一種磷酸特地唑胺的藥物組合物及其製備方法與流程
2023-05-21 14:56:06
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種磷酸特地唑胺的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
：美國FDA於2014年已批准了磷酸特地唑胺片(200mg)，由卡比斯特製藥公司生產上市，是一種惡唑烷酮類抗生素，適用革蘭氏陽性菌引起的皮膚和皮膚組織感染。磷酸特地唑胺具體的目標是由革蘭氏陽性細菌，包括：金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林[MRSA]和甲氧西林敏感[MSSA]菌株)，釀膿鏈球菌，無乳鏈球菌，咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌，中間型鏈球菌和星群鏈球菌)以及糞腸球菌引起的感染。特地唑胺是繼2000年輝瑞上市的(Linezolid，利奈唑胺)之後的惡唑烷酮類抗生素新成員，但其藥效和副作用明顯有所改善。磷酸特地唑胺是特地唑胺的前藥，口服或靜脈給藥後，通過磷酸酯酶轉化成特地唑胺。特地唑胺是惡唑烷酮類抗生素，通過與細菌核糖體50S亞基結合，抑制細菌蛋白質合成，發揮抗菌作用，與其它類別的抗生素之間不易產生交叉耐藥。本品與首個惡唑烷酮類抗生素利奈唑胺相比，在胃腸道和血小板減少方面的不良反應要比利奈唑胺少，耐藥性的發生率也更低。FDA已批准的劑型有注射劑和片劑，方便臨床切換，用法為每天一次共六天，比利奈唑胺的每天兩次共十天更方便臨床使用。近年來，口服速釋製劑發展很快，據統計，1996年世界速釋製劑銷售額近2億美元。其中能迅速崩解成均勻的粘性混懸液的分散片，由於其服用方便，吸收快，生物利用度高等特點，日益受到人們的關注。此種劑型的品種也逐漸增多。據預測未來十年，世界所有銷售藥品中約10％將以新穎釋藥劑型出現，其市場銷售份額預計每年增長1％，分散片這一速溶新劑型可望得到更快發展。目前，關於磷酸特地唑胺片工藝研究的專利很少，現有專利大部分涉及磷酸特地唑胺中間體的製備，並未公開其製劑方法的相關信息。2010年2月特留斯治療學公司申請了游離酸的晶型專利CN201080014363.0，公開了游離酸的晶型I具有比二鈉鹽更穩定且不吸溼的優點，研究過程中發現二鈉鹽由於吸溼性強不穩定而不適合用於固體製劑，比如片劑的製備，但其溶解性很好，因此適合於靜脈製劑的製備。中國專利CN201410840833.9描述了一種磷酸特地唑胺中間體的製備方法，該方法製備的磷酸特地唑胺二鈉鹽吸溼性小，具有優良的穩定性與純度，改善了固體製劑時吸溼性太強的問題。這些專利都集中改善磷酸特地唑胺的理化性質，提高磷酸特地唑胺的穩定性。技術實現要素：本發明經過篩選研究，找到了解決方法，並提高了一種遇水迅速崩解，藥物溶出快，生物利用度高。同時製劑穩定，操作簡便，重現性好的新製劑。本發明的第一個方面是提供一種磷酸特地唑胺的藥物組合物，所述藥物組合物為片劑，按照重量份數計，包括：優選地，所述藥物組合物按照重量份數計，包括：進一步優選地，所述藥物組合物按照重量份數計，包括：進一步優選地，所述藥物組合物按照重量份數計，包括：本發明的第二個方面是提供一種本發明第一個方面所述的藥物組合物的製備方法：採用所述藥物組合物的組分，按照製劑學常規技術製成片劑。本發明的磷酸特地唑胺的藥物組合物，克服了現有技術中的缺陷，具有穩定，安全，吸收快，溶解快等優點。具體實施方式以下通過實施例對本發明做進一步的說明，但不作為對本發明的限制。實施例1本實施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數計，包括：採用製劑學常規技術製備，如將活性成分和藥物的載體混合，壓片等。具體可以採用以下方法：1.原輔料的準備和處理：將磷酸特地唑胺分散過200目篩備用，聚乙烯醇、硬脂醯醇富馬酸鈉、月桂硫酸鈉乳糖、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素過100目篩備用。2.稱量與混合：根據處方量經雙人核對計算投料量分別稱取上述原輔料。將上述原輔料按等量遞加法混合均勻。3.制粒：用60％乙醇溶液制軟材，以20目尼龍網制粒，製得的顆粒應少細粒，整齊無長條。在55±2℃的溫度，於乾燥箱內乾燥5-7小時。在制粒過程中，有過大的顆粒，需要過篩整粒，使成適合壓片的均勻顆粒；過篩選用16目篩整粒。混合均勻，放置密閉容器內，檢驗合格後壓片。4.測定顆粒含量，計算片重：取樣按質量標準測定顆粒含量，理論片重為0.9g。5.壓片：根據計算結果所得實際片重，調節壓片機壓片，完成後放入密閉容器內抽樣檢查硬度。6.半成品檢驗：按質量標準要求檢驗合格後包裝。7.據產品的要求進行包裝，包裝後入庫，根據質量標準檢驗合格後方可出廠。實施例2本實施例與實施例1的不同之處在於，本實施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數計，包括：實施例3本實施例與實施例1的不同之處在於，本實施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數計，包括：實施例4本實施例與實施例1的不同之處在於，本實施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數計，包括：實施例5本實施例與實施例1的不同之處在於，本實施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數計，包括：實施例6本實施例與實施例1的不同之處在於，本實施例的磷酸特地唑胺的藥物組合物按照重量份數計，包括：溶出度試驗：採用HPLC取實施例1-6照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以水900ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，分別在5、10、20、30分鐘取點，精密量取濾液5ml→50ml量瓶中加水稀釋至刻度搖勻，補溶出液5ml，照分光光度法(附錄ⅣA)，在274nm的波長處測定吸收度，結果見表1。表1溶出曲線測定結果5min10min20min30min硬度分散均勻性實施例138.2％64.4％95.6％99.9％12.7kg48s實施例238.1％63.8％95.1％99.9％12.6kg50s實施例337.8％63.6％94.8％99.8％12.5kg53s實施例437.9％63.2％94.7％99.8％12.4kg54s實施例537.8％62.4％94.2％99.7％12.2kg58s實施例637.9％62.1％93.8％99.7％11.9kg59s穩定性影響因素試驗：強光照射試驗：取實施例1-6片置於玻璃平皿中，在4500LX±100LX的光照下放置10天，於0、5、10天取樣檢測。高溫試驗：取實施例1-6片置於玻璃平皿中，在60℃的恆溫箱中放置10天，於0、5、10天取樣檢測。高溼試驗：取實施例1-6片置於玻璃平皿中，分別在相對溼度75％(NaCl飽和溶液)、92.5％(KNO3飽和溶液)的恆溫箱中放置10天，於0、5、10天取樣檢測。以上實驗結果表明，本品在光照、60℃高溫及高溼的條件下均穩定。以上對本發明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為範例，本發明並不限制於以上描述的具體實施例。對於本領域技術人員而言，任何對本發明進行的等同修改和替代也都在本發明的範疇之中。因此，在不脫離本發明的精神和範圍下所作的均等變換和修改，都應涵蓋在本發明的範圍內。當前第1頁1 2 3