鹽酸米諾環素緩釋滴丸及其製備方法
2023-05-15 17:23:56 3
專利名稱：鹽酸米諾環素緩釋滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種用於高效和長效抗菌的藥物製劑，特別涉及以鹽酸米諾環素為原料製備而成 的一種口服緩釋藥物製劑。
背景技術：
鹽酸米諾環素為半合成四環素類廣譜抗生素，具高效和長效性，在四環素類抗生素中，本品 的抗菌作用最強。抗菌譜與四環素相近。對革蘭陽性菌包括耐四環素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌 等和革蘭陰性菌中的淋病耐瑟菌均有很強的作用；對革蘭陰性桿菌的作用一般較弱；本品對沙眼 衣原體和溶脲支原體亦有較好的抑制作用。近年來由於濫用四環素類抗生素，現大多數常見革蘭 陽性和陰性菌均對本品耐藥。本品的作用機制是與核糖體30S亞基的A位置結合，阻止肽鏈的 延長，從而抑制細菌或其他病原微生物的蛋內質合成。本品系抑菌藥，但在高濃度時，也具有殺 菌作用。2.毒理本品能導致實驗動物(大鼠、狗和猴)的甲狀腺變為黑色。大鼠給予本品進 行慢性治療，結果導致甲狀腺腫，甚至甲狀腺瘤。本品亦能導致大鼠和狗的甲狀腺增生。本品適 用於因葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形 桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等對本品敏感的病原體引起的下列感染1.敗血症、菌 血症。2.淺表性化膿性感染毛囊炎、膿皮症、扁桃體炎、肩周炎、淚囊炎、牙齦炎、外陰炎、 創傷感染、手術後感染等。3.深部化膿性疾病乳腺炎、淋巴管(結)炎、頜下腺炎、骨髓炎、 骨炎。4.急慢性支氣管炎、喘息型支氣管炎、支氣管擴張、支氣管肺炎、細菌性肺炎、異型肺 炎、肺部化膿症。5.痢疾、腸炎、感染性食物中毒、膽管炎、膽囊炎。6.腹膜炎。7.腎盂 腎炎、腎盂炎、腎盂膀胱炎、尿道炎、膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、宮內感染、淋病。8.中耳 炎、副鼻竇炎、頜下腺炎。9.梅毒。目前，上市的鹽酸米諾環素僅有片劑和膠囊，而片劑及膠囊劑等口服製劑存在著吸收緩慢、 首過效應強、生物利用度低、不便於老年人等特殊病症時的減量服用等缺點。並無任何緩釋製劑 見諸報導。固體分散體(soliddispersion, SD)是由藥物與載體混合製成的高度分散的固體分散體系，通 常採用速釋性固體分散體載體材料如水溶性高分子載體獲得的SD,能大幅度減小難溶性藥物的 粒度，增大其擴散面積，顯著增加其溶解度和溶出速度，從而提高藥物的生物利用度。SD可進 一步製成滴丸劑、片劑等。近年來，為滿足長效目的，出現了採用緩釋性固體分散體載體材料即 難溶性載體製得的SD,能延緩或控制藥物釋放，從而使SD的研究應用進入了新的發展階段，同 時為製備緩釋製劑開闢了一條新途徑(唐春發.水飛薊素緩釋滴丸的研製及其體外釋放特性.中國 藥師2005年第8巻第4期第273頁)。利用固體分散體技術，採用易溶性和/或難溶性材料為載體，以熔融法或溶劑熔融法等技術 製備的固體分散體，即緩釋滴丸，實為一種固態的液體製劑。從製備過程和成本角度考慮，緩釋 滴丸與目前市場上使用的緩釋片劑或緩釋膠囊等比較滴丸僅需混合、溶料，滴制過程；無需制 軟材、制粒、乾燥、整粒、壓片或裝囊等過程，因此，緩釋滴丸的工藝更簡單，工序更少，由於 滴丸是在液體的狀態下製備的，所以在生產中無汙染、無粉塵，自動化程度更高，成本明顯低於 片劑和膠囊劑。以現有技術製備而成的緩釋滴丸製劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成本低等特點， 但經長期實驗證明，如果載體和藥物的配方或製備方法選擇不甚合理，在長期貯存中就會產生一 些不穩定的現象，即老化現象。如以現有技術製備而成的鹽酸米諾環素緩釋滴丸，在長期室溫貯 存條件下有關物質增多等。分析可能是受藥物本身的特性、製備方法和外界環境等因素的影響，使鹽酸米諾環素本身的結構以及形成滴丸後的物質晶型產生變異，從而使藥物有關物質增多，使 得釋藥時間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優越性。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種鹽酸米諾環素緩釋滴丸製劑。本發明所涉 及的鹽酸米諾環素緩釋滴丸，是在現有技術所採用的組分中，加入了穩定劑維生素E，有效的克 服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量的明顯改變，同時也具 有釋藥充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優點，適宜臨床和家庭使用。採用下述製備方法即可製得本發明所涉及的鹽酸米諾環素緩釋滴丸。主要成分原料鹽酸米諾環素化學名4,7-雙(二甲氨基)-l，4，4a,5，5a，6，ll,12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-l,ll-二氧-2-並四苯甲醯胺鹽酸鹽英文名MINOCYCLINE HYDROCHLORIDE HYDRATE結構式分子式C23H27N307 HC1 分子量493.9製備方法1. 組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的鹽酸米諾環素緩釋滴丸由10-40%鹽酸 米諾環素和60-90%的基質和0.5-5%穩定劑組成，基質包括40-80%親水性骨架材料和10-30%疏 水骨架材料。2. 上述組分中，所述基質中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000 或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40)它們的混合物組成。3. 上述組分中，所述基質中的疏水骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素 或它們的混合物組成。4. 上述組分中，所述的穩定劑由維生素E組成。5. 製備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌 使之溶融，加入相應比例的鹽酸米諾環素，充分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻後，在保溫條件下， 將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後取出，即得。6. 上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55'C 85'C。7. 上述製備方法中，所述冷凝液是大於150#的二甲基矽油。8. 上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20'C 3(TC,底部的溫度為-4'C 10'C。鹽酸米諾環素為半合成四環素類廣譜抗生素，具高效和長效性，在四環素類抗生素中，本品 的抗菌作用最強。抗菌譜與四環素相近。對革蘭陽性菌包括耐四環素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌有益效果等和革蘭陰性菌中的淋病耐瑟菌均有很強的作用；對革蘭陰性桿菌的作用一般較弱；本品對沙眼 衣原體和溶脲支原體亦有較好的抑制作用。近年來由於濫用四環素類抗生素，現大多數常見革蘭 陽性和陰性菌均對本品耐藥。本品的作用機制是與核糖體30S亞基的A位置結合，阻止肽鏈的 延長，從而抑制細菌或其他病原微生物的蛋白質合成。本品系抑菌藥，但在高濃度時，也具有殺 菌作用。2.毒理本品能導致實驗動物(大鼠、狗和猴)的甲狀腺變為黑色。大鼠給予本品進 行慢性治療，結果導致甲狀腺腫，甚至甲狀腺瘤。本品亦能導致大鼠和狗的甲狀腺增生。本品適 用於因葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形 桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等對本品敏感的病原體引起的下列感染1.敗血症、菌 血症。2.淺表性化膿性感染毛囊炎、膿皮症、扁桃體炎、肩周炎、淚囊炎、牙齦炎、外陰炎、 創傷感染、手術後感染等。3.深部化膿性疾病乳腺炎、淋巴管(結)炎、頜下腺炎、骨髓炎、 骨炎。4.急慢性支氣管炎、喘息型支氣管炎、支氣管擴張、支氣管肺炎、細菌性肺炎、異型肺 炎、肺部化膿症。5.痢疾、腸炎、感染性食物中毒、膽管炎、膽囊炎。6.腹膜炎。7.腎盂 腎炎、腎盂炎、腎盂膀胱炎、尿道炎、膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、宮內感染、淋病。8.中耳 炎、副鼻竇炎、頜下腺炎。9.梅毒。據文獻報導，鹽酸米諾環素緩釋膠囊是一種有利於保持平穩血藥濃度，保持有效的抗菌效果 的緩釋口服劑型，可減少服用中的副作用，減少服藥次數，對提高患者的依從性具有實際意義。 但緩釋膠囊的製備工藝複雜，對設備的要求高。 一般要先製備空白丸，再在此基礎上製成含藥丸 芯，再進一步包衣、裝囊等過程，還會帶來一定的汙染，從而給環境和生產工人的健康造成影響。 然而，目前國內外還尚無鹽酸米諾環素的緩釋製劑問世。以現有技術製備而成的緩釋滴丸製劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成本低等特點， 但經長期實驗證明，如果載體和藥物的配方或製備方法選擇不甚合理，在長期貯存中就會產生一 些不穩定的現象，即老化現象。如以現有技術製備而成的鹽酸米諾環素緩釋滴丸，在長期室溫貯 存條件下有關物質增多等。分析可能是受藥物本身的特性、製備方法和外界環境等因素的影響， 使鹽酸米諾環素本身的結構以及形成滴丸後的物質晶型產生變異，從而使藥物有關物質增多、色 澤變化，使得釋藥時間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優越性。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種鹽酸米諾環素緩釋滴丸製劑。本發明所涉 及的鹽酸米諾環素緩釋滴丸，是在現有技術所採用的組分中，加入了維生素E,有效的克服了現 有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量的明顯改變，同時也具有釋藥 充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優點，適宜臨床和家庭使用。具體實施方法第一組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40%， PEG6000 10%， PEG100000%，硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯17%，穩定劑維生素E2X，原料鹽酸米諾環素10%;將基質於置於加熱 容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸米諾環素，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E 攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱 熔融時的溫度為55'C，冷凝液上部的溫度為2(TC，底部的溫度為-4'C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為32 57%， 6小時累積釋放百分率為60 85%， 10小 時累積釋放百分率為71 92%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第二組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 10%, PEG6000 20%, PEG10000 30%,硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯8.5%，穩定劑維生素E0.5X，原料鹽酸米諾環素20%;將基質於置於加 熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸米諾環素，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加 熱熔融時的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為30'C，底部的溫度為O'C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為49% 69%， 6小時累積釋放百分率為74 93%， 10 小時累積釋放百分率為81 98%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第三組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 10%, PEG10000 20%,硬脂酸10%,羥丙甲基纖維素7%，穩定劑維生素E3X，原料鹽酸米諾環素40%;將基 質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸米諾環素，充分攪拌，再加入穩 定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱 中，其中，加熱熔融時的溫度為75'C，冷凝液上部的溫度為2CTC，底部的溫度為O'C;成形後 取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為36% 59%， 6小時累積釋放百分率為62 83%， 10 小時累積釋放百分率為71 96%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第四組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 15%， PEG10000 30%,單硬脂酸甘油酯2%，羥丙甲基纖維素8%，穩定劑維生素E5X，原料鹽酸米諾環素30 %;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸米諾環素，充分攪拌， 再加入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油 的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85'C，冷凝液上部的溫度為30°C，底部的溫度為5t:; 成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為38% 58%， 6h累積釋放百分率為62 83X， 10h累積釋 放百分率為74 95%,，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第五組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 10%， PEG6000 30%,硬脂酸5%,單硬脂酸甘油酯3%,羥丙甲基纖維素10%，穩定劑維生素E2X，原料鹽 酸米諾環素30%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸米諾環 素，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65'C,冷凝液上部的溫度為2(TC，底 部的溫度為4'C;成形後取出。所得產品，2h累積釋放百分率為43% 64%， 6h累積釋放百分率為68 88%， 10h累積釋 放百分率為74 96%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第六組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 20%， PEG6000 20%, PEG10000 20%,硬脂酸11%，單硬脂酸甘油酯7%，穩定劑維生素E2X，原料鹽酸米 諾環素10%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的鹽酸米諾環素， 充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有 二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為70°C,冷凝液上部的溫度為3(TC,底部的 溫度為O'C;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為41% 63%， 6h累積釋放百分率為72 87X, 10h累積釋 放百分率為81 93%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。
權利要求
1. 一種用於高效和長效抗菌的鹽酸米諾環素緩釋滴丸，按照重量百分比計算，本發明所涉及的鹽酸米諾環素緩釋滴丸由鹽酸米諾環素和基質組成；組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的鹽酸米諾環素緩釋滴丸由10～40％鹽酸米諾環素和60～90％的基質和0.5～5％穩定劑組成，基質包括40～80％親水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。
2. 如權利要求1所述的鹽酸米諾環素緩釋滴丸，其特徵在於，所述基質中的親水性骨架材料 由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40) 酯(S-40)它們的混合物組成。
3. 如權利要求1所述的鹽酸米諾環素緩釋滴丸，其特徵在於，所述基質中的疏水骨架材料由 單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素或它們的混合物組成。
4. 如權利要求1所述的鹽酸米諾環素緩釋滴丸，其特徵在於，所述的穩定劑由維生素E組成。
5. 如權利要求1所述的鹽酸米諾環素緩釋滴丸，其特徵在於製備方法如下先稱取所述的親 水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的右旋 布洛芬，充分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛 有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後取出，即得。
6. 如權利要求5所述鹽酸米諾環素緩釋滴丸的製備方法，其特徵在於所述加熱熔融時的溫 度為55°C 85°C。
7. 如權利要求5所述鹽酸米諾環素緩釋滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝液是大於 150#的二甲基矽油。
8. 如權利要求5所述鹽酸米諾環素滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝液上部的溫度為 2(TC 30。C，底部的溫度為-4。C 10。C。
全文摘要
本發明公開了一種用於高效和長效抗菌的藥物製劑，特別涉及以鹽酸米諾環素為原料製備而成的一種口服緩釋製劑。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種鹽酸米諾環素緩釋滴丸。本發明所涉及的鹽酸米諾環素緩釋滴丸，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效儲存期內不會發生明顯質量變化，同時也具有釋藥時間可控，釋藥充分，生物利用度高的優點。
文檔編號A61P31/04GK101269044SQ200810111858
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者強振君, 彭曉雲, 曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司