6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法

2023-05-21 22:27:36

專利名稱：6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法
技術領域：
本發明屬於化學合成領域，具體涉及一種6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法。
背景技術：
本發明所述的6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺是一種用於預防和治療病毒感染性疾
病、特別是流感病毒感染的化合物。其結構式如下目前已知6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的合成工藝主要有三種⑴專利文獻 W00010569公開了一種由6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯經多步反應來製備；(2)由
3-輕基-2-批嗪醯胺經硝化後多步反應製備(會議報告2, International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry, 13th, Nov. 1-30, 2009, ) ； (3)專利文獻 W02010087117A1公開了一種由3-羥基-2-吡嗪醯胺經溴代後多步反應製備。由6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯來製備，需要在重氮化後引入甲氧基取代，再經Buchwald-Hartwig偶聯接上一個保護的氨基,然後脫保護，卩比嗪環的羧酸甲酯進行氨解，再經重氮化引入氟，最後脫去甲氧基的甲基。這個工藝路線長步驟繁瑣，多處需要過柱純化，並且多步反應的收率較低，在重氮化引入甲氧基和脫甲氧基的甲基保護基，兩步反應收率分別為35 %和15%。由3-羥基-2-吡嗪醯胺經硝化後多步反應製備，和由3-羥基-2-吡嗪醯胺經溴代後多步反應製備，都需要有一步吡嗪環上的二氯到二氟的轉化，該步反應條件非常苛刻， 需要溶劑無水，反應試劑也無水，並且有的反應還需要反相色譜柱分離。本發明的目的是提供一種6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，採用 6_溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯為原料，通過簡便易行的製備方法，獲得高收率的 6-氟-3-輕基-2-批嗪醯胺。本發明所述的一種6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，其特徵在於包括以下四個步驟(I)按照lg6_溴-3-氨基-2-吡嗪醯胺加入I 50ml溶劑的標準，向6_溴_3_氨基-2-吡嗪醯胺中加入溶劑，開始攪拌，在攪拌過程中加入Boc2O和縛酸劑，其中，Boc2O與 6-溴-3-氨基-2-吡嗪醯胺的摩爾比為I 5 I，縛酸劑與6-溴-3-氨基-2-吡嗪醯胺的摩爾比為I 5 1，在O 80°C條件下，攪拌15分鐘 24小時，反應完全後結晶、過濾，
發明內容濾餅真空乾燥後得到6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺；(2)按照lg6_溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-卩比嗪醯胺加入I 50ml極性非質子溶劑的標準，向6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺中加入極性非質子溶劑，開始攪拌，在攪拌過程中加入氟離子供體試劑，其中，氟離子供體試劑與6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺的摩爾比為2 5 1，在25 100°C條件下，反應15分鐘 24小時，反應完全後經分液、乾燥、旋蒸後，得到6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺；(3)按照lg6_氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-卩比嗪醯胺加入I 50ml溶劑的標準，向 6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺中加入溶劑，開始攪拌，在攪拌過程中加入濃鹽酸， 其中，濃鹽酸與6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-卩比嗪醯胺的摩爾比為2 50 1，在O 80°C 條件下，攪拌15分鐘 24小時，反應完全後經中和、萃取、水洗和乾燥，得到6-氟-3-氨基-2-吡嗪醯胺；(4)按照lg6_氟-3-氨基-2-吡嗪醯胺加入I 50ml濃硫酸的標準，向 6-氟-3-氨基-2-吡嗪醯胺中加入濃硫酸，完全溶解後，在-20 10°C，加入亞硝酸鈉，其中，亞硝酸鈉與6-氟-3-氨基-2-吡嗪醯胺的摩爾比為2 3 I，反應15分鐘 5小時， 反應完全後經萃取、水洗和乾燥，得到6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺。其中，步驟⑴中的溶劑只要不影響反應進行，就沒有特殊的限定，優選為乙腈、 1,4- 二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2- 丁酮、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲醯胺、水或吡啶中的一種，更優選為1，4_ 二氧六環、四氫呋喃或N， N-二甲基甲醯胺中的一種。步驟⑴中的縛酸劑優選為似0!1、似!10)3、似!1、三乙胺、二甲基丙胺或二異丙基乙胺中的一種，更優選為三乙胺或NaH。步驟⑵中的極性非質子溶劑優選為乙腈、1，4_ 二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、N, N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的一種，更優選為N， N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。步驟(2)中的氟離子供體試劑優選為四丁基氟化銨、氟化銀、氟化鉀或氟化銫中的一種或一種以上，更優選為氟化鉀或四丁基氟化銨中的一種或一種以上。步驟(3)中的溶劑只要不影響反應進行，就沒有特殊的限定，優選為乙腈、1，4_ 二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、 甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N, N-二甲基甲醯胺或水中的一種，更優選為1，4_ 二氧六環、四氫呋喃或二氯甲烷中的一種。。步驟(I) (3)中的反應時間優選為2小時 12小時。步驟(4)中的反應時間優選為為15分鐘 2小時。本發明的優點在於以6-溴-3-氨基-2-吡嗪醯胺作為原料，容易製備或者採購， 再經過保護氨基、滷素置換、脫保護、疊氮化四步反應，製備方法簡便操作，最後製備得到的 6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺收率高，適用於工業化生產。
具體實施例方式以下結合實施例對本發明做進一步說明。實施例I :
4
(I)在氮氣保護下，將14g (64. 5mmol, leq)的6_溴_3_氨基_2_卩比嗪醯胺溶解於200ml的N, N- 二甲基甲醯胺中，攪拌下加入21g(96. 75mmol, I. 5eq)的Boc2O和 3. lg(129mmol,2eq)的NaH，25°C條件下攪拌3h，TLC檢測反應完全，停止反應。然後冰浴下加入5倍體積的水淬滅過量的NaH，同時體系中析出固體，過濾，濾餅在25°C真空乾燥，得到 16. 6g的6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺，產率為81 %。6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺的核磁共振指標如下1H-NMR(DMSO-C^eOOMHz) δ 值1.39 (9Η，s』 Boc)，7. 72 (1H，s』 NH2), 7. 98 (1H, s』 NH2)，8. 47 (1H, s，pyrazine Η)，9. 82 (1H, s，NH)。(2)在氮氣保護下,將2g (6mmol)的6_溴_3_氨基甲酸叔丁酯_2_卩比嗪醯胺溶解於20ml的二甲基亞碸中，攪拌下加入O. 87g(15mmol)的KF和O. 74g (2. 3mmol)的四丁基溴化銨，在60°C下反應llh，TLC檢測反應完全，停止反應。然後加入8倍體積的水/乙酸乙酯 (水與乙酸乙酯的體積比為5 3)，攪拌5min，分液，有機相經飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸，得到I. 4g的6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺，產率為86%。6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺的質譜指標如下MS (ESI) m/z :257. 2 [M+H] +(3)將I. 0g(4. 04mmol)的6_氟_3_氨基甲酸叔丁酯_2_卩比嗪醯胺溶解於50ml的甲醇中，攪拌下加入12ml的4mol/L濃鹽酸，25°C條件下反應3h，TLC檢測反應完全，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調成鹼性，蒸除大部分甲醇後，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相， 飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，得到O. 51g的6-氟-3-氨基-2-吡嗪醯胺，產率為85%。 6-氟-3-氨基-2-批嗪醯胺的質譜指標如下MS (ESI) m/z :157.1 [M+H]+(4)將O. 50g(2. 2mmol, leq)的6_氟_3_氨基_2_卩比嗪醯胺溶解於IOml的濃硫酸中，在_5°C下加入O. 30g(4. 3mmol, 2eq)的亞硝酸鈉，再劇烈攪拌反應30min。將反應液倒入IOOml的冰水中，攪拌lOmin，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，所得固體用二氯甲烷重結晶得到O. 38g的產物6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺，產率為76%。6-氟-3-輕基-2-批嗪醯胺的核磁共振指標如下1H-匪R (CDCl3, 600MHz) δ 值5. 99 (1Η，s, NH2), 7. 44 (1H, s, NH2) ,8. 31 (1H, d, pyrazineH),12. 35(1H, s, OH)實施例2:(I)在氮氣保護下，將0. 50g(2. 31mmol, leq)的6_溴_3_氨基_2_卩比嗪醯胺溶解於5ml的N, N- 二甲基甲醯胺中，攪拌下加入O. 76g(3. 47mmol, I. 5eq)的Boc2O和 O. IIg(4. 62mmol,2eq)的NaH，30°C條件下攪拌3h，TLC檢測反應完全，停止反應。然後冰浴下加入5倍體積的水淬滅過量的NaH，同時體系中析出固體，過濾，濾餅在30°C條件下真空乾燥，得到O. 57g的6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺，產率為78%。6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺的核磁共振指標如下1H-NMR(DMSO-C^eOOMHz) δ 值1.37 (9Η，s』 Boc)，7. 69 (1H，s』 NH2), 7. 94 (1H, s』 NH2)，8. 43 (1H, s，pyrazine Η)，9. 80 (1H, s』 NH)(2)在氮氣保護下,將0. 2g(0. 63mmol)的6_溴_3_氨基甲酸叔丁酯_2_卩比嗪醯胺溶解於5ml的二甲基亞碸中，攪拌下加入O. 09g(l. 58mmol)的無水KF和O. 07g (O. 23mmol)的四丁基溴化銨，在60°C下反應llh，TLC檢測反應完全，停止反應。後加入8倍體積的水/ 乙酸乙酯(水與乙酸乙酯的體積比為5 3)，攪拌5min，分液，有機相經飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸，濃縮過柱得到O. 13g的6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺，產率為82%。6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺的質譜指標如下MS (ESI) m/z 257. 3 [M+H]+(3)將O. Ig (O. 39mmol)的6_氟-3-氨基甲酸叔丁酯_2_卩比嗪醯胺溶解於5ml的甲醇中，攪拌下加入2ml的4mol/L濃鹽酸，30°C條件下反應3h，TLC檢測反應完全，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調成鹼性，蒸除大部分甲醇後，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮過柱得到O. 05g的6-氟-3-氨基-2-吡嗪醯胺，產率為 82%。6-氟-3-氨基-2-批嗪醯胺的質譜指標如下MS (ESI) m/z :157.2 [M+H]+(4)將50mg(0. 32mmol, leq)的6_氟_3_氨基_2_卩比嗪醯胺溶解於2ml的濃硫酸中，在-5 下加入44mg(0. 64mmol, 2eq)的亞硝酸鈉,再劇烈攪拌反應30min。將反應液倒入IOml的冰水中，攪拌lOmin，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮過柱得到40mg的產物6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺，產率為80%。6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的核磁共振指標如下1H-匪R (CDCl3, 600MHz) δ 值6. OO (1Η，s, NH2), 7. 46 (1H, s, NH2) ,8. 32 (1H, d, pyrazineH),12. 35(1H, s, OH)對比例I :
權利要求
1.一種6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，其特徵在於包括以下四個步驟(1)按照lg6_溴-3-氨基-2-卩比嗪醯胺加入I 50ml溶劑的標準，向6-溴-3-氨基-2-吡嗪醯胺中加入溶劑，開始攪拌，在攪拌過程中加入Boc2O和縛酸劑，其中，Boc2O與 6-溴-3-氨基-2-吡嗪醯胺的摩爾比為I 5 I，縛酸劑與6-溴-3-氨基-2-吡嗪醯胺的摩爾比為I 5 1，在O 80°C條件下，攪拌15分鐘 24小時，反應完全後結晶、過濾， 濾餅真空乾燥後得到6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺；(2)按照lg6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-卩比嗪醯胺加入I 50ml極性非質子溶劑的標準，向6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺中加入極性非質子溶劑，開始攪拌，在攪拌過程中加入氟離子供體試劑，其中，氟離子供體試劑與6-溴-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺的摩爾比為2 5 1，在25 100°C條件下，反應15分鐘 24小時，反應完全後經分液、乾燥、旋蒸後，得到6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺；(3)按照lg6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺加入I 50ml脫保護溶劑的標準， 向6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺中加入脫保護溶劑，開始攪拌，在攪拌過程中加入濃鹽酸，其中，濃鹽酸與6-氟-3-氨基甲酸叔丁酯-2-吡嗪醯胺的摩爾比為2 50 1， 在O 80°C條件下，攪拌15分鐘 24小時，反應完全後經中和、萃取、水洗和乾燥，得到 6-氟-3-氨基-2-批嗪醯胺；(4)按照lg6-氟-3-氨基-2-吡嗪醯胺加入I 50ml濃硫酸的標準，向6-氟-3-氨基-2-吡嗪醯胺中加入濃硫酸，完全溶解後，在-20 10°C，加入亞硝酸鈉，其中，亞硝酸鈉與6-氟-3-氨基-2-吡嗪醯胺的摩爾比為2 3 1，反應15分鐘 5小時，反應完全後經萃取、水洗和乾燥，得到6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺。
2.根據權利要求I所述的6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，其特徵在於步驟 (I)中的溶劑為乙腈、1，4_ 二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲醯胺、水或吡啶中的一種。
3.根據權利要求I所述的6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，其特徵在於步驟(1)中的縛酸劑為Na0H、NaHC03、NaH、三乙胺、二甲基丙胺或二異丙基乙胺中的一種。
4.根據權利要求I所述的6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，其特徵在於步驟(2)中的極性非質子溶劑為乙腈、1，4_二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、 丙酮、2- 丁酮、N, N- 二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中的一種。
5.根據權利要求I所述的6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，其特徵在於步驟(2)中的氟離子供體試劑為四丁基氟化銨、氟化銀、氟化鉀或氟化銫中的一種或一種以上。
6.根據權利要求I所述的6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，其特徵在於步驟(3)中的脫保護溶劑為乙腈、1，4_二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲醯胺或水中的一種。
7.根據權利要求I所述的6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，其特徵在於步驟 ⑴ ⑶中的反應時間為2 12小時。
8.根據權利要求I所述的6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，其特徵在於步驟(4)中的反應時間為15分鐘 2小時。
全文摘要
本發明屬於化學合成領域，具體涉及一種6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺的製備方法，以6-溴-3-氨基-2-吡嗪醯胺作為原料再經過保護氨基、滷素置換、脫保護、疊氮化四步反應。本發明的優點在於原料採購或者製備方便，製備方法簡便操作，最後製備得到的6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺收率高，適用於工業化生產。
文檔編號C07D241/24GK102603658SQ201110316778
公開日2012年7月25日 申請日期2011年10月18日 優先權日2011年10月18日
發明者丁珊珊, 馮波, 周海洋, 孔令金, 張濤, 李玉雙, 牛海崗, 貢肖巍, 鄭家晴, 陳明強 申請人:山東齊都藥業有限公司