用近紅外測量作無創傷性體內組織分類的製作方法
2023-05-21 12:24:41 2
專利名稱：用近紅外測量作無創傷性體內組織分類的製作方法
發明
背景技術：
領域本發明涉及生物組織分類，尤其涉及用無創傷性體內近紅外測量分類組織所述的方法。
現有技術說明在生物醫學領域內，檢查人體組織的結構與狀態可得出有關人體的重要信息，例如有無疾病、老化或環境影響。數十年來，活組織檢驗一直是一種極重要的診斷法。另外，組織研究通常根據組織的構成與化學特性對個體分級。例如，轉基因鼠在生物醫學研究中扮演著重要的角色，因為對其基因型插入外來基因很容易誘發期望的顯型與基因型特徵，為研究特殊的科學難題提供了優化的動物模型(見E.Wolfe，R.Wanke，」Growth hormone overproduction in transgenic micephenotypic alterations and deducedanimal models」Welfare of Transgenic AnimalsSpringer-VerlagHeidelberg(1996).Experimental Model for Growth ResearchClinical andPathological Studies，Hormone Research，vol.37，pp.74-87(1992))。這類方法會損傷動物。此外，活組織檢查法處理不便，要有幾個人參與。化學分析技術很昂貴而且費時，要獲得所需的信息要應用幾種不同的實驗方法，歷時數天甚至幾星期。在樣本遭到組織檢查法固有的傷害時，也無法獲得有關體內結構與組織狀態完全準確的信息。能迅速地評估組織體內的狀態與結構而不依賴於活組織檢查與化學分析技術，將是一個技術上的突破。
近紅外(NIR)光譜學是一種有前途的無創傷性技術，它的測量基於透射入受驗者的低能NIR光的吸收度。光在皮膚小面積上聚集，並通過皮下組織傳播，分光儀檢測到的反射或透射的光，提供有關被穿透的組織的結構與化學特性的信息。光在各波長的吸收度是組織的結構與化學特性的函數。然而，由於當前的模型不能補償樣本(受驗者的皮膚與活組織)因化學、結構和生理變化而造成的光學特性劇變所引起的複雜性與難度，所以用來作精確的無創傷性組織分類的NIR光譜學的應用還受到限制。各自包括一種獨特不均一粒狀分布的組織層，通過散射與吸收影響著光吸收度。諸如水、蛋白質、脂肪與血液分析物的化學成分吸收的光通過獨特的吸收分布曲線或特徵譜與其濃度成比例關係。
當前申請的原始申請，即S.Malin、T.Ruchti於1999年7月22日提出的題為「An Intelligent System for Noninvasive Blood AnalytePrediction」的美國專利申請序號09/359,191，揭示了一種利用NIR譜測量預測血液分析物濃度所述的方法與設備，通過一種智能圖形識別系統補償光譜幹擾物質協變、樣本不均一性、狀態變化和結構變化。這裡揭示的本發明則提供一種按照化學與結構特性對組織樣本分類的無創傷性方法。
發明內容
這裡揭示的本發明提供一種應用NIR譜測量的無創傷性體內方法，按照化學與結構特性對組織分類。組織分類模型利用一群示例個體的NIR譜吸收測量建立。譜測量經評估，可識別最能代表組織類型差別的有關特徵。為了增強有關特徵並提取這些代表組織內變化的特徵，應用了統計分析技術。分類例行程序確定的最佳模型，根據組織類型的差別在示例群體內規定等級，使等級內的變化比等級間的變化小。判斷規則根據各個體組織的結構與化學特性，對代表性群體中各成員指定等級成員資格。
在應用NIR譜測量對各組織樣本分類的無創傷性體內組織分類方法中，應用了揭示的組織分類模型。該分類模型定義諸等級，而且提出一組示例數據，能把測試對象分成任何事先由該分類模型定義的等級。
在揭示的本發明一較佳實施例中，根據皮下組織的脂肪成分變化，將轉基因鼠的樣本與非轉基因樣本區別開來。揭示所述的方法以90％的精度正確地劃分諸樣本。
附圖簡介
圖1是表示本發明組織樣本分類一般操作步驟的流程圖；圖2的曲線繪出一群轉基因生長激素鼠與一個非轉基因鼠的平均NIR譜，按本發明識別出1100～1350nm波長區的第一有關特徵和1600～1880nm的第二有關特徵；
圖3的曲線按本發明把圖2平均NIR譜內有關特徵的吸收帶與動物脂肪樣本的吸收帶作比較；圖4的曲線表示由本發明的散射校正增強的圖2的有關特徵；圖5的散射曲線表示本發明對圖2的第二有關特徵作「主成分分析」而得到的第二主成分的因數記分；和圖6的曲線是本發明圖5中第二主成分與圖3中動物脂肪譜的因數負載。
詳細描述生物組織的各種特徵可用NIR光譜法測量，因為這些特徵通常在NIR波長區(700～2500nm)內具有其吸收與散射特性造成的唯一特徵譜。這些特徵中許多按組織類型而變化，因而便於將組織分為獨立的類型。可用NIR吸收與散射圖形測量的有用特徵，包括但不限於脂肪組織厚度、組織水合作用、蛋白質吸收幅值、組織散射特性、皮膚厚度、溫度相關效應、老化相關效應、性別相關譜特性、光徑長度估值、組織中血液容量分數、環境影響相關譜特性與血球比容度。按組織類型變化的特徵可利用統計技術同組織樣本譜隔離開來，然後相應地對樣本分類。
組織分類模型的研製這裡描述一種按化學、生理和結構差異對組織樣本分類的無創傷性體內方法。該分類模型應用NIR測量來量化組織樣本的化學、結構或生理特性。
圖1提出的一般方法流程圖可用於建立分類模型。一般而言，研製分類模型的算法包括以下步驟1.提供示例性NIR測量值(11)；2.譜特徵選擇(12)；3.特徵增強(13)；4.特徵提取(14)；5.係數選擇(15)；6.分類校正(16)；7.應用判斷規則(17)；8.成群指定(18)。
測量首先獲取一群示例受驗者的NIR測量值(11)。運用眾所周知所述的方法為本方法準備好個體。在動物受驗者情況下，可能要對受驗者作麻醉或使其固定不動。還希望製備被觀測的樣本表面，以儘量減小表面不規則引起的譜幹擾，如要求除掉動物受驗者的表面毛髮。使用檢測近紅外波長區(700～2500nm)光的分光儀收集NIR測量值。NIR測量值可用各種單位表達，其中有反射度單位和負的基數為10的對數反射度單位。本發明方法可以應用各種市售的NIR分光儀，如Nicolet Magna-IR 760或Perstorp Analytical NIRS5000，但為了更全面地描述適合本發明實施的儀器，可參照本申請的原始申請中的
圖19，該申請是S.Malin，T.Ruchti於1999年7月22日提交的美國專利申請連續號09/359,191，題為「An Intelligent System for NoninvasiveBlood Analyte Prediction」。樣本測量值或組織吸收譜是吸收值矢量m∈RN，從屬於一組跨越近紅外波長區(700～2500nm)的N個波長λ∈RN。
特徵選擇譜特徵選擇(12)可以包括定性評估樣本譜，以識別從中可找出隨組織類型變化的譜區或有關特徵。在波長區邊界處截去光譜，這裡呈現的組織特定變化可減少數據組的複雜性與維數。通過減少數據組的維數，實現的數據減少可提高分類模型的預測能力。通過把樣本譜與例如蛋白質或脂肪的已知譜吸收圖形比較，有助於特徵選擇。在識別出一個或多個含組織特定信息的波長區之後，分類模型只使用這些選擇的區域。
特徵增強一旦識別出有關特徵，就對譜測量值應用特徵增強法(13)。雖然NIR反射測量與組織樣本的化學和結構特徵相關，但是相關是非線性的，大部分原因在於譜測量值被光散射衝淡了(見P.Geladi，D.MacDougall，H.Martens，Linearization and Scatter Correction for Near-infrared ReflectanceSpectra of Meat，Applied Spectroscopy.Vol.39，pp.491-500(1985))。應用諸如多重散射校正(MSC)技術的特徵增強，可校正目標組織溶劑的散射特性變化而造成的幹涉譜變化。在本申請的原始申請中(S.Malin，T.Ruchti於1999年7月22日提交的題為「An Intelligent System for NoninvasiveBlood Analyte Prediction」的美國專利申請連續號09/359,191)，揭示了一種應用MSC的特徵增強法。各樣本的散射評估方法是轉動樣本譜，使之按下式與參考譜m相配m＝a+bm+e (1)其中a與b是斜率和截距，e代表擬合誤差。然後，通過下式校正該光譜x=(m-a)b---(2)]]>其中x是處理過的吸收譜。這樣，各樣本的譜均實現了標準化，所有樣本都相對於參考譜歸一化(還可見B.Wise and N.Gallagher，PLS Toolbox2.0，Eigenvector Research，Inc.Manson(1998))當有關特徵是組織中吸收物種造成的或者組織特定參數具有不同譜形狀時，也可對有關特徵附近的波長區應用MSC。校正鄰區散射會使不校正波長區中的特性形狀被放大，這樣就有效增強了目標化學與結構特徵。
特徵提取特徵增強後，用特徵提取法提取那些有關分類的特徵。特徵提取可用能增強供說明樣本測量的質量或狀態的任何數學變換實現，旨在簡明地表示組織測量部位的化學與結構特性和生理狀態。
對特徵增強的數據應用較佳的特徵提取法，即主成分分析法(PCA)(14)。PCA把多維數據分解成排序的因數，表示該數據組內潛在的變化(見R.Johnsonand D.Wichern，Applied Multivariate Statistical Analysis，3rd.ed.；Prentice-Hall，New Jersey(1992))。這些因素稱為主成分。第一主成分代表數據中最主要的變化，第二主成分代表第二重要的變化，第三主成分代表第三重要的變化，依次類推。主成分或主因數代表數據中抽象或簡明特徵。由因數表示的抽象特徵不一定具有與物理系統相關的特定說明。具體而言，主成分分析記分是有用的特徵，雖然並不總是明白其物理解釋。然而，簡明特徵可通過事先了解該樣本而得出，能與物理現象直接相關。例如，蛋白質與脂肪的已知吸收特徵譜可用來測定它們對組織譜吸收度的貢獻。測得的貢獻一般用作某一特徵，通過一單值代表潛在的變量。
事先了解組織樣本有助於選擇與該組織的物理現象直接相關的特徵。特徵可通過下式直接用散射校正的測量值導出的矢量z∈RM表示z=f(e,x)---(3)]]>其中fRn→Rm是測量空間到特徵空間的映射。分解f(·)得出特定的變化，fi(·)Rn→Rmi，用於測定特定的特徵。維數Mi指明第i個特徵是標量還是矢量，而所有特徵和起來就是矢量z。通過減少複雜譜變化的維數而得出的特徵，很有利於組織分類處理。因此，特徵提取允許特徵標識代表直接歸因於物理現象的變化並排除所有其它變化，從而把高維數的難題進一步減為少量便於管理的維數。
因數選擇通過目察因數分析得出的因數負載和記分，選擇與分類模型有關的因數(15)。如上所述，對表示為數據矩陣的散射校正的數據組作PCA，把數據變化納入因數或主成分。對於代表組織特定特徵的因數或主成分，把對應的因數記分按組織類型分組，而對應的因數負載指示對組織特定變化負責的特徵。在因數記分表示成散射曲線時，經簡單目察就能看出有關的因數和主成分。
分類校正對組織特定因數的記分應用有判斷規則的分類程序(即Fisher線性判別式分析)(16)。分類程序基於某種判別函數，在最大化時，找出代表群體分類的最佳模型(見R.Duda與P.Hart，Pattern Classification and Scene Analysis，JohnWiley and Sons，New York(1973))。Fisher線性判別式分析(LDA)是用於該分類模型的較佳程序。LDA在兩群之間找出使等級間變化最大而等級內變化最小的線。LDA判別函數為J(w)=wSbwwSww---(4)]]>其中w是定向單元矢量，Sb是等級間散射矩陣，Sw為等級內散射矩陣。矢量w選成使等級間變化與等級內變化之比最大。把樣本投射到w上，進一步減小該問題的維數(見R.Duda與P.Hart，Pattern Classification and SceneAnalysis，John Wiley and Sons，New York(1973))。應用該判別函數，根據前M個記分對樣本分類。在下述較佳實現方式中，M＝3。本領域技術人員知道還可用其它分類法。
判斷規則建立的判斷規則(17)用於確定樣本的所屬等級。判斷規則用來確定樣本的等級成員資格的判別式是，樣本在w上的投射(標量)，是大於還是小於這兩群均值的平均值(見R.Johnson and D.Wichern，Applied MultivariateStatistical Analysis，3rd.ed.；Prentice-Hall，New Jersey(1992))。標量L與等級界限I作比較，若L＞L，樣本定為群1(18)，否則定為群2(18)。
組織樣本的分類在本申請的原始申請中(S.Malin，T.Ruchti在1999年7月22日提交的題為「An Intelligent System for Noninvasive Blood Analyte Prediction」的美國專利申請序號09/359,191)，詳述了揭示的分類模型對實際組織樣本分類的實施情況。一般而言，組織分類的操作步驟是1.NIR測量2.特徵提取3.圖形分類4.等級成員資格指定。
對新樣本獲取一組吸收度值，這些值屬於一組跨越近紅外(700～2500nm)的波長。為了削弱光散射、噪聲與儀器變化引起的誤差而不影響有關信號，對光譜測量值作預處理。前述的特徵提取包括應用任一種能隔離有利於解釋的樣本特定狀態或質量的數學變換。通過應用一種或多種多重分析法，如主成分分析、局部最小平方或人工神經網絡，完成特徵提取。提取的特徵與一組預定等級數據比較並測出相似性。判斷規則應用判別函數指定等級成員資格。
實驗結果引言在本發明一較佳實施例中，這裡揭示的算法適用於把一群生長激素轉基因鼠與一群非轉基因控制鼠分離開來。所描述的本實施例專用於轉基因鼠。然而，本發明適用於對可作精確光譜測量的其它物種的其它組織分類。
生長激素轉基因鼠具有在啟動基因控制下插入其基因組的外來生長激素基因。控制鼠和轉基因鼠是同窩出生的，因而除了轉基因個體裡存在生長激素基因外，其它與生長激素鼠在遺傳上相同。外來生長激素基因的存在使受驗動物產生過量的生長激素。與非轉基因鼠相比，轉基因生長激素鼠呈現眾多從屬於過量產生生長激素的顯型效應，如骨架龐大、內臟器官過大、體重增加和各種特性的組織異常(見Wolf等人，還可見R.Wanke，E.Wolf，W.Hermanns，S.Folger，T.Buchmüller，G.BremThe GH-Transgenic Mouseas an Experimental model for Growth ResearchClinical and PathologicalStudies，Hormone Research.vol.37，pp.74-87(1992))。
方法運用漫反射光譜法對一群14隻鼠作NIR測量，這群鼠包括8隻生長激素鼠和6隻控制鼠。從每隻鼠腹部收集四次同樣的觀測結果，每天一次，歷時三天。測量前，用可注射的麻醉劑麻醉鼠，並用動物剪刀修整，以防受驗體毛髮影響光譜測量。三天內，每天從各群動物中選擇動物，按隨機順序作觀測。該測量應用前述的分光儀裝置。
應用眾所周知的統計方法，根據原始光譜數據計算兩群受驗體中每一群的平均光譜。圖2示出生長激素鼠(21)與控制鼠(22)的平均譜。目察光譜(21和22)示出兩波長區中有發散。第一個有關特徵(23)表明控制鼠在1100～1350nm波長區中有一吸收帶。第二個有關特徵(24)表明在控制鼠光譜中的1600～1880nm波長區內有一吸收帶。與控制鼠不同，轉基因受驗體沒有這種吸收帶。
圖3示出在兩個標識的波長區內(有關特徵)，兩群鼠的平均譜(31與32)與純動物脂肪譜樣本(33)的比較結果。動物脂肪譜清楚地示出1100～1350nm波長區的第一吸收帶(34)和1600～1880nm波長區的第二(35)與第三(36)吸收帶。控制群的平均譜的第一吸收帶(37)和第二與第三吸收帶(38、39)反映了脂肪譜的諸吸收帶(34、35、36)。同時，轉基因GH群的平均譜沒有類似的吸收帶，說明這兩群鼠的光譜差異是組織的脂肪成分差異引起的。
為增強有關特徵，應用了前述的多重散射校正法(MSC)。圖4示出散射校正的譜數據曲線。由該散射校正譜可見，把觀察的吸收帶表示成該群樣本內的變化度。大部分樣本不呈現明顯的吸收帶，而其它樣本有顯著的吸收帶。
在1100～1350nm和1600～1850nm波長區內，對散射校正的數據作主成分分析。目察得出的因數記分示出第二主成分很重要。如圖5所示，第二主成分的因數記分整齊地分成對應於兩群鼠的兩組(51、52)。圖6曲線清楚地示出動物脂肪譜的吸收帶與主成分2負載的相關性，顯然，兩鼠群間的分離是組織脂肪成分。
為定義一合適的分類模型，對前三個主要成分記分作Fisher線性判別分析，使等級內變化最小，等級間變化最大。
在證實分類校準中使用「略去一」交叉證實法，即尤其適用於少量數據組的校準程序。對這種分析，應用了迭代處理，其中把一個樣本排除出數據組，用其餘樣本作校準，並用得到的校準預測排除在外的樣本。該過程重複進行，直到所有的樣本都被略去和預測過。
結果校準程序的結果列於表1。
表1交叉證實分類結果
共檢查171個光譜樣本，GH轉基因個體譜樣本99個，控制樣本72個。在這些樣本中，99個或100％轉基因樣本分類正確；54個或72％控制樣本分類正確，因而該算法對每群樣本正確分類的精度為90％。而鼠群按其組織的化學與結構差別分類，不憑藉入侵活組織檢查法。數據便於一個人收集，可以發展在線分類，與常規法要求數天或幾星期相比，只稍幾分鐘。
討論雖然該實施例針對按組織結構與化學差異對鼠進行分類，但是本領域技術人員顯然明白，利用NIR測量指示組織中的化學、結構與生理變化可應用於其它領域，如無創傷性血液分析物預測、傷口癒合研究與皮膚病治療。
這裡描述的等級定義限於一群特定的受驗體，不能通用於所有的受驗體。適合所有受驗體的分類模型包括有足夠數量的樣本，對特定組織參數模擬成群變化的總範圍。雖然本實施例應用了特定數量的特徵、等級、判斷規則和分類模型，但是本發明可在每一結構中用任意數量的分類組織樣本。實驗結果證明了本發明的有效性與有益性，但是得出的精度直接取決於譜測量精度。通過改進噪聲電平與分光儀的分辨度，可進一步提高結果精度。
雖然這裡參照某些實施例描述了本發明，但是本領域技術人員顯然明白，可用其它應用代替這裡提出的應用而不違背本發明的精神與範圍，因此本發明只受制於下面所包括的諸權利要求。
權利要求
1.一種為組織樣本分類研製分類模型的方法，其特徵在於包括以下步驟提供一群示例受驗體的一組光譜吸收測量值；在所述光譜測量值內選擇一個或多個有關特徵，其中可發現按組織類型的變化；增強所述有關特徵；提取至少一個與分類有關的有關特徵；選擇與所述樣本的結構與化學特性相關的所述有關特徵的因數；根據結構與狀態相似性定義所述組織樣本的等級，其中級內變化比級間變化小；和指定等級成員資格。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於把每個所述測得的吸收譜表示為吸收值矢量m∈RN，它從屬於一組跨越700～2500nm波長區的N個波長λ∈RN。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述特徵選擇步驟還包括步驟目察所述樣本譜；把所述樣本譜與已知譜吸收圖形作比較；根據所述樣本譜與所述已知譜吸收圖形之間觀察到的相似形，選擇所述有關特徵；和在所述選擇的有關特徵的邊界處截去所述樣本譜。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述特徵增強步驟應用對光散射校正所述樣本譜的手段。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於所述校正所述譜的手段包括多重散射校正。
6.如權利要求5所述的方法，其特徵在於評估每個所述樣本譜的散射的方法是按下式將所述樣本譜轉到參考譜m，m＝a+bm+e其中a與b是斜率和截距，e為擬合誤差；各所述譜由下式校正x=(m-a)b]]>其中x是校正的吸收譜。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述特徵提取步驟還包括步驟應用某種數學變換，把所述特徵增強的樣本譜分解成不同的因數，代替數據組內潛在的變化；應用基於因數的方法確定哪些所述因數可歸因於已知的譜吸收圖形；和把測得的所述已知譜吸收圖形的貢獻包括到樣本譜吸收裡作為特徵。
8.如權利要求7所述的方法，其特徵在於通過下式由矢量z∈RM中的所述散射校正測量值表示所述提取的特徵z=f(e,x)]]>fRn→Rm為測量空間到特徵空間的映射；其中分解f(·)得出特定變換fi(·)Rn→Rmi，由此確定專用因數；維數Mi指示第i個因數是標量還是矢量；所有所述因數的集合就是矢量z。
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於還包括步驟將表示為矢量的因數包括在數據組裡；從數據組裡排除那些表示為標量的因數。
10.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述因數選擇步驟還包括步驟把所述樣本譜內的變化表示為因數負載；和把特定樣本對所述譜變化的權重表示為對應於所述因數負載的因數記分。
11.如權利要求10所述的方法，其特徵在於一組所述因數記分代表隨組織類型的變化，而所述因數負載代表對組織特定變化負責的某一特徵。
12.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述分類校正步驟應用定義等級的手段，使級內變化最小，級間變化最大。
13.如權利要求12所述的方法，其特徵在於所述定義等級的手段包括線性判別分析。
14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於所述判別分析應用了判別函數J(w)=wSbwwSww]]>其中w是定向單元矢量，Sb為等級間散射矩陣，Sw為級內散射矩陣，其中矢量w選成使級間變化與級內變化之比最大，所述矢量w代表級間分離。
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於還包括步驟根據前M個記分應用所述判別函數，其中M為任意數，各所述樣本投射到所述矢量w上，在所述矢量w上的所述投射為標量。
16.如權利要求15所述的方法，其特徵在於所述判斷規則把所述樣本的所述標量表示為L，而L代表所述等級間的邊界；和根據條件L＞L，指定為第一級；和根據條件L＜L，指定為第二級。
17.一種組織分類的方法，其特徵在於包括以下步驟提供測試受驗體的一組新的譜吸收測量值；提取對應於組織特定變化的特徵；圖形分類，其中分類模型將所述提取的特徵與一組示例測量值作比較；和應用判斷規則指定等級成員資格。
18.如權利要求17所述的方法，其特徵在於所述特徵提取步驟包括任一種為解釋而增強樣本測量質量或狀態的數學變換，以簡明地表示組織測量部位的結構特性與生理狀態，其中用得到的一組特徵分類受驗體。
19.如權利要求17所述的方法，其特徵在於所述分類模型包括以預定等級確定一組相似性測量的手段。
20.如權利要求17所述的方法，其特徵在於所述判斷規則包括根據一組判斷引擎計算的測量值指定等級成員資格的手段。
21.如權利要求19所述的方法，其特徵在於還包括步驟提供一分類系統，所述系統假定所述等級都各不相同，並迫使各測量值被定為單一等級。
22.如權利要求21所述的方法，其特徵在於所述特徵表示為矢量z∈RM，並由下式確定z＝f(λ，x)其中fRN→RM是測量空間到特徵空間的映射，分解f(·)得出特定變換，fiRN→RM用於測定專用特徵，其中維數Mi指示第i個特徵是標量還是矢量，所有特徵的集合就是矢量z，當某一特徵被表示成矢量或圖形時，所述特徵就呈現出指示某種潛在物理現象的某種結構。
23.如權利要求17所述的方法，其特徵在於所述圖形分類步驟還包括步驟測量某一特徵與預定等級的相似性；和指定等級成員資格。
24.如權利要求23所述的方法，其特徵在於所述測量步驟應用各不相同的等級，並把各測量值指定為一個等級。
25.如權利要求24所述的方法，其特徵在於還包括步驟用測量值與等級指定來確定特徵到等級指定的映射。
26.一種分類模型研製方法，所述模型根據組織的脂肪成分區分轉基因鼠與非轉基因鼠，其特徵在於所述方法包括以下步驟提供一群示例受驗動物的一組譜吸收測量值；在所述譜測量值內選擇一個或多個有關特徵，其中可發現隨組織類型的變化；增強所述有關特徵；提取至少一個與分類有關的有關特徵；選擇與所述樣本的結構與化學特性相關的所述有關特徵的因數；按結構與狀態相似性定義所述組織樣本的等級，其中級內變化比級間變化小；和指定等級成員資格。
27.如權利要求26所述的方法，其特徵在於所述轉基因鼠是外來生長激素轉基因鼠。
28.如權利要求26所述的方法，其特徵在於將每個所述測量的吸收譜表示成吸收值的矢量m∈RN，它屬於一組跨越700～2500nm波長區的N個波長λ∈RN。
29.如權利要求26所述的方法，其特徵在於所述特徵提取步驟還包括以下步驟目察所述樣本譜；將所述樣本譜與動物脂肪譜吸收圖作比較；根據在所述樣本譜與所述動物脂肪譜吸收圖之間觀察到的相似性選擇所述有關特徵；和在所述選擇的有關特徵的邊界處截去所述樣本譜。
30.如權利要求26所述的方法，其特徵在於所述特徵增強步驟應用對光散射校正所述樣本譜的手段。
31.如權利要求30所述的方法，其特徵在於所述校正所述譜的手段包括多重散射校正。
32.如權利要求31所述的方法，其特徵在於各所述樣本譜的散射評估方法是按下式把所述樣本譜轉到參照譜mm＝a+bm+e其中a與b是斜率和截距，e為擬合誤差；各所述譜由下式校正x=(m-a)b]]>其中x是校正的吸收譜。
33.如權利要求17所述的方法，其特徵在於所述特徵提取步驟還包括以下步驟應用數學變化，把所述特徵增強的樣本譜分解成代表數據組內潛在變化的不同因數；用基於因數的方法確定哪些所述因數可歸因於所述動物脂肪譜吸收圖；和把測得的所述動物脂肪譜吸收圖的貢獻包括到樣本譜吸收度裡作為特徵。
34．如權利要求33所述的方法，其特徵在於通過下式由z∈RM中的所述散射校正測量值表示所述提取的特徵z=f(e,x),]]>fRn→Rm為測量空間到特徵空間的映射，其中分解f(·)得出特定變換，fi(·)Rn→Rmi，由此確定專用因數；維數Mi指示第i因數是標量還是矢量，所有所述因數的集合就是矢量z。
35.如權利要求34所述的方法，其特徵在於所述因數負載代表隨組織脂肪成分的變化，而所述因數的記分基於組織的脂肪成分標識不同的受驗體等級。
36.如權利要求26所述的方法，其特徵在於所述等級定義步驟根據隨組織內脂肪成分的變化對所述受驗群規定等級，使級內變化最小，級間變化最大。
37.如權利要求26所述的方法，其特徵在於所述等級指定步驟用判斷規則對所述樣本群個體指定成員資格。
38.一種根據隨組織內脂肪成分變化而區分轉基因鼠與非轉基因鼠的方法，其特徵在於包括以下步驟提供受驗體的一組新的譜吸收測量值；提取對應於組織特定變化的特徵；圖形分類，其中分類模型將所述提取的特徵與一組示例測量值作比較；和應用判斷規則指定等級成員資格。
39.如權利要求38所述的方法，其特徵在於所述轉基因鼠是外來生長激素轉基因鼠。
40.如權利要求38所述的方法，其特徵在於所述特徵提取步驟包括任一種為解釋而增強樣本測量質量或狀態的數學變換，以簡明地代表組織測量部位的結構特性與生理狀態，其中用得到的一組特徵按組織的脂肪成分對受驗體分類。
41.如權利要求38所述的方法，其特徵在於所述分類模型包括以預定等級測定一組相似性測量值的手段。
42.如權利要求41所述的方法，其特徵在於根據組織的脂肪成分定義所述等級。
43，如權利要求38所述的方法，其特徵在於所述判斷規則包括根據一組判斷引擎計算的測量值指定等級成員資格的手段。
44.如權利要求41所述的方法，其特徵在於還包括步驟提供一分類系統，所述系統假定所述等級各不相同，並迫使將各測量值被定為單一等級。
45.如權利要求44所述的方法，其特徵在於所述特徵表示成矢量z∈RM，並由下式確定z＝f(λ，x)其中fRN→RM是測量空間到特徵空間的映射，分解f(·)得到特定變換，fiRN→RMi，用於確定專用特徵，其中維數Mi指示第i特徵是標量還是矢量，所有特徵的集合就是矢量z，當某一特徵被表示為矢量或圖形時，所述特徵呈現指示按組織內脂肪成分變化的某種結構。
46.如權利要求38所述的方法，其特徵在於所示圖形分類步驟還包括以下步驟測量特徵與預定等級的相似性；和指定等級成員資格。
47.如權利要求46所述的方法，其特徵在於所述預定等級是轉基因鼠和非轉基因鼠中的任一種。
48.如權利要求47所述的方法，其特徵在於所述等級各不相同。
49.如權利要求48所述的方法，其特徵在於還包括步驟用測量值和等級指定來確定特徵到等級指定的映射。
全文摘要
本發明涉及使用近IR(NIR)譜測量進行組織分類的體內無創傷性方法。分類模型基於示例群體的NIR譜吸收測量。表示組織類型之間變化的譜特徵是相同的。分析技術增強有關特徵和校正譜幹擾，以改進分類模型的預測能力。分類程序根據組織類型之間的變化定義分類，使等級內的變化小於等級間的變化。判定規則將示例群體中的各樣本指定給等級。體內無創傷性方法將分類模型應用於各組織樣本。本發明的較佳實施例根據肌肉組織中脂肪成分的變化區分轉基因鼠和非轉基因個體。
文檔編號C12M1/34GK1425130SQ00818485
公開日2003年6月18日 申請日期2000年12月4日 優先權日2000年1月19日
發明者S·馬林, T·L·魯赫蒂, J·倫納特 申請人:三西斯醫學股份有限公司