一種鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物的製備方法與流程

2023-05-22 04:40:01 1

本發明涉及一種長效緩釋藥物組合物的製備方法，尤其涉及一種鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物的製備方法。

背景技術：

痴呆已被稱為世界上當前的「流行病」之一，在發達國家被估計列為第四位最常見的死亡原因。所謂的老年性痴呆症，最常見的為阿爾茨海默病(alzheimer'sdisease,ad)。阿爾茨海默病是發生在老年期及老年前期的一種原發性退行性腦病，指的是一種持續性高級神經功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認、情緒等方面的障礙。其特徵性病理變化為大腦皮層萎縮，並伴有β-澱粉樣蛋白沉積，神經原纖維纏結，大量記憶性神經元數目減少，以及老年斑的形成。

調查發現：我國北方患老年痴呆的平均年齡為75、76歲，患血管性痴呆的年齡多在68歲左右。65歲以上人群中患重度老年痴呆的比率達5％以上，而到80歲，此比率就上升到15-20％。老年痴呆患者的日常生活能力下降，他們不認識配偶、子女，穿衣、吃飯、大小便均不能自理；有的還有幻聽幻覺，給自己和周圍的人帶來無盡的痛苦和煩惱。老年痴呆病人的平均生存期為5.5年，老年痴呆症繼心血管病、腦血管病和癌症之後，成了老人健康的「第四大殺手」。痴呆已不是老年人的「專利」四五十歲就痴呆的人，數量也在逐年增加。可以看到患老年痴呆的年齡在提前。老年痴呆逐步呈現年輕化趨勢，血管性因素在發病中所起的作用也日益突出。

鹽酸多奈哌齊(donepezilhcl)是美國食品與藥物管理局(fda)批准的用於治療阿爾採末病(alzheimerdisease,ad,又名阿爾茨海默病)的藥物。主要成分是(±)2,3-雙羥基-5,6-雙甲氧基-2-{1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基}-1h-茚-1-酮鹽酸鹽。

近30年的研究表明：ad膽鹼能神經元的進行性退變是記憶力減退、定向力喪失、行為和個性改變的原因，這種膽鹼能理論已被組織學研究證實。鹽酸多奈哌齊是第二代膽鹼酯酶(che)抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙醯膽鹼酯酶(ache)引起的乙醯膽醯水解而增加受體部位的乙醯膽鹼含量。多奈哌齊可能還有其他機制，包括對肽的處置、神經遞質受體或ca2+通道的直接作用。

鹽酸多奈哌齊對ache的選擇親和力比對丁醯膽鹼酯酶(bche)強1250倍，它能明顯抑制腦組織中的che，但對心臟(心肌)或小腸(平滑肌)無作用，可能對胸部組織(橫紋肌)有作用；對中樞神經毒性比他克林小。

鹽酸多奈哌齊是唯一一種同時被美國fda和英國mca批准上市的用於輕、中度ad對症治療的新藥。它分別在日本、美國和英國進行了ⅰ，ⅱ和ⅲ期臨床研究，目前，已在40多個國家和地區上市。該品在美國對ad患者進行了3個大型的隨機雙盲、安慰劑對照試驗，分別用ad評分量表的認知次級量表(adas-cog)，統一的日常活動評價(adl)，簡易知能狀態檢查(mmse)，衡量法的臨床痴呆，評分總和(cdrsb)及病情變化與醫護投入的臨床面詢印象(cibic-plus)等方法進行療效判斷。其中試驗i共141例，分1，3，5mg三個劑量組，qd，療程14周。結果表明，鹽酸多奈哌齊5mg組療效最好，1和3mg組認知功能有進步。試驗ⅱ共468例，分5和10mg組，qd，療程15周。結果表明，5和10mg組均能改善認知功能，且10mg比5mg並無益處，停藥後3周療效降低。試驗ⅲ共450例，分5和10mg組(開始7d用5mg)qd，療程30周。結果表明，5和10mg均能改善認知功能，且10mg比5mg並無益處，停藥6周療效降低。

目前市場上尚無鹽酸多奈哌齊長效緩釋藥物的提供，老年痴呆患者用藥依從性差，不利於疾病的治療。

技術實現要素：

本發明的目的在於提出一種鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物的製備方法。

本發明的第二個目的是提出含有鹽酸多奈哌齊的緩釋藥物組合物。

本發明的第三個目的是提出所述組合物的應用。

本發明是通過以下技術方案來達到目的：

一種鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物的製備方法，其特徵在於，所述的組合物包括以下成分：鹽酸多奈哌齊、醋酸纖維素聚己內酯共聚物、hpmcas、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乙烯醇。

所述的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物，其特徵在於：所述的組合物比例為：鹽酸多奈哌齊10重量份、醋酸纖維素聚己內酯共聚物50～100重量份、hpmcas20～35重量份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物30～50重量份、聚乙烯醇8～16重量份。

所述的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物，其特徵在於：所述的醋酸纖維素聚己內酯共聚物分子量大於30000。

所述的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物，其特徵在於：所述的聚乳酸-羥基乙酸共聚物分子量為70000～120000。

所述的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物，其特徵在於：

一種製備鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物的方法，其特徵在於：包括如下步驟：

步驟1：將聚乳酸-羥基乙酸共聚物、鹽酸多奈哌齊共混合氣流粉碎微粉化至d90值小於20um，加入熱熔擠出機中，控制熱熔溫度為220℃，-10℃下迅速冷卻；

步驟2：將步驟1所得的固體、醋酸纖維素聚己內酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至熱熔擠出機中，控制熱熔溫度為220℃；

步驟3：將步驟2所得液態物質注入中空圓環型模具中，冷卻溫度為-20℃。

步驟4：將步驟3所得圓環經摺疊後，裝入胃溶膠囊中。

所述的圓環中空部的徑為6-8cm，圓環實環直徑1.5-3mm。

本發明的優點是：

(1)本發明中，醋酸纖維素聚己內酯共聚物具備良好的剛性、韌性和可塑變型，相對於單一的醋酸纖維素和聚己內酯，性能更優。

(2)本發明中，多種成分在一定重量範圍內的配比可提供具有良好生物相容性，在人體內可提供持續2周以上穩定釋放的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物體系。

(3)本發明中，聚乙烯醇的加入有利於改善製劑性能。

(4)本發明提供持續2周以上穩定釋放的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物體系，經研究，圓環的直徑需大於6cm，由於裝入圓環的膠囊體積有限，因此需更加細小的圓環，對於圓環的機械性能要求更加嚴苛，醋酸纖維素聚己內酯共聚物有利於圓環的機械性能的加強。

(5)本發明中，共混合微粉化及其粒徑控制可使得鹽酸多奈哌齊在人體2周內實現穩態血藥濃度分布。

具體實施方式

以下結合具體實施例對本發明作進一步說明：

實施例1

稱取鹽酸多奈哌齊10重量份、醋酸纖維素聚己內酯共聚物60重量份、hpmcas30重量份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物32重量份、聚乙二醇5重量份。

(1)：將聚乳酸-羥基乙酸共聚物、鹽酸多奈哌齊共混合氣流粉碎微粉化至d90值小於20um，加入熱熔擠出機中，控制熱熔溫度為220℃，-10℃下迅速冷卻；

(2)：將步驟1所得的固體、醋酸纖維素聚己內酯共聚物、hpmcas、聚乙二醇至熱熔擠出機中，控制熱熔溫度為220℃；

(3)：將步驟2所得液態物質注入中空圓環型模具中(圓環中空其徑為7cm，圓環實環直徑1.5mm)，冷卻溫度為-20℃。