製備(r)－2－溴－3－苯基丙酸的方法

2023-05-21 21:22:56 1

專利名稱：製備(r)－2－溴－3－苯基丙酸的方法
技術領域：
本發明涉及在水溶液中從D-苯丙氨酸、亞硝酸鈉和一種溴化合物開始製備(R)-2-溴-3-苯基丙酸的方法。
這種方法是已知的，見於WO-A-99/42431。
該已知方法的一個缺點在於反應必須在低溫下進行。
本發明的目的在於克服上述缺點。
根據本發明，這一目的可以通過在一種溴化鹽的存在下進行反應而達到。而且，在本發明的方法中，可以得到更少的副產物和更高的產率。
(R)-2-溴-3-苯基丙酸是一種製備藥物的適合的中間產物，例如製備ACE抑制劑，如Omapatrilat(公知的商品名為Vanlev)，或類似的藥物。
本發明的方法在HBr和一種溴化鹽的存在下進行。適合的溴化鹽的例子為HBr的鹼金屬或鹼土金屬鹽，比如NaBr、KBr或CaBr2。一般說來，使用等當量以上的Br-(HBr和溴化鹽)，優選使用D-苯丙氨酸總量的3-10當量，更優選4-8當量的Br-。原則上可以使用更大量的Br-，但這不會產生任何顯著的優點。溴化鹽的量取決於需要過量的Br-，優選為D-苯丙氨酸總量的0.5-7當量，特別是1.5-3當量。
在一個特別適合的實施方案中，至少一部分的溴化鹽由HBr和鹼原位形成。可以用於此目的的適合的鹼的例子為鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽。優選使用KOH或NaOH作為鹼。
所使用鹼的量取決於需要過量的Br-和需要的溴化鹽的量，優選為D-苯丙氨酸總量的0.5-7當量，特別是1.5-3當量。
本申請人發現，本發明的方法可以在比先有技術方法所述溫度較高的溫度下進行。在較高溫度下反應需要較少的能量。而且，反應可以在較高的濃度下進行。將D-苯丙氨酸轉化為(R)-2-溴-3-苯基丙酸的溫度為-10～30℃，例如為-10～20℃，優選為-5～20℃，例如-5～10℃。
使用的亞硝酸鈉的量優選為D-苯丙氨酸總量的0.8-2當量，特別是1-1.6當量；
本發明的方法優選在有機溶劑，例如烴，優選(滷化)芳烴的存在下進行。優選的有機溶劑是二甲苯或甲苯。
得到的(R)-2-溴-3-苯基丙酸，隨後可以在任選不進行中間分離的情況下，用硫代乙酸在鹼金屬碳酸鹽或重碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸氫鉀的存在下，或用硫代乙酸的鹼金屬鹽以已知的方法轉化為(S)-2-乙醯硫-3-苯基丙酸。但是，優選使用有機鹼，而不是鹼金屬(重)碳酸鹽進行這一反應。這種鹼的適合的例子是烷基胺，特別是三烷基胺；雜環胺，特別是吡啶；和(烷基)苯胺。優選使用三乙胺。這樣做的理由是已經令人驚奇地發現，以這種方法會使得到的副產物的量顯著地降低，因此效率會更高。
在從(R)-2-溴-3-苯基丙酸製備(S)-2-乙醯硫-3-苯基丙酸的過程中，優選將有機鹼計量加入到(R)-2-溴-3-苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。原則上也可以使用不同的計量加入順序。
進行該反應的溫度優選為-10～+30℃，特別是-5～10℃。
加入硫代乙酸的量優選為D-苯丙氨酸總量的0.8-2當量，特別是0.9-1.6當量；或為(R)-2-溴-3-苯基丙酸總量的1-2當量，特別是1.1-1.7當量。
加入的有機鹼的量優選為D-苯丙氨酸總量的0.8-2當量，特別是1-1.8當量；或為(R)-2-溴-3-苯基丙酸總量的1-2當量，特別是1.2-1.8當量。
反應後，可以除去有機鹼和過量的硫代乙酸，例如通過在0-4的pH下進行萃取除去。
現在通過實施例闡明本發明，但是這不是對本發明的限制。實施例IR-2-溴-3-苯基丙酸的製備向連接到冷卻介質的1升夾壁玻璃反應器中引入46.0毫升水。
加入275.5克48％的HBr。開始夾套冷卻和攪拌。隨後緩慢加入67.7克的45％的KOH。
將反應混合物冷卻到30-40℃。
向反應混合物中加入45.0克D-苯丙氨酸。然後，將213毫升甲苯加入到反應混合物中。將反應混合物冷卻到3℃。
在6小時內把95.9克NaNO2，30％的水溶液，加入到反應混合物中。將溫度保持在5℃。反應後在3℃下繼續攪拌3小時。
把反應混合物加熱到20℃，停止攪拌，分離掉水相。
然後用95毫升水將甲苯相萃取兩次。
將反應混合物加熱到70℃，藉助於一個真空泵產生100毫巴的真空。使用Dean Stark裝置通過蒸餾除去水直到甲苯相不存在水。
產率R-2-溴-3-苯基丙酸的甲苯溶液，相對於D-苯丙氨酸的收率是84.0％。S-乙醯硫苯基丙酸的製備把從45.0克D-苯丙氨酸製備的R-2-溴-3-苯基丙酸的甲苯溶液冷卻到0℃，然後，加入27.0克硫代乙酸。
在6小時內，於0℃下將38.5克三乙胺計量加入到反應混合物中。
然後將反應混合物加熱到10℃，繼續攪拌另外4個小時直到用HPLC測定轉化完成。
在反應混合物中加入95毫升水，並把反應混合物加熱到20℃。
用32％的HCl將反應混合物的pH調節到pH＝3.4。停止攪拌，分離掉水。
之後，用95毫升的硫代硫酸鈉溶液(5％)洗滌反應混合物。
用32％的HCl將反應混合物的pH調節到0.75。然後分離掉水相，再次用95毫升水萃取甲苯相。
使用Dean-Stark裝置在60℃和100毫巴壓力下通過共沸蒸餾除去水，直到甲苯相不存在水。
通過蒸發將甲苯相濃縮到150毫升，在約40℃的溫度下過濾。
在40℃下，加入360毫升的特殊沸程汽油80-110，隨後冷卻到0℃。
產率410克，相當於對D-苯丙氨酸的收率為67.1％。實施例IIR-2-溴-3-苯基丙酸的製備在一個連接有冷卻介質，裝備有螺旋葉片渦輪攪拌器的1升夾壁玻璃反應器中進行反應。
向反應器中引入72.0克D-苯丙氨酸。加入442克48％的HBr。開始夾套冷卻和攪拌。隨後緩慢加入113克45％的KOH。
將反應混合物冷卻到20℃。
然後，將330毫升甲苯加入到反應混合物中。
在5小時內，把90.56毫升NaNO2，一種34.7wt％的水溶液(39.09克NaN02)加入到反應混合物中。將反應混合物的內部溫度保持在20℃。反應後在20℃下繼續攪拌1小時。
停止攪拌，分離掉水相。
然後用160毫升水將甲苯相萃取兩次。
將反應混合物加熱到70℃，藉助於一個真空泵產生100毫巴的真空。使用Dean Stark裝置通過蒸餾除去水直到甲苯相不存在水。
通過在50℃和50毫巴下蒸發濃縮甲苯相，藉此得到94.2克結晶的油狀物。
其中，R-2-溴-3-苯基丙酸的含量為89.1wt％，相當於84.1mol％的R-2-溴-3-苯基丙酸(相對於D-苯丙氨酸)。
權利要求
1.一種(R)-2-溴-3-苯基丙酸的製備方法，該方法在水溶液中從D-苯丙氨酸、亞硝酸鈉和HBr開始製備，其特徵在於該反應在溴化鹽的存在下進行，反應溫度為-10～30℃。
2.根據權利要求1的方法，其中HBr加上溴化鹽的總量為D-苯丙氨酸量的3-10當量。
3.根據權利要求2的方法，其中HBr加上溴化鹽的量為D-苯丙氨酸量的4-8當量。
4.根據權利要求1-3中任一項的方法，其中溴化鹽的量為D-苯丙氨酸量的0.5-7當量。
5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中至少一部分溴化鹽由HBr和一種鹼原位形成。
6.根據權利要求5的方法，其中鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽被用作為鹼。
7.根據權利要求6的方法，其中KOH或NaOH被用作為鹼。
8.根據權利要求5-7中任一項的方法，其中鹼的總用量為D-苯丙氨酸總量的0.5-7當量。
9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其中溫度為-5℃～+20℃。
10.根據權利要求1-9中任一項的方法，其中亞硝酸鈉的量為D-苯丙氨酸量的1-1.4當量。
11.根據權利要求1-10中任一項的方法，其中反應在有機溶劑的存在下進行。
12.根據權利要求11的方法，其中甲苯或二甲苯被用作為有機溶劑。
13.根據權利要求1-12中任一項的方法，其中隨後用硫代乙酸和一種有機鹼將得到的(R)-2-溴-3-苯基丙酸轉化為(S)-2-乙醯硫-3-苯基丙酸。
14.根據權利要求10的方法，其中烷基胺、雜環胺或(烷基)苯胺被用作為有機鹼。
15.根據權利要求14的方法，其中三乙胺被用作為有機鹼。
16.根據權利要求13-15中任一項的方法，其中於-10℃～+30℃下，將鹼計量加入到(R)-2-溴-3-苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。
17.根據權利要求13-16中任一項的方法，其中所得(S)-2-乙醯硫-3-苯基丙酸被轉化為藥物，特別是ACE抑制劑，例如Omapatrilat。
全文摘要
在水溶液中從D－苯丙氨酸、亞硝酸鈉和HBr開始製備(R)－2－溴－3－苯基丙酸的方法，該反應在溴化鹽的存在下進行，反應溫度為－10～30℃。HBr加上溴化鹽的總量為D－苯丙氨酸量的3－10當量，優選為4－8當量，溴化鹽的量為D－苯丙氨酸量的0.5－7當量。溴化鹽優選由HBr和一種鹼，例如KOH或NaOH原位形成。優選，隨後用硫代乙酸和一種有機鹼，如三乙胺將得到的(R)－2－溴－3－苯基丙酸轉化為(S)－2－乙醯硫－3－苯基丙酸。得到的(S)－2－乙醯硫－3－苯基丙酸可轉化為一種藥物，特別是ACE抑制劑，例如Omapatrilat。
文檔編號C07B53/00GK1416414SQ01804766
公開日2003年5月7日 申請日期2001年2月2日 優先權日2000年2月11日
發明者F·A·M·洛門, H·科勒, H·舍魯布爾 申請人:Dsm有限公司