撲爾敏緩釋滴丸及其製備方法
2023-05-15 17:14:41 3
專利名稱：撲爾敏緩釋滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種用於皮膚過敏症蕁麻疹、溼疹、皮炎、藥疹、皮膚瘙癢症、 神經性皮炎、蟲咬症、日光性皮炎；也可用於過敏性鼻炎，藥物及食物過敏的藥物 製劑，特別涉及以撲爾敏為原料製備而成的一種口服緩釋藥物製劑。
背景技術：
撲爾敏作為組織胺H1受體拮抗劑，本品能對抗過敏反應(組胺)所致的毛細血 管擴張，降低毛細血管的通透性，緩解支氣管平滑肌收縮所致的喘息，本品抗組胺 作用較持久，也具有明顯的中樞抑制作用，能增加麻醉藥、鎮痛藥、催眠藥和局麻藥的作用。本品主要在肝臟代謝。本品適用於皮膚過敏症蕁麻疹、溼疹、皮炎、 藥疹、皮膚瘙癢症、神經性皮炎、蟲咬症、日光性皮炎。也可用於過敏性鼻炎，藥 物及食物過敏。目前，撲爾敏上市的口服製劑中有片劑、膠囊等，而片劑、膠囊等口服製劑存 在著吸收緩慢、首過效應強、生物利用度低、不便於老年人等特殊病症時的減量服 用等缺點。並無任何緩釋製劑見諸報導。固體分散體(soliddispersion, SD)是由藥物與載體混合製成的高度分散的固體分 散體系，通常採用速釋性固體分散體載體材料如水溶性高分子載體獲得的SD，能大 幅度減小難溶性藥物的粒度，增大其擴散面積，顯著增加其溶解度和溶出速度，從 而提高藥物的生物利用度。SD可進一步製成滴丸劑、片劑等。近年來，為滿足長效 目的，出現了採用緩釋性固體分散體載體材料即難溶性載體製得的SD，能延緩或控 製藥物釋放，從而使SD的研究應用進入了新的發展階段，同時為製備緩釋製劑開闢 了一條新途徑。利用固體分散體技術，採用易溶性和/或難溶性材料為載體，以熔融法或溶劑熔 融法等技術製備的固體分散體，即緩釋滴丸，實為一種固態的液體製劑。從製備過 程和成本角度考慮，緩釋滴丸與目前市場上使用的緩釋片劑或緩釋膠囊等比較滴 丸僅需混合、溶料，滴制過程；無需制軟材、制粒、乾燥、整粒、壓片或裝囊等過程，因此，緩釋滴丸的工藝更簡單，工序更少，由於滴丸是在液體的狀態下製備的, 所以在生產中無汙染、無粉塵，自動化程度更高，成本明顯低於片劑和膠囊劑。以現有技術製備而成的緩釋滴丸製劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高， 成本低等特點，但經長期實驗證明，如果載體和藥物的配方或製備方法選擇不甚合 理，在長期貯存中就會產生一些不穩定的現象，即老化現象。如以現有技術製備而 成的撲爾敏緩釋滴丸，在長期室溫貯存條件下有關物質增多等。分析可能是受藥物 本身的特性、製備方法和外界環境等因素的影響，使撲爾敏本身的結構以及形成滴 丸後的物質晶型產生變異，從而使藥物有關物質增多，使得釋藥時間失控，生物利 用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優越性。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種撲爾敏緩釋滴丸製劑。本發 明所涉及的撲爾敏緩釋滴丸，是在現有技術所採用的組分中，加入了穩定劑維生素C， 有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量 的明顯改變，同時也具有釋藥充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優點，適宜臨 床和家庭使用。採用下述製備方法即可製得本發明所涉及的撲爾敏緩釋滴丸。主要成分原料撲爾敏別名馬來酸氯苯那敏化學名2-(p-chloro-alpha-(2-(dimethylamino)ethyl)benzyl)-pyridin maleate 英文名Chlorphenamine 分子式C16H19C1N2-C4H404 分子量3卯.88結構式formula see original document page 4製備方法1. 組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的撲爾敏緩釋滴丸由10-40% 撲爾敏和60-90%的基質和0.5-5%穩定劑組成，基質包括40-80%親水性骨架材料和 10-30%疏水骨架材料。2. 上述組分中，所述基質中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40)它們的混合 物組成。3. 上述組分中，所述基質中的疏水骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙 甲基纖維素或它們的混合物組成。4. 上述組分中，所述的穩定劑由維生素C組成。5. 製備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內 加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的撲爾敏，充分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻 後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後 取出，即得。6. 上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55'C 85'C。7. 上述製備方法中，所述冷凝液是大於150#的二甲基矽油。8. 上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20'C 3(TC，底部的溫度為-4'C 10°C。有益效果撲爾敏作為組織胺H1受體拮抗劑，本品能對抗過敏反應(組胺)所致的毛細血 管擴張，降低毛細血管的通透性，緩解支氣管平滑肌收縮所致的喘息，本品抗組胺 作用較持久，也具有明顯的中樞抑制作用，能增加麻醉藥、鎮痛藥、催眠藥和局麻 藥的作用。本品主要在肝臟代謝。本品適用於皮膚過敏症蕁麻疹、溼疹、皮炎、 藥疹、皮膚瘙癢症、神經性皮炎、蟲咬症、日光性皮炎。也可用於過敏性鼻炎，藥 物及食物過敏。與解熱鎮痛藥物配伍，可增強其鎮痛和緩解感冒症狀的作用。與中 樞鎮靜藥、催眠藥、安定藥或乙醇並用，可增加對中樞神經的抑制作用。本品可增 強抗抑鬱藥的作用。目前國內外還尚無撲爾敏的緩釋製劑問世。以現有技術製備而成的緩釋滴丸製劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高， 成本低等特點，但經長期實驗證明，如果載體和藥物的配方或製備方法選擇不甚合 理，在長期貯存中就會產生一些不穩定的現象，即老化現象。如以現有技術製備而 成的撲爾敏緩釋滴丸，在長期室溫貯存條件下有關物質增多等。分析可能是受藥物 本身的特性、製備方法和外界環境等因素的影響，使撲爾敏本身的結構以及形成滴 丸後的物質晶型產生變異，從而使藥物有關物質增多、色澤變化，使得釋藥時間失 控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優越性。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種撲爾敏緩釋滴丸製劑。本發明所涉及的撲爾敏緩釋滴丸，是在現有技術所採用的組分中，加入了維生素c，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量的 明顯改變，同時也具有釋藥充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優點，適宜臨床 和家庭使用。具體實施方法第一組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40X， PEG6000 10%， PEG10000 10%，硬脂酸11°/。，單硬脂酸甘油酯17%，穩定劑維生素02%，原料撲爾敏10%;將基 質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的撲爾敏，充分攪拌，再 加入穩定劑維生素C攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為55°C，冷凝液上部的溫度為2(TC， 底部的溫度為-4'C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為31 55%， 6小時累積釋放百分率為63 82%， 10小時累積釋放百分率為75 94%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化， 圓整度較好。第二組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 10% ， PEG6000 20% ， PEG10000 30% ， 硬脂酸11%,單硬脂酸甘油酯8.5%,穩定劑維生素C0.5X，原料撲爾敏20%;將 基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的撲爾敏，充分攪拌，再加入穩定劑維生素C攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有 二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65°C ，冷凝液上部的溫度為30°C ， 底部的溫度為0"C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為47% 65%， 6小時累積釋放百分率為71 92%, 10小時累積釋放百分率為80 93%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化， 圓整度較好。第三組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 10%， PEG10000 20%，硬脂酸10%，羥丙甲基纖維素7%，穩定劑維生素C3X，原 料撲爾敏40%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的撲 爾敏，充分攪拌，再加入穩定劑維生素C攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混 融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為75°C，冷凝 液上部的溫度為2(TC，底部的溫度為0'C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為33% 56%， 6小時累積釋放百分率為61 84%, 10小時累積釋放百分率為74 95%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化， 圓整度較好。第四組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 15%， PEG10000 30%，單硬脂酸甘油酯2%，羥丙甲基纖維素8%，穩定劑維生素C 5 %，原料撲爾敏30%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比 例的撲爾敏，充分攪拌，再加入穩定劑維生素C攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔 融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85°C， 冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為5i:;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為32% 55%， 6h累積釋放百分率為62 85W， 10h累積釋放百分率為71 94X,，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度 較好。第五組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 10%， PEG6000 30%，硬脂酸5%，單硬脂酸甘油酯3%，羥丙甲基纖維素10%，穩 定劑維生素C2X,原料撲爾敏30%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶 融，加入相應比例的撲爾敏，充分攪拌，再加入穩定劑維生素C攪拌均勻後，在保 溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融 時的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為2(TC，底部的溫度為4。C;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為44% 65%， 6h累積釋放百分率為60 85X， 10h累積釋放百分率為73 95%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度 較好。第六組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%， PEG4000 20%， PEG6000 20%， PEG10000 20%,硬脂酸11%，單硬脂酸甘油酯7%，穩定劑 維生素C2X，原料撲爾敏10%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融， 加入相應比例的撲爾敏，充分攪拌，再加入穩定劑維生素C攪拌均勻後，在保溫條 件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的 溫度為70。C，冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為0。C;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為43% 51%， 6h累積釋放百分率為73 82X， 10h累積釋放百分率為84 96%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度 較好。
權利要求
1. 一種用於一種用於皮膚過敏症蕁麻疹、溼疹、皮炎、藥疹、皮膚瘙癢症、神經性皮炎、蟲咬症、日光性皮炎；也可用於過敏性鼻炎，藥物及食物過敏的撲爾敏緩釋滴丸，按照重量百分比計算，本發明所涉及的撲爾敏緩釋滴丸由撲爾敏和基質組成；組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的撲爾敏緩釋滴丸由10～40％撲爾敏和60～90％的基質和0.5～5％穩定劑組成，基質包括40～80％親水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。
2. 如權利要求1所述的撲爾敏緩釋滴丸，其特徵在於，所述基質中的親水性骨架材料由聚乙 二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40)它們的混合物組成。
3. 如權利要求1所述的撲爾敏緩釋滴丸，其特徵在於，所述基質中的疏水骨架材料由單硬脂 酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素或它們的混合物組成。
4. 如權利要求1所述的撲爾敏緩釋滴丸，其特徵在於，所述的穩定劑由維生素C組成。
5. 如權利要求1所述的撲爾敏緩釋滴丸，其特徵在於製備方法如下先稱取所述的親水性骨 架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的撲爾敏，充 分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽 油的冷凝柱中，成形後取出，即得。
6. 如權利要求5所述撲爾敏緩釋滴丸的製備方法，其特徵在於所述加熱熔融時的溫度為 55。C 85。C。
7. 如權利要求5所述撲爾敏緩釋滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝液是大於150弁的 二甲基矽油。
8. 如權利要求5所述撲爾敏滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝液上部的溫度為20'C 30°C，底部的溫度為-4。C 10'C。
全文摘要
本發明公開了一種用於皮膚過敏症蕁麻疹、溼疹、皮炎、藥疹、皮膚瘙癢症、神經性皮炎、蟲咬症、日光性皮炎；也可用於過敏性鼻炎，藥物及食物過敏的藥物製劑，特別涉及以撲爾敏為原料製備而成的一種口服緩釋製劑。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種撲爾敏緩釋滴丸。本發明所涉及的撲爾敏緩釋滴丸，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效儲存期內不會發生明顯質量變化，同時也具有釋藥時間可控，釋藥充分，生物利用度高的優點。
文檔編號A61P11/02GK101269038SQ20081011183
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者強振君, 彭曉雲, 曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司