz，J＝6.2Hz，1H).
實施例2(-)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-5-(4-甲磺醯基苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑、即(-)-13的製備(±)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑、即(±)-10的製備 在50ml燒杯內，加入(E)-1，1，1-三氟-5-苯基-3-丁烯-2-酮(3.04g，15.2mmol)、一水合對-甲苯磺酸(2.9g，15.2mmol)和鹽酸2，4-二氟苯肼(3.01g，16.7mmol)，加熱至110℃。可以使用少量乙醇促進最初的混合。大約2小時後(用CCF監測)，使混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋。將其用飽和NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，在低壓下蒸發溶劑。將所得粗產物用異丙醇(1g/1ml)重結晶，沉澱出3.95g(80％)吡唑啉(±)-10pf＝52-54℃；IR(KBr)μmax(cm-1)1598，1511，1414，1324；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)7.4-6.6(m，8H)，5.7-5.4(m，1H)，3.8-3.5(m，1H)，3.3-3.0(m，1H).
(±)-4-[1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酸鈉、即(±)-11的製備 在100ml燒杯內，將吡唑啉(±)-10(3.0g，9.2mmol)溶於二氯甲烷(1.5ml)。將混合物冷卻至0℃，向其中滴加入氯磺酸(6.1ml，92mmol)。將冷卻源與之連接，溫度升至50℃。保持在該溫度下搖動5小時(用CCF監測)，使混合物冷卻，用二氯甲烷(90ml)稀釋，此時在4℃下將反應物緩慢加入到水(90ml)中。分離兩相，水相用二氯甲烷(25ml)萃取兩次。將有機相用MgSO4乾燥，過濾，在低壓下蒸發溶劑。將所得粗產物(3.6g)加入到與冷卻源連接的25ml燒杯內，向其中加入水(13.4ml)。將懸浮液加熱至70℃，在攪拌下向其中緩慢加入10M氫氧化鈉水溶液(1.7ml，17.04mmol)。將混合物加熱至回流，在該溫度下保持10分鐘。使其緩慢冷卻，直至達到環境溫度，沉澱出白色固體，相應於磺酸鈉(±)-11，將其過濾，用更多的水洗滌，乾燥(3.0g，82％收率)pf＝271-273℃；IR(KBr)μmax(cm-1)3477，1617，1513，1416；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.3-7.0(m，3H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，5.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.9(m，1H).
(-)-4-[1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酸(+)-麻黃鹼鹽、即(-)-12·(+)-麻黃鹼的製備 在50ml燒杯內，加入磺酸鈉(±)-11(2.45g，5.72mmol)、鹽酸(+)-麻黃鹼(1.15g，5.72mmol)和甲苯(24.5ml)。搖動混合物，加熱至回流達10分鐘。使其緩慢冷卻，直至達到環境溫度，沉澱出固體，將其過濾，用更多的甲苯洗滌。這得到1.18g(-)-12·(+)-麻黃鹼鹽(對映異構體過量在84％以上)與在該過程中生成的氯化鈉的混合物。該樣品直接用於後面的反應。IR(KBr)μmax(cm-1)3377，3031，1603，1515，1399；1H-RMN(CDCl3/CD3OD10/1)δ(ppm)7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.4-7.2(m，6H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，6.75(m，2H)，5.6(m，1H)，5.35(s，1H)，3.65(m，1H)，3.3(m，1H)，3.15-3.0(m，1H)，2.76(s，3H)，2.65(m，2H)，1.07(d，J＝7Hz，3H).
(-)-4-[1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酸鈉、即(-)-11的製備 在10ml燒杯內，加入水(2.8ml)和(-)-7·(+)-麻黃鹼鹽與氯化鈉(佔總重量的28％)的混合物(1g)。搖動所得懸液，向其中加入10M氫氧化鈉(0.3ml)。將溶液加熱至回流，10分鐘後使其緩慢冷卻至環境溫度。得到沉澱，將其過濾，用水洗滌，乾燥，得到磺酸鈉(-)-11(0.34g)，直接用於製備化合物(-)-13[α]20D＝-104.3(c＝1，MeOH)。
(-)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-5-(4-甲磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑、即(-)-13的製備 在10ml燒杯內，將化合物(-)-11(230mg，0.54mmol)溶於甲苯(1.1ml)。將懸浮液加熱至60℃，加入亞硫醯氯(88μl，1.18mmol)，在所述溫度下保持至少2小時。醯氯生成反應結束後，用甲苯共沸蒸餾(76℃，60mmHg)除去過量亞硫醯氯。加入更多的甲苯(1ml)，再次在相同條件下蒸餾。在所得粗產物中加入水(1.15ml)、NaHCO3(95mg，1.13mmol)和Na2SO3(124mg，0.97mmol)，加熱至75℃。在該溫度下保持2小時，然後冷卻至室溫。在低壓下蒸發溶劑，在粗產物中加入甲醇(14ml)。回流1小時後，趁熱過濾，在減壓下蒸發溶劑。將所得固體(297mg)溶於甲醇(2.8ml)，向其中加入甲基碘(44μl，0.7mmol)。將其加熱至55℃，在該溫度下保持16小時。在低壓下蒸發溶劑，得到168mg(77％)粗產物。可以利用甲苯與環己烷的混合物使產物重結晶pf＝86-9°；[α]20D＝-86，1(c＝1，CH3OH)；IR(KBr)μmax(cm-1)1598，1513，1416；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.5-7.2(m，3H)，6.9-6.6(m，2H)，5.7(dd，J＝6.5Hz，J＝2.6Hz，1H)，3.8-3.6(m，1H)，3.2-2.9(m，1H)，3.02(s，3H).
權利要求
1.製備通式1化合物的方法，所述通式1化合物包括外消旋混合物(±)-1和對映異構純的化合物(-)-1與(+)-1， 其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺醯基或氨磺醯基，R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺醯基或氨磺醯基，其條件是取代基R2或R4之一是甲磺醯基或氨磺醯基；該方法包括製備通式(±)-1外消旋混合物使(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮與苯肼反應，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其條件是取代基R2或R4至少有一個代表氫原子 得到通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其條件是取代基R2或R4至少有一個代表氫原子；該方法還包括使該吡唑啉與氯磺酸反應，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺醯氯基團，其條件是取代基R2或R4之一代表磺醯氯基團(SO2Cl)；或者與氯磺酸反應、之後與氫氧化鈉反應，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸鈉基團，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(SO3Na)；該方法還包括使後者吡咯啉與亞硫醯氯反應，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺醯氯，其條件是取代基R2或R4之一代表磺醯氯基團(SO2Cl)；該方法還包括使後者吡唑啉與碳酸銨或氨反應，或者與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應，得到通式(±)-1外消旋混合物，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺醯基或氨磺醯基，其條件是取代基R2或R4之一代表甲磺醯基(SO2CH3)或氨磺醯基(SO2NH2)；以及該方法最後包括製備對映異構純的通式1化合物拆分通式(±)-1外消旋混合物為它的對映異構體，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸鈉基團，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(SO3Na)，使其與旋光活性的麻黃鹼反應，然後生成每種對映異構體的鈉鹽，與亞硫醯氯、再與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應，分別得到對映異構純的通式(-)-1和(+)-1化合物，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺醯基或氨磺醯基，其條件是取代基R2或R4之一代表甲磺醯基(SO2CH3)或氨磺醯基(SO2NH2)。
2.根據權利要求1的方法，包括使(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮與苯肼反應，反應條件是在醇中，包括乙醇和異丙醇，或者在沒有溶劑的存在下，在有機酸介質中，包括乙酸或對-甲苯磺酸，或者在無機酸中，包括鹽酸，或者在由哌啶、哌嗪、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉所提供的鹼性介質中，溫度在環境溫度與150℃之間，時間在2與48小時之間。
3.根據權利要求1的方法，包括使通式(±)-1吡唑啉與氯磺酸反應，其中取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的，其條件是取代基R2或R4之一代表氫原子，反應條件是沒有溶劑或者使用氯化溶劑，溫度在0℃與100℃之間，然後與氫氧化鈉反應，生成通式(±)-1吡唑啉，其中取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的。
4.根據權利要求1的方法，包括使通式(±)-1吡唑啉與亞硫醯氯反應，其中取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(SO3Na)，反應條件是在適合的溶劑中，包括甲苯，溫度在40℃與回流溫度之間，時間在2與24小時之間，然後與碳酸銨或氨反應，或者與亞硫醯氯反應繼之以與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應，反應條件是在甲苯、甲醇或水中，溫度在40℃與回流溫度之間，時間在1與12小時之間，生成通式(±)-1吡唑啉，其中取代基R2或R4之一代表甲磺醯基(SO2CH3)或氨磺醯基(SO2NH2)，取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的。
5.根據權利要求1的方法，包括如下拆分通式(±)-1外消旋混合物，其中取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的，在適合的溶劑，包括氯仿和甲苯中，與(+)-麻黃鹼的反應，在水介質或醇中，包括異丙醇，藉助結晶法分離非對映異構鹽(-)-1·(+)-麻黃鹼和(+)-1·(+)-麻黃鹼，其中取代基R2或R4之一代表磺酸基(SO3H)，取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的， 1.(+)-麻黃鹼分別生成鈉鹽(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的，使每種對映異構體與亞硫醯氯、然後與碳酸銨或氨反應，或者與亞硫醯氯反應繼之以與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應，按照權利要求3，分別生成對映異構純的吡唑啉(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表甲磺醯基(SO2CH3)或氨磺醯基(SO2NH2)，取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的。
6.根據權利要求1的方法，包括如下拆分外消旋混合物(±)-1，其中取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的，在適合的溶劑，包括氯仿和甲苯中，與(-)-麻黃鹼的反應，在水介質或醇中，包括異丙醇，藉助結晶法分離非對映異構鹽(-)-1·(-)-麻黃鹼和(+)-1·(-)-麻黃鹼，其中取代基R2或R4之一代表磺酸基(SO3H)，取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的，分別生成鈉鹽(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所述的，使每種對映異構體與亞硫醯氯、然後與碳酸銨或氨反應，或者與亞硫醯氯反應繼之以與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應，按照權利要求3，分別生成對映異構純的吡唑啉(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表甲磺醯基(SO2CH3)或氨磺醯基(SO2NH2)，取代基R1、R2、R3和R4是如權利要求1所定義的。
全文摘要
本發明涉及獲得通式1化合物的方法，它包括外消旋混合物(±)－1和對映異構純的化合物(－)－1與(+)－1，所述式中，R
文檔編號C07D231/06GK1610672SQ02814328
公開日2005年4月27日 申請日期2002年6月6日 優先權日2001年6月18日
發明者M·阿爾康－馬魯加特, M·A·珀裡卡斯－布倫多, M·R·庫伯裡斯－奧爾帝森, J·福裡格拉－康斯坦薩 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司