苯氧基甲基哌啶衍生物的製作方法

2023-05-21 17:43:11 3

專利名稱：苯氧基甲基哌啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及由式I代表的化合物，或者其可藥用鹽或N-氧化物，是一種單一異構體或者外消旋或非外消旋異構體混合物，
其中R1是氫，(C1-4)烷基，-(CH2)m環烷基，-(CH2)mNR7R8，或-(CH2)mNR7SO2R9；m是1-3；R7和R8各自是氫或(C1-4)烷基；及R9是(C1-4)烷基；R2，R3，R5，和R6各自是氫，(C1-4)烷基，或滷素；R4是氫，(C1-4)烷基，羥基，烷氧基，氟代烷氧基，滷素，或苯基或一或二取代的苯基，該取代基選自烷氧基，氨基，硝基，或乙醯氨基；條件是當R1是氫時，R2，R3，R4，R5和R6中至少兩個不是氫；並且進一步的條件是當R1是甲基及R2，R3，R5和R6是氫時，R4不是氟。
式I的苯氧基甲基哌啶衍生物是鈉通道阻斷劑，因此顯示有用的藥理性質，包括用於治療神經痛症狀。神經痛與末梢或中樞神經系統的損傷或永久性改變有關。神經痛的臨床表現包括燒傷或電休克後的感覺，身體變形時的感受，異常疼痛和痛覺過敏。
已有報導，鈉通道阻斷劑對治療多種疾病狀態是有效的，並且發現它尤其可作為局部麻醉劑以及治療心率失常。多年來還一直報導鈉通道阻斷劑可以用於治療疼痛，包括神經痛；參見，例如Tanelian等人，《疼痛論壇》(PainForum.)1995，4(2)，75-80。臨床前期證據表明鈉通道阻斷劑選擇性地抑制末梢和中樞神經損傷造成的異位神經異常發熱，根據這個機理，鈉通道阻斷劑被認為可用於緩解疼痛。根據該假設，已經發現在脊柱損傷部位的末梢神經中有鈉通道積累(Devor等人，《神經科學》(J.Neurosci.)，1993，132，1976-1992)。因此，在損傷神經內鈉通道的表達水平或分布的改變都會主要影響與損傷型有關的疼痛的病理生理學。這個概念得到用鈉通道調節劑(例如抗驚厥劑，局部麻醉劑)治療神經痛的相當成功經驗的支持。但是，緩解疼痛常常伴隨著各種副作用和/或限制這些藥物耐受性的效果。可以看出，仍然需要有一種能有效治療神經痛並且其副作用低的口服活性成分。
在專利和非專利文獻中已經描述了多種苯氧基甲基哌啶衍生物。例如，WO 92/02501(Smithkline French)和WO 93/15052(Smithkline Beecham)一般性地公開了作為鈣通道阻斷劑的多種取代或未取代的3-苯氧基甲基哌啶和3-苯氧基乙基哌啶衍生物。
US 3,634,437(Todd)公開了取代或未取代的3-苯氧基甲基哌啶化合物，其可用於治療抑鬱症，焦慮，神經機能症狀和癲癇。US 3,709,892(Leeming等人)公開了取代的3-苯氧基烷基胺類，例如，3-[(2-環己基乙基)苯氧基甲基]-1-甲基哌啶，其具有胃抗分泌活性。US 4,877,799；US4,985,446；和US 5,019,582(Drejer等人)；和US 5,158,961和US5,227,379(Jakobsen等人)公開了作為鈣過載抑制劑用於治療缺氧症，局部缺血，偏頭疼和癲癇的4-苯基-3-苯氧基甲基哌啶衍生物。
US 4,508,724(Taylor等人)公開了具有抗心率失常，抗抑鬱和抗高血壓活性的3-苯氧基甲基-3-哌啶醇衍生物。US 4,822,778(Aberg等人)公開了取代或未取代的2-苯氧基甲基哌啶衍生物，特別是N-甲基-2-[(2，6-二甲苯氧基)甲基]-哌啶具有麻醉和抗心率失常活性。
Arya等人在《印度化學雜誌》(Indian J.Chem.)，1977，15B，1125-1128中描述了作為中樞神經系統抑制劑的哌啶基醚，特別是3-(4-氟苯氧基甲基)-1-甲基哌啶的合成和藥理活性。Balsamo等人在《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)，1987，30，222-225中描述了3-[(2-乙氧基-苯氧基)甲基]-哌啶衍生物的合成和抗抑鬱活性。
本發明目的是式I化合物及其可藥用鹽或N-氧化物，外消旋混合物及其相應的對映異構體，上述化合物的製備，含有它們的藥物及其製備以及上述這些化合物在控制或預防神經痛症狀中的用途或相應的藥物製備中的用途。
本發明說明書中所用一般術語的以下定義無論該術語單獨出現還是合併出現都適用。
在「(C1-4)烷基」中的「C1-4」是指含有1，2，3或4個碳的單價支鏈或直鏈飽和烴鏈，因此(C1-4)烷基具體包括，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，或正丁基。類似地，「(C1-2)烷基」中的「C1-2」是指含有1或2個碳原子的飽和烴鏈，因此(C1-2)烷基具體包括甲基和乙基。
「環烷基」是指含有3-7個碳原子的單價飽和碳環基，例如，環丙基，2-甲基環丙基，環丁基，3-乙基環丁基，環戊基，環己基或環己基甲基。
「烷氧基」是指其中R是如上定義的(C1-4)烷基的-O-R。
「氟代烷基」是指被1-3個氟原子取代的如上定義的(C1-4)烷基，例如三氟甲基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
「氟代烷氧基」是指其中R』是氟代烷基的-O-R』。
「滷素」是指氟，氯，溴，或碘，優選溴或氯。
「任意的」或「任意地」是指隨後描述的事情或情況可以發生或不發生，並且說明書中包括其中的事情或情況發生和不發生的例子。
「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」是指在所述反應條件下溶劑是惰性的，這類溶劑包括，例如，苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃，二甲基甲醯胺，氯仿(CHCl3)，二氯甲烷(CH2Cl2)，乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲乙酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡啶等。除非特別說明，在本發明反應中所用溶劑均為惰性溶劑。
「保護基」是指(a)防止活性基團參與不希望化學反應的化學基團；(b)不再需要保護該活性基團後容易被除去的化學基團。
「氨基-保護基」或「N-保護基」是指防止活性氨基被某些化學反應修飾的保護基。該定義包括甲醯基或具有2-4個碳原子的烷醯基，特別是乙醯基或丙醯基，N-(9-芴基甲氧羰基)或「FMOC」基，烯丙氧羰基或從滷代碳酸酯類衍生的，如從(C6-C12)芳基低級烷基碳酸酯(如從苄基氯碳酸酯衍生的N-苄氧羰基)衍生的其它保護基，或從聯苯基烷基滷代碳酸酯，或叔烷基滷代碳酸酯，如叔丁基滷代碳酸酯，特別是叔丁基氯碳酸酯，或二(低級)烷基二碳酸酯，特別是二(叔丁基)-二碳酸酯衍生的其它保護基。
「羥基-保護基」是指防止羥基被某些化學反應修飾的保護基。適宜的羥基-保護基包括在完成所有其它反應步驟後可容易除去的形成醚的基團，如在苯環中可任意取代的苄基或三苯甲基，甲矽烷基，三烷基甲矽烷基醚基等。
「離去基團」是指在化學反應中被其它基團置換的不穩定基團。離去基團的實例是滷素，任意取代的苯氧基，三氟甲磺醯氧基，甲磺醯氧基，甲苯磺醯氧基或醯氧基。
「N-氧化物」是在哌啶氮原子上形成的穩定的胺氧化物。
「立體異構體」是僅在原子空間排列方式上不同的異構體。
「對映異構體」是鏡象相互不重疊的一對立體異構體。一對對映異構體的1∶1混合物是「外消旋」混合物。
本發明化合物在哌啶3-位可以具有不對稱中心，因此，可能存在立體異構體的混合物或單一的(R)-或(S)-立體異構體。單一對映異構體可通過在某些適當合成階段拆分中間體的外消旋或非外消旋混合物，隨後以保護手性的方式完成該合成而獲得，或者用常規方法拆分式I化合物而獲得。單一對映異構體，及其外消旋和非外消旋混合物屬於本發明範圍，除非特別說明，所有這些將由說明書中的結構表示。分離異構體的具體實例在實施例中說明。
取代基前面使用的符號「(R)」或「(S)」是指根據Cahn-Ingold-Prelog規則而規定的該取代基的絕對立體化學形式(參見Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385，errata 511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn and Ingold《化學學會會志》(J.Chem.Soc.(London))1951，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn J.Chem.Educ.1964，41，116)。
「可藥用的」指可用於製備通常是安全，無毒，既無生物學上副作用也無其它副作用的藥物組合物的，包括對於獸醫用以及人藥用是可接受的。
「可藥用鹽」是指那些上述定義的可藥用的鹽，並且是具有和保留式I化合物所需藥理活性的那些鹽。利用存在的鹼性哌啶氮原子，式I化合物形成酸加成鹽。可以與無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或與有機酸如乙酸，丙酸，己酸，庚酸，環戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，鄰-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂硫酸，葡糖酸，穀氨酸，羥基萘酸，水揚酸，硬脂酸，粘康酸，酒石酸等形成酸加成鹽。優選可藥用鹽是與無機酸形成的鹽。優選的具體可藥用鹽是鹽酸鹽。
「治療」指治療哺乳動物，特別是人的疾病，並且包括(i)預防可能易感染疾病但是還沒有診斷已患病的疾病；(ii)抑制疾病，即阻止其發展；或(iii)緩解疾病，即緩解疼痛症狀。
「通過鈉通道阻斷劑給藥可治療的疾病狀態」是指包括通常在本領域中熟知的一般用鈉通道阻斷劑治療的所有疾病，並已經發現用本發明特定的鈉通道阻斷劑(式I化合物)治療這些疾病狀態是有效的。這些疾病包括但不限於末梢神經病，如三叉神經痛，帶狀皰疹後神經痛，糖尿病神經病，舌咽神經痛，腰和頸神經根病，反射交感神經營養障礙和灼性神經痛，及繼發性轉移浸潤神經痛；肥胖症疼痛，及發熱疼痛；及中風，丘腦損傷和多發性硬化病後的中樞神經疼痛疾病。
「治療有效量」指給需要治療的哺乳動物給藥時所用的量足以有效進行上述定義的治療。治療有效量將依據要治療的患者和疾病狀態，嚴重程度和給藥方式變化，並且本領域技術人員可通過常規方式確定。
本發明化合物的命名和編號如下所示。式I的苯氧甲基哌啶衍生物的母核編號如下
在本申請中使用的命名法通常以IUPAC規則為基礎。但是，由於當只有一個取代基被改變時，嚴格遵守這些規則將導致基本命名的改變，所以以分子基本結構的命名法保持一致的形式命名這些化合物。
在本發明化合物的家族中，式I的某些化合物是優選的。優選的式I化合物是其中R1是氫或(C1-4)烷基，更優選氫，甲基或乙基，最優選氫或甲基；優選R2和R6各自獨立地為氫或烷基，更優選氫或甲基，最優選R2和R6都是甲基；優選R3和R5各自獨立地是氫或(C1-4)烷基，更優選R3和R5都是氫；及R4是氫或滷素，更優選氫或溴，及最優選溴的那些化合物。
現在，列舉特別優選的化合物包括3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶N-氧化物；(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-哌啶；(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-哌啶；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶N-氧化物；及(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶。
本發明化合物可通過在下面所示的反應流程中描述的方法製備。
在這些化合物的製備中所用的起始原料和試劑為商品，如從AldrichChemical Company購買，或通過本領域技術人員已知的方法製備，例如，下列文獻中指出的方法《用於有機合成的Fieser和Fieser試劑》(Fieser andFieser’s Reagengts for Organic Synthesis)，第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)；《碳化合物的Rodd化學》(Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和增篇(Elsevier Science Publishers，1989)；及《有機反應》(OrganicReaction)，第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)。這些流程僅是可合成本發明化合物的一些方法的舉例說明。可將這些流程進行各種改變，並建議涉及本發明公開的本領域技術人員採用這些流程。
反應的起始原料和中間體如果需要，可用常規技術，包括但不限於過濾，蒸餾，結晶，色譜法等分離和純化。這些物質可以用常規方式表徵，包括用物理常數和波譜數據表徵。
除非特別說明，這裡所述的反應在約大氣壓和約-78℃至約150℃進行，更優選約0℃至約125℃溫度，最優選約室溫或環境溫度，例如，約20℃。
本發明式I化合物及其可藥用鹽可通過本領域已知的方法製備，例如，通過下述方法製備，該方法包括a)下式化合物
與下式化合物反應
其中R1-R6定義如上，及Y是氫或-OY是離去基團，或b)下式化合物脫保護
其中R是氨基保護基，及R2-R6定義如上，或c)下式化合物烷基化或醯基化
其中R2-R6定義如上，得到式I化合物，其中R1是(C1-4)烷基，-(CH2)m環烷基，-(CH2)mNR7R8或-(CH2)mNR7SO2R9，d)氧化式I化合物得到N-氧化物，或e)拆分外消旋混合物得到其對映異構體成分，及f)如果需要，將式I化合物轉換為可藥用鹽。
方法變體a)描述了從苯酚化合物(1)與哌啶化合物(2)反應製備式I化合物的一種方法，其中Y是氫或-OY是離去基團，及R1，R2，R3，R4，R5，和R6定義如上。
流程1
一般說，苯酚化合物(1)是商品，例如可從Aldrich Chemical Co.購買，或可用本領域技術人員已知的標準方法製備，例如在製備例1中詳細描述的方法。
其中Y是氫的哌啶化合物(2)是商品或用本領域技術人員已知的標準方法製備。
或者，其中-OY是離去基團的哌啶化合物(2)從其中Y是氫的哌啶化合物(2)通過將羥基轉換為適當的離去基團來製備。用於該反應的適宜的溶劑是惰性有機溶劑，如滷代烴或芳香烴，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二硫化碳等，優選二氯甲烷。
適宜的離去基團用標準方法製備，例如通過其中Y是氫的哌啶化合物(2)與烷基或芳基磺醯滷，如苯磺醯氯，甲磺醯氯，優選對-甲苯磺醯氯反應製備。磺醯滷為商品或者用(i)Langer，R.F.《加拿大化學雜誌》(Can.J.Chem.)1983，61，1583-1592；(ii)Aveta，R.等人，《義大利化學公報》(Gezetta ChemicalItaliana)1986，116，649-652；(iii)King，J.F.；Hillhouse，J.H.《加拿大化學雜誌》(Can.J.Chem.)1976，54，498；和(iv)Szymonifka，M.J.；Heck，J.V.《四面體通訊》(Tet.Lett.)1989，30，2869-2872中所述方法製備。
製備例2詳細描述了哌啶化合物(2)的製備實例。
式I化合物通過苯酚化合物(1)與其中Y是氫的哌啶化合物(2)偶合製備。該反應在有機膦如三苯膦，和二烷基偶氮二羧酸酯如二乙基偶氮二羧酸酯的混合物存在下，在Mitsunobu反應條件下進行。用於該反應的適宜溶劑是非質子傳遞有機溶劑如二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮，或四氫呋喃，優選四氫呋喃。
或者，式I化合物通過苯酚化合物(1)與其中-OY是離去基團的哌啶化合物(2)偶合製備。該反應在惰性氣氛中，在鹼，例如，碳酸銫，碳酸鈉或碳酸鉀，優選碳酸銫的存在下進行。用於該反應的適宜溶劑是非質子傳遞有機溶劑如二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮，四氫呋喃等，優選二甲基甲醯胺。
實施例2詳細描述了製備式I化合物的實例。
反應流程2描述了通過其中P是氨基保護基，及R2，R3，R4，R5，和R6定義如上的式(3)N-保護的哌啶中間體製備式I化合物的另一種方法。
流程2
其中P是氨基保護基的N-保護的哌啶化合物(2a)用常規方法製備，例如，用適宜的氨基-保護劑，如醯滷，磺醯滷，二烷基二碳酸酯(例如二叔丁基二碳酸酯)或烷基滷代碳酸酯，優選二叔丁基二碳酸酯，處理其中R1和Y都是氫的哌啶化合物(2)。用於該反應的適宜溶劑是非質子傳遞有機溶劑如二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃，優選四氫呋喃。
製備例2B詳細描述了製備式(2a)N-保護的哌啶化合物的實例。
N-保護的苯氧基甲基哌啶化合物(3)通過苯酚化合物(1)與N-保護的哌啶化合物(2a)偶合，並用在反應流程1中用於製備式I化合物所述的反應條件進行製備。
製備例3詳細描述了製備式(3)N-保護的苯氧基甲基哌啶化合物的實例。
其中R1是氫的式Ia化合物通過除去式(3)化合物的N-保護基製備。脫保護反應在強有機酸，優選三氟乙酸的存在下，在惰性有機溶劑如滷代烴或芳香烴，例如苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二硫化碳等，優選二氯甲烷中進行。該反應還可在強鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，在水和質子傳遞有機溶劑，例如甲醇或乙醇，優選甲醇的混合物中進行。
實施例1詳細描述了製備其中R1是氫的式Ia化合物的實例。
可用反應流程I所述方法製備其中R1是甲基的式I化合物。
或者，其中R1是甲基的式I化合物通過用硼烷，硼烷複合物或金屬氫化物(如氫化鋁鋰)還原其中P是氨基保護基如氨基甲酸酯(例如叔丁氧羰基)的式(3)的N-保護基製備。該反應在惰性氣氛下在非質子傳遞有機溶劑如乙醚，二噁烷或四氫呋喃，優選四氫呋喃中進行。
或者，其中R1是甲基的式I化合物通過例如用甲醛和甲酸在Eschweiler-Clarke反應條件下對式Ia化合物進行還原烷基化而製備。
實施例2和3詳細描述了製備其中R1是甲基的式I化合物的實例。
其中R1是(C2-4)烷基或(CH2)m環烷基的式I化合物通過用醯滷(例如環丙醯氯或乙醯氯，優選環丙醯氯)在鹼水溶液，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下醯化式Ia化合物而製備。該反應在冰冷卻溫度下在惰性氣氛中及非質子傳遞有機溶劑如二甲基甲醯胺，乙酸乙酯，N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃，優選乙酸乙酯中進行。隨後將剩餘物用適當還原劑如金屬氫化物，例如氫化鋁鋰，在非質子傳遞有機溶劑如四氫呋喃中處理。
實施例4詳細描述了製備其中R1是(CH2)m環烷基的式I化合物的實例。
其中R1是-(CH2)mNR7R8的式I化合物通過式Ia化合物與式Cl(CH2)m-1COCl化合物在兩相系統(用鹼水溶液溶劑如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀作第一相；和惰性有機溶劑，例如乙醚，己烷等，優選乙醚，作為第二相)中反應製備。該反應在約室溫進行約30分鐘至3小時，優選進行2小時。將產物溶解在質子傳遞有機溶劑如甲醇或乙醇中，在冰浴中冷卻，用式HNR7R8化合物處理，隨後用適當的還原劑如金屬氫化物，例如氫化鋁鋰，在惰性氣氛和非質子傳遞溶劑如四氫呋喃中處理。
實施例5詳細描述了製備其中R1是-(CH2)mNR7R8的式I化合物的實例。
其中R1是-(CH2)mNHSO2R9的式I化合物通過式Ia化合物與式Cl(CH2)mNHSO2R9的磺醯胺化合物在無機鹼如碳酸鉀或碳酸鈉，優選碳酸鉀的存在下反應製備。用於該反應的適當溶劑是非質子傳遞溶劑，如二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮，或四氫呋喃，優選四氫呋喃。
實施例6詳細描述了其中R1是-(CH2)mNHSO2R9的式I化合物的製備實例。
反應流程3描述了從其中R4是羥基的式(1b)；或其中R4是烷氧基或氟代烷氧基的式(1d)；或其中R4是苯基或一或二取代的苯基的式(1f)；及R1不是氫，R2，R3，R5和R6定義如上的相應的苯酚化合物中間體製備式I化合物的另一種方法。
流程3
其中R4是羥基的式I化合物通過其中P1是羥基-保護基的中間體苯酚化合物(1b)製備。
中間體苯酚化合物(1b)用本領域已知的標準方法，例如Corey，E.J；Venkateswarlu，A.《美國化學會志》(J.Am.Chem.Soc.)1972，94，6190中公開的方法通過保護式(1a)化合物的羥基而製備。適宜的羥基保護基包括烷基甲矽烷基，例如叔丁基二甲基甲矽烷基。
反應按流程1或2進行，但是用羥基保護的苯酚化合物(1b)代替苯酚化合物(1)並且與哌啶化合物(2)或(2a)偶合，結果產生羥基保護的苯氧基甲基哌啶化合物。然後，通過常規方法裂解保護基，並且在有機酸如乙酸存在下在非質子傳遞溶劑如四氫呋喃中選擇性除去羥基保護基如烷基滷化銨，例如叔丁基氟化銨來製備其中R4是羥基的式I化合物。
實施例7詳細描述了除去羥基保護基以形成其中R4是羥基的式I化合物的製備實例。
通過其中A是烷基或氟代烷基的中間體苯酚化合物(1d)製備其中R4是烷氧基或氟代烷氧基的式I化合物。
通過對-羥基苯基乙酸酯化合物(1c)與式AY的烷基化劑(其中A是烷基或氟代烷基及Y是離去基團如滷素，烷基滷磺酸酯或芳基磺酸酯，例如三氟乙基三氟甲磺酸酯)反應製備中間體苯酚化合物(1d)。該反應在鹼性條件下如碳酸鉀或碳酸鈉，在非質子有機溶劑如丁酮，四氫呋喃或二甲基甲醯胺，優選丁酮中進行。隨後在鹼條件下，用醇鹽陰離子如甲醇鈉，例如在質子傳遞有機溶劑如甲醇或乙醇，優選甲醇中將乙酯基團水解。實施例1B詳細描述了中間體苯酚化合物(1d)的製備實例。
進行過程如反應流程1或2，但是用中間體苯酚化合物(1d)代替苯酚化合物(1)並且與哌啶化合物(2)或(2a)偶合，製備其中R4是烷氧基或氟代烷氧基的式I化合物。
通過其中R4是苯基或一或二取代的苯基的中間體苯酚化合物(1f)製備其中R4是苯基或一或二取代的苯基的式I化合物。
通過式(1e)的溴化合物與芳基硼酸如硝基苯基硼酸和零價鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(0)在無機鹼如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下進行鈀-催化偶合反應製備中間體苯酚化合物(1f)。適於該反應的溶劑是非質子傳遞溶劑，如二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮，或四氫呋喃，優選四氫呋喃。
進行過程如反應流程1或2，但是用中間體苯酚化合物(1f)代替苯酚化合物(1)並且與哌啶化合物(2)或(2a)偶合，製備其中R4是苯基或一或二取代的苯基的式I化合物。
其中R4是苯基或一或二取代的苯基，及R1不是氫，R2，R3，R5和R6定義如上的式I化合物，可從式I的其它化合物製備。
A.例如，通過其中R4是溴的式I化合物與芳基硼酸如硝基苯基硼酸和零價鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(0)在無機鹼如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下進行鈀-催化偶合反應，製備其中R4是3-甲氧基苯基的式I化合物。適宜該反應的溶劑是非質子傳遞溶劑，如二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮，或四氫呋喃，優選四氫呋喃。
實施例8詳細描述了其中R4是3-甲氧基苯基的式I化合物的製備實例。
B.例如，通過將3-硝基苯基化合物(其製備如上述其中R4是苯基或取代的苯基的反應流程III所述)的硝基還原為氨基製備其中R4是3-氨基苯基的式I化合物。適宜的硝基還原條件包括鐵金屬和氯化銨的乙醇/水，硼化鎳的酸性甲醇或用鉑或鈀催化劑(例如氧化鉑或鈀-炭)在醇溶劑如甲醇或乙醇，優選乙醇中進行催化氫化。該反應在惰性氣氛中進行。
實施例9詳細描述了其中R4是3-氨基苯基的式I化合物的製備實例。
C.例如，用醯化劑如醯滷或酸酐(例如乙酸酐)在有機鹼(例如三乙胺或吡啶，優選吡啶)存在下處理上述B部分中的3-氨基苯基化合物製備其中R4是3-乙醯基氨基苯基的式I化合物。用於該反應的適宜溶劑是惰性有機溶劑，如滷代烴或芳香烴，例如苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二硫化碳等，優選二氯甲烷。
實施例10詳細描述了其中R4是3-乙醯基氨基苯基的式I化合物的製備實例。
反應流程4描述了其中R1不是氫，及R2，R3，R4，R5和R6定義如上的式I化合物的N-氧化物的製備。
流程4
通過用適當的氧化劑如過氧化物或過酸，例如間-氯過苯甲酸或過氧化氫，優選間-氯過苯甲酸，氧化式I化合物而製備式Ib化合物的N-氧化物。用於該反應的適宜溶劑是惰性有機溶劑，如滷代烴或芳香烴，例如苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等，優選二氯甲烷。
實施例11詳細描述了製備式Ib化合物的N-氧化物的製備實例。
通過常規拆分方法，例如分離(例如分級結晶)由式I化合物與光學活性酸在0℃至用於分級結晶的溶劑回流溫度內結合形成的非對映異構體鹽，可將式I化合物拆分為單一(S)-和(R)-對映異構體。這種光學活性酸的實例是樟腦-10-磺酸，2-溴-樟腦-10-磺酸，樟腦酸，烷氧基(menthoxy)乙酸，酒石酸，二苯甲醯基酒石酸，蘋果酸，二乙醯基酒石酸，吡咯烷-5-羧酸等。然後將分離後的純非對映異構體鹽用標準方法裂解，例如用鹼處理，得到式I化合物的(S)-或(R)-對映異構體。
或者，通過常規方法如用單一立體異構體中間體合成並且以不影響手性中心的方式反應可製備式I化合物的(S)-或(R)-對映異構體。例如，可用光學純的羥基甲基哌啶化合物為原料按照反應流程II所述方法製備式I化合物。光學純的羥基甲基哌啶化合物可經過還原乙基哌啶羧酸酯衍生的對映異構體獲得。用光學活性酸鹽拆分3-哌啶羧酸乙酯形成光學活性的(R)-或(S)-對映異構體在化學文獻中有很好的實例，例如，Zeng等人，《手性)》(Chirality)1995，7，90-95；和Akkerman等人，Rec.Trac.Chim.pays-Bas 1951，70，899-916。
已經發現式I化合物及其可藥用鹽和N-氧化物具有有價值的藥理性質，特別是在標準的實驗室試驗中，它們已顯示出可用作鈉通道阻斷劑的性質。
式I化合物阻斷鈉通道的能力可通過本領域普通技術人員已知的多種測定法證明，如在Local Anesthetics，Springer-Verlag，NeW York，1987中所述的Kourtney和Stricharz的體外測定，或其改進方法。該測定在實施例18中說明。
式I化合物阻斷鈉通道的能力還可以通過體內測定證明，如在實施例19中所述的機械的異常性疼痛測定；實施例20中所述的冷異常性疼痛測定；實施例21中所述的機械的痛覺過敏分析；及在實施例22中所述的熱痛覺過敏測定。
因此，這些化合物及含有它們的可藥用的藥物組合物在調節涉及鈉通道阻斷的生理現象中是有用的。並且是多種慢性疼痛症候群，包括末梢神經痛如三叉神經痛，帶狀皰疹後神經痛，舌咽神經痛；繼發性轉移浸潤神經痛；及發熱疼痛的非常有效的治療劑。
臨床證據證實了鈉通道阻斷劑在治療源於末梢神經系統的神經痛中的治療作用，這些神經痛包括頸和腰神經根病(Nagaro等人，《日本麻醉學雜誌》(Japanese J.Anesthesiology)1995，44，862-867；Ferrante等人，《麻醉與止痛》(Anesthesia Analgesia)1996，82，91-97)，糖尿病型神經痛(Dejgard等人，Lancet 1988，1，9-11)，神經痛(Marchettini等人，《疼痛》(Paiu)1992，48，377-382；Rowbotham，MC.等人，《神經學》(Neurology)1991，41，1024-1028)，及末梢神經損傷(Chabal等人，《麻醉學》(Anesthesiology)1992，76，513-517)。除了這些疾病外，在以前的兩個臨床研究中已經發現，這些藥劑使與反射交感神經營養障礙和灼痛有關的疼痛得到部分至完全緩解(Edwars等人，《區域麻醉》(Regional Anesthesia)1985，10，1-6；Galer等人，《神經學》(Neurology)1993，43，1233-1235)。中風，丘腦損傷和多發性硬化病後的中樞神經疼痛也對這些藥劑的治療有反應(Edmondson等人，《南方醫學雜誌》(Southern Med.J.)1993，86，1093-1096；Negaro等人，1995，出處同上)。
臨床和實驗證據證實鈉通道阻斷劑在治療癌症疼痛(Nagaro等人，1995，出處同上；Chong等人，《疼痛和症候群處理雜誌》(J.Pain SymptomManagement)1997，13，112-117)和許多慢性，非惡性疼痛症狀，包括肌骨骼源的疼痛，肥胖症疼痛，(Arkinson等人，《國際肥胖雜誌》(InternationalJ.Obesity)1982，6，351-357；Petersen，P.和Kastrup，J.《疼痛雜誌》(Pain)1987，28，77-80)及局部頭疼(cluster headaches)(Robbins等人，《頭痛》(Headache)1995，35，83-84)或偏頭疼(Kudrow等人，《頭痛》(Headache)1995，35，79-82；Maizels等人，JAMA 1996，276，319-321)中的治療作用。
實驗證據證實了鈉通道阻斷劑作為神經保護劑或腦保護劑的治療作用，並且對於神經病學損傷(例如，局部缺血，頭損傷，缺氧症，中風)提供有效治療。其長效影響中腦動脈閉合後的神經缺陷，識別缺陷及腦損傷(Smith，S.E，《神經科學》(Neuroscience)1997，77，1123-1135)；神經保護，抗驚厥和在腦球瞬時缺血中的鎮靜性質(Doble，A.，《神經學》(Neurology)1996，47(6 Suppl 4)，S233-41)；及減少急性硬腦膜下血腫模型後缺血性腦損傷(Tsuchida E.等人，《神經外科雜誌》(J.Neurosurgery)1996，85，104-111)在齧齒動物模型中得到證明。
臨床證據證實了在低、無毒、系統濃度時鈉通道阻斷劑對於先佔性(pre-emptive)痛覺缺失的治療作用(Strichartz，G.，《麻醉學》(Anesthesiology)1995，83，654-655)。在許多外科手術過程中，對觸覺和疼痛刺激的過敏反應可能導致軟組織或主要神經的破壞。這種現象可能自開始手術後持續幾周甚至更長的時間。因為鈉通道在神經過度興奮中起基礎作用，因此用鈉通道阻斷劑先佔治療可能限制外科手術的任何潛在的過敏反應。
在使用本發明化合物治療上述疾病時，所述活性化合物及其鹽的給藥可以是經過任何可接受的給藥方式，包括口服(包括舌下或頰)，鼻內，非腸道及其它系統途徑給藥。可以使用任何藥學上可接受的給藥方式，包括固體，半固體或液體劑型，例如，片劑，栓劑，丸劑，膠囊，粉末，液體，懸浮液，噴霧劑等，優選適於精確劑量單一給藥的單位劑量形式，或可延長化合物維持預定的給藥速率或緩釋給藥的劑量形式。該組合物通常包括常規藥物載體或賦形劑及式I的活性化合物及其可藥用鹽，另外，還可包括其它藥劑，藥物，載體，輔劑等。
當然，活性化合物的給藥量將取決於要治療的患者，疾病的嚴重程度，給藥方式及處方醫生的判斷。但是，對於口服，非腸道和其它系統給藥途徑，有效劑量在約0.1-5mg/kg/天範圍內。對於平均體重為70kg的人，其劑量應為每天10-350mg。
對於治療所述疾病的本領域普通技術人員來說，不需要過度試驗，而且根據個人的知識及本申請的公開，就能夠確定用於所述疾病的式I化合物的有效量。
對於固體組合物，常規無毒固體載體包括，例如，藥用級別的山梨糖醇，乳糖，纖維素，纖維素衍生物，交聯羧甲纖維素鈉，澱粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂等。例如，用聚亞烷基二醇類，乙醯化的甘油三酯等作為載體可將如上定義的活性化合物製成栓劑。例如，通過溶解，分散等方法，將如上定義的化合物和任選藥用輔劑在載體(例如水，鹽水，葡萄糖水溶液，甘油，乙醇等)中可製備可液體給藥的藥物組合物，進而形成溶液或懸浮液。如果需要，要給藥的藥物組合物中還可含有少量無毒輔劑物質如溼潤劑或乳化劑，pH緩衝劑等，例如乙酸鈉，山梨醇單月桂酯，三乙醇胺乙酸鈉，山梨醇單月桂酯，三乙醇胺油酸酯等。要給藥的組合物或製劑在任何情況下均含有緩解患者要治療的症狀的有效量的活性化合物。
可以製備由無毒載體平衡的含有0.25-95％範圍的活性成分(式I化合物或其鹽)的藥物劑型或組合物。
對於口服給藥，通過加入任何通常使用的賦形劑，例如，藥用級別的山梨糖醇，乳糖，纖維素，纖維素衍生物，交聯羧甲纖維素納，澱粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂等，形成可藥用無毒組合物。這種組合物可以是溶液，懸浮液，片劑，丸劑，膠囊，粉劑，緩釋製劑等。這種組合物可以含有1％-95％活性成分，更優選2-80％，最優選5-50％。
腸胃外給藥通常通過表皮下，肌內或靜脈注射進行。可注射的製劑為常規形式，如溶液或懸浮液，適於在注射前被製成溶液或懸浮液等液體的固體形式，或乳液。適宜的賦形劑是，例如水，鹽水，葡萄糖，甘油，乙醇等。另外，如果需要，要給藥的藥物組合物中還可含有少量無毒輔劑物質如溼潤劑或乳化劑，pH緩衝劑等，例如乙酸鈉，山梨醇單月桂酯，三乙醇胺油酸酯，三乙醇胺乙酸鈉等。
最近，建議腸胃外給藥方法採用植入緩釋或持久釋放體系，使劑量保持恆定水平。參見，例如美國專利3,710,795。
活性化合物在這種藥物組合物中的百分含量主要依賴於化合物特定性質及其活性，和患者的需要。但是，可使用活性成分的百分含量為0.1％-10％的溶液，如果組合物是將被稀釋為上述百分含量的固體，其活性成分的百分含量更高。優選組合物為含有0.2-2％活性劑的溶液。
與適用於哺乳動物的其它局部給藥的組合物類似，本發明組合物也可以製成任何方便給藥的方式。藉助於任何多種藥物載體或輔劑，本發明組合物可以任何方便使用的方式存在。對於局部給藥，可藥用無毒製劑可以是半固體，液體，或固體形式，例如，凝膠，乳膏，洗液，溶液，懸浮液，軟膏，粉劑等形式。作為例子，可用乙醇，丙二醇，碳酸丙烯酯(propylene carbonate)，聚乙二醇，己二酸二異丙酯，甘油，水等，與適當的成膠劑，如Carbomer，Klucels等將活性成分製成凝膠。如果需要，這種製劑中還可含有少量無毒輔劑物質如防腐劑，抗氧劑，pH緩衝劑，表面活性劑等。製備這種劑型的實際方法對於本領域技術人員是已知的，或顯而易見的；例如，參見，Remington’s《藥物科學》(Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，19th Editon，1995。
本發明藥物組合物對於持續治療優選以單一單位劑量形式給藥，或如果特別需要緩解症狀，可不限量地以單一單位劑量形式給藥。含有式I化合物的代表性藥物組合物在實施例12-17中描述。
實施例下面給出製備例和實施例使本領域技術人員更清楚理解和實施本發明。它們不應該被理解為是限制本發明範圍，而只是為了說明本發明和作為本發明的代表。
製備例1式(1)化合物的製備A.其中R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是3-硝基苯基的(1)的製備向4-溴-2，6-二甲基苯酚(2.58g，12.8mmol)和3-硝基苯基硼酸(2.08g，12.5mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(0.48g，0.42mmol)和2M碳酸鈉(6.3mL，13mmol)。將混合物在100℃攪拌22小時，同時再加入鈀催化劑(150mg)。將混合物再加熱20小時後冷卻至室溫。將混合物在水和乙酸乙酯中分配。乾燥有機相併濃縮。將剩餘物在矽膠上純化，用12％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基苯酚為黃色固體(0.932g，31％)。
B.其中R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及A是2，2，2-三氟乙基的(1d)的製備將2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯(1.02g，4.40mmol)和碳酸鉀(1.10g，1.01mmol)加到4-羥基-2，6-二甲基苯基乙酸酯(673mg，3.73mmol)的2-丁酮(15mL)溶液中。將混合物在70℃攪拌72小時，然後冷卻至室溫並濃縮。將剩餘物在水和乙酸乙酯中分配。用水和鹽水洗滌有機相兩次並乾燥。真空除去溶劑並將剩餘物在矽膠上純化，用10％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基乙酸酯(733mg，75％)。
2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基乙酸酯(733mg，2.80mmol)的甲醇(10mL)用鈉金屬處理並在室溫攪拌過夜。除去溶劑並將剩餘物在乙酸乙酯和水中分配。用鹽水洗滌有機相兩次並乾燥。除去溶劑得到2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚。
製備例2式(2)化合物的製備A.其中R1是甲基及Y是對-甲苯磺醯基的(2)的製備將(R)-3-羥基甲基-1-甲基哌啶(2.6g，20mmol)的二氯甲烷(70mL)的溶液冷卻至5℃並且在15分鐘內分批加入甲苯磺醯氯(3.8g，20mmol)。加完後，讓反應升至室溫並攪拌20小時。然後濃縮反應混合物並將剩餘物在10％氫氧化鉀(50mL)和乙醚(100mL)中分配。除去乙醚相併將水相用乙醚(50mL)再萃取一次。用硫酸鎂乾燥合併的乙醚相併濃縮，得到(R)-3-甲苯磺醯氧甲基-1-甲基哌啶為白色固體(2.4g，42％，m.p.74.5-81.0℃)。
B.其中P是叔丁氧羰基的(2a)的製備將3-哌啶羧酸乙酯(200g)與(-)-D-酒石酸(191g)的95％的熱乙醇合併。將所得沉澱過濾並從95％乙醇中重結晶6次，得到用手性HPLX分析測定為高光學純度的(S)-3-哌啶羧酸乙酯D-酒石酸鹽。
將氫氧化鈉水溶液(31.2g於100mL水中)加到(S)-3-哌啶羧酸乙酯D-酒石酸鹽(100g)的四氫呋喃(1L)溶液中，同時保持溫度在8℃以下。加完後，保持溫度在10℃以下滴加二叔丁基二碳酸酯(100g)的四氫呋喃(200mL)。2.5小時後，將反應物在乙酸乙酯(2L)和水(2L)中分配。除去有機相，用水(2×500mL)和鹽水(300mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將剩餘物溶解在無水四氫呋喃(1L)中並冷卻至10℃。
保持溫度在10℃以下滴加硼氫化鋰(200mL，2.0M的四氫呋喃溶液)，並將反應在室溫攪拌24小時。再加入硼氫化鋰(20mL)並且將反應混合物在室溫再攪拌20小時。慢慢加入硫酸鈉十水合物(50g)，並過濾混合物。用乙酸乙酯(200mL)洗滌固體，濃縮，並分配在乙醚(1L)和鹽水(500mL)中。用硫酸鎂乾燥乙醚相併濃縮，得到(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-羥基甲基哌啶為白色固體(47g)。
製備例3式(3)化合物的製備A.其中R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫，及P是叔丁氧羥基的(3)的製備在乾燥的氮氣氛下，將(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-羥基甲基哌啶(11.0g，51.1mmol)和三苯膦(14.7g，56.2mmol)加到溶解在無水四氫呋喃(200mL)中的2，6-二甲基苯酚(6.24g，51.1mmol)溶液中。用冰浴冷卻該溶液並以保持溫度在10℃以下的速度滴加偶氮二羧酸二乙酯(6.9mL，56.2mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液。加完後，將混合物在室溫攪拌48小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯(1L)和水(1L)中。用水(3×300mL)，鹽水(200mL)洗滌有機相，乾燥，過濾並且在矽膠上進行色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(9∶1)洗脫並濃縮，得到(S)-(N-叔丁氧羰基)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶為澄清油(13.0g，45.2％)。
B.其中R2和R6是甲基，R3和R5是氫，R4是溴，及P是叔丁氫羰基的(3)的製備在1.5小時內將偶氮二羧酸二乙酯(16.1mL，102.2mmol)的四氫呋喃(50mL)滴加到冰冷卻的(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-羥基甲基哌啶(20.0g，92.9mmol)，4-溴-2，6-二甲基苯酚(18.7g，92.9mmol)，和三苯膦(26.8g，102.2mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中，同時保持溫度在10℃以下。加完後，將混合物在室溫攪拌48小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯(1L)和水(1L)中。再用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水相後，用鹽水(250mL)洗滌合併的乙酸乙酯相，用硫酸鎂乾燥並濃縮，得到稠的黃色油狀物。將該油狀物與己烷(500mL)和乙醚(50mL)合併並攪拌30分鐘。過濾除去所得白色沉澱並用己烷(50mL)洗滌。濃縮合併的濾液得到(S)-(N-叔丁氧羰基)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶，為澄清黃色油(44g)。
實施例1
式Ia化合物的製備A.其中R2和R6是甲基，R3和R5是氫，R4是溴的Ia的製備在20分鐘內及溫度5℃，將三氟乙酸(80mL)滴加到(S)-(N-叔丁氧羰基)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶(37.0g，92.9mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。加完後，將反應混合物在室溫攪拌2小時。然後蒸發溶劑並將剩餘物分配在25％氫氧化鈉水溶液(200mL)和乙醚(500mL)中。除去有機相併用另外的乙醚(2×300mk)萃取水相。用鹽水(100mL)洗滌合併的乙醚相，用硫酸鎂乾燥2小時，過濾得到(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶。
用1M鹽酸的乙醚(102mL)溶液處理(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶的乙醚溶液。過濾所得白色沉澱，並真空乾燥得到(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(29.5g，94.5％，m.p.＞280℃)。
B.類似地，用其它式(3)化合物代替(S)-(N-叔丁氧羰基)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶，按照實施例1A的方法，製備下列式Ia化合物3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.263.3-264.7℃；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.204.1-205.7℃；(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.228.4-229.8℃；3-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.176.1-178.2℃。
實施例2式I化合物的製備其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，R4是溴的I的製備A.在0℃及乾燥氮氣下，將3-羥基甲基-1-甲基哌啶(0.4mL，3.14mol)和三苯膦(1.01g，3.85mmol)加到4-溴-2，6-二甲基苯酚(517mg，2.57mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中，隨後滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.57mL，3.60mmol)。將混合物在0℃攪拌4小時並真空除去溶劑。將剩餘物在矽膠上純化。用含有0.25％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷洗脫得到3(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶，為油狀物(531mg，66％)。
用1N鹽酸的乙醚處理3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶，並將沉澱的鹽從乙腈/叔丁基甲基醚中重結晶得到3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.180.9-183.5℃。
B.類似地，按照上述實施例2A的方法，只是用其它式(1)化合物代替4-溴-2，6-二甲基苯酚，製備下列式I的其它化合物3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.163.2-163.7℃；3-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶富馬酸鹽，m.p.155.4-155.9℃；3-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.160.1-161.3℃；3-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶富馬酸鹽，m.p.171.0-172.3℃；3-[(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.124.7-125.8℃；3-(2，4，6-三甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽鹽，m.p.169.0-171.2℃；3-(2，6-二甲基-4-苯基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.243.6-244.6℃；3-苯氧基甲基-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.155.2-156.2℃；3-(4-氯苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.211.4-211.6℃；3-(4-溴苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p 236.0-237.3℃；3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.148.3-148.9℃；3-(2-甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.191.6-192.3℃；3-(3-甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.140.8-141.9℃；3-(4-甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.173.8-174.5℃；3-(2，4-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.180.3-183.5℃；3-(3，5-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.182.0-182.5℃；3-(4-溴-2-甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.192.9-193.3℃；3-(2，6-二氯苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.170.5-172.2℃；3-(2，6-二氯-4-氟苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.151.0-151.7℃；3-(2，4，6-三氯苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.159.9-160.4℃；3-[2，6-甲基-4-(3-硝基苯基)苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.198.5-199.5℃；及3-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽，1H NMR(300 Mhz，CDCl3)a 0.16(s，6H)，0.96(s，9H)，1.10-1.19(m，1H)，1.63-1.96(m，5H)，2.10-2.18(m，1H)，2.19(s，6H)，2.30(s，3H)，2.79(br d，J＝11Hz，1H)，3.11(br d，J＝11 Hz，1H)，3.56(d，J＝6 Hz，2H)，6.45(s，2H).
C.或者，將(R)-3-甲苯磺醯氧基甲基-1-甲基哌啶(100mg，0.35mmol)，4-溴-2，6-二甲基苯酚(75mg，0.37mmol)，和碳酸銫(240mg，0.74mmol)的二甲基甲醯胺(4mL)溶液在氮氣下加熱至65℃ 1.5小時。將溶液冷卻至室溫並在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)中分配。除去有機相併用乙酸乙酯(30mL)萃取水相1次。用硫酸鎂乾燥合併的乙酸乙酯層並濃縮得到(R)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶，為澄清油。用手性HPLC(Chiralpak AD，97∶3∶0.1己烷/2-丙醇/二乙胺)分析時，該物質與實施例2E製備的物質相同。
D.或者，將甲酸(16.7mL，333mmol)和甲醛水溶液(37％，9.1mL)滴加到在冰浴中冷卻的(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶(24.1g，80.8mmol)中。加完後，將反應放在溫度95℃的油浴中4小時。將混合物冷卻至室溫並在15％氫氧化鈉水溶液(200mL)和乙醚(600mL)中分配。再用乙醚(300mL)萃取水相兩次，並合併乙醚相，用鹽水(150mL)洗滌，乾燥並濃縮。將剩餘物在矽膠上進行色譜分離，用丙酮/己烷(1∶1)洗脫並濃縮得到(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶，為澄清油。
將(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-l-甲基-哌啶溶解在乙醚(600mL)中並用lM鹽酸的乙醚(90mL)溶液處理。過濾所得白色沉澱並真空乾燥得到(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽(25.5g，87％，m.p.209.7-210.5℃)。
E.類似地，用(R)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶代替(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶，並按照上述實施例2D的方法製備化合物(R)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-l-甲基-哌啶，m.p.211.6-212.6℃。
實施例3式I化合物的另一種製備其中R1，R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫的I的製備A.在乾燥的氮氣氛下，在30分鐘內，將lM氫化鋁鋰(45mL，45mmol)滴加到(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶(13.0g，40.6mmol)的無水四氫呋喃(250mL)中。加完後，將反應混合物加熱回流4小時，在室溫攪拌20小時，並通過小心加入固體硫酸鈉十水合物(70g)淬滅。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3×150mL)洗滌。濃縮合併的濾液，並將剩餘物在矽膠上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇(9.5∶0.5)洗脫得到(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶，為澄清油(8.0g)。
將(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶(8.0g)溶解在乙醚(500mL)中並用lM鹽酸的乙醚(37.7mL)處理。過濾分離稠的白色沉澱，用乙醚(75mL)洗滌，並乾燥得到(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽(8.6g，93％，m.p.149.8-151.3℃)。
B.類似地，用其它式(3)化合物代替(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶，按照上述實施例3A的方法，製備下列式I化合物(R)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽，m.p.151.7-152.8℃；(S)-3-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基甲基)-l-甲基-哌啶鹽酸鹽，m.p.172.0-173.0℃；(S)-3-苯氧基甲基-l-甲基-哌啶鹽酸鹽，m.p.152.7-153.2℃；及(R)-3-苯氧基甲基-1-甲基-哌啶鹽酸鹽，m.p.152.5-153.4℃。
實施例4式I化合物的另一種製備其中R1是環丙基甲基，R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫的I的製備A.在15分鐘內將環丙基碳醯氯(1.7mL，18mmol)滴加到冰冷卻的含有(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(4.4g，17mmol)，碳酸氫鈉水溶液(75mL)，及乙酸乙酯(100mL)的混合物中。加完後，將反應在室溫攪拌1小時，分離所得乙酸乙酯相併濃縮。在氮氣氛下將剩餘物溶解在無水四氫呋喃(125mL)中並滴加1M氫化鋁鋰的四氫呋喃(18.9mL)溶液。加完後，將反應混合物加熱回流2小時，然後冷卻至室溫。在攪拌下慢慢加入硫酸鈉十水合物(10g)並過濾混合物。濃縮濾液並在矽膠上進行色譜分離，用丙酮/己烷(1∶3)洗脫得到(S)-1-環丙基甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶，為油狀物。
將(S)-1-環丙基甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶溶解在無水乙醚(125mL)中並用1M鹽酸的乙醚(18.9mL)處理。收集白色沉澱並真空乾燥得到(S)-1-環丙基甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(3.6g，66％，m.p.137.3-137.5℃)。
B.類似地，用其它式Ia化合物代替(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，並任意用其它醯氯代替環丙基碳醯氯，按照上述實施例4A的方法製備下列式I化合物1-環丙基甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.147.5-148.0℃；(R)-1-環丙基甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽，m.p.137.5-138.1℃；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-乙基哌啶鹽酸鹽，m.p.157.2-160.0℃；3-苯氧基甲基-1-乙基哌啶鹽酸鹽，m.p.168.3-169.8℃；及3-苯氧基甲基-1-環丙基甲基哌啶鹽酸鹽，m.p.151.7-153.3℃。
實施例5式I化合物的另一種製備其中R1是2-二甲氨基乙基，R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫的I的製備將氯乙醯氯(1.5mL，19mmol)滴加到冰浴冷卻的3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(4.0g，16mmol)的飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)和乙醚(100mL)混合物中。加完後，將反應在室溫攪拌2小時。除去乙醚相併濃縮，將剩餘物溶解在無水甲醇(100mL)，同時用冰浴冷卻。將二甲胺氣體慢慢通入上述溶液15分鐘，並將混合物在室溫攪拌20小時。蒸發溶劑並在氮氣氛下將剩餘物溶解在無水四氫呋喃(150mL)中，加入1M氫化鋁鋰的四氫呋喃(17.2mL)。將反應混合物加熱回流4小時並在室溫攪拌20小時。慢慢加入固體硫酸鈉十水合物(25g)並過濾混合物。將固體用乙酸乙酯(100mL)洗滌兩次並濃縮合併的有機相。將剩餘物在10％鹽酸水溶液(40mL)和乙醚(50mL)中分配。用50％氫氧化鉀將水相鹼化並用乙醚(3×50mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併的有機相併乾燥得到3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(2-二甲氨基乙基)哌啶的溶液。
將3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(2-二甲氨基乙基)哌啶溶液用1M鹽酸的乙醚(17.2mL)溶液處理。過濾分離所得白色沉澱，然後真空乾燥得到3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(2-二甲氨基乙基)哌啶鹽酸鹽(4.0g，71％，m.p.263.2-263.5℃)。
實施例6式I化合物的另一種製備其中R1是3-甲磺醯氨基丙基，R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫的I的製備將3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(1.0g，3.9mmol)懸浮在乙酸乙酯(60mL)中並用10％氫氧化鈉水溶液(50mL)洗滌。除去乙酸乙酯相，乾燥並濃縮後，將剩餘物溶解在二甲基甲醯胺(15mL)中。加入碳酸鉀(0.65g，4.7mmol)然後將N-(3-環丙基)-甲磺醯胺(810mg，4.7mmol)滴加到上述混合物中，並在室溫攪拌20小時，然後在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中分配。用另外的乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相，並用鹽水(60mL)洗滌合併的乙酸乙酯相，乾燥，並濃縮。將剩餘物在矽膠上進行色譜分離，用含有1％三乙胺的丙酮/己烷(1∶1)洗脫並濃縮，得到3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(3-甲磺醯氨基)丙基哌啶，為澄清油。
將3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(3-甲磺醯氨基)丙基哌啶溶解在乙醚(30mL)中並用1M鹽酸的乙醚(4.7mL)處理。過濾分離所得白色沉澱得到3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-(3-甲磺醯氨基)丙基哌啶鹽酸鹽(650mg，43％，m.p.收縮51℃)。
實施例7式I化合物的另一種製備其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是羥基的I的製備向3-[4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶(3.2g，8.8mmol)的含有20％的乙酸(5.5mL，19mmol)在0℃的四氫呋喃(50mL)溶液中加入1M四丁基氟化銨的四氫呋喃(17.5mL)。將該混合物從0℃到室溫攪拌過夜並真空濃縮。將剩餘物在水和二氯甲烷中分配。乾燥有機相併濃縮，將剩餘物在矽膠上純化，用含有0.25％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到3-(4-羥基-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶。
將該產物轉化為鹽酸鹽並從乙醇/叔丁基甲基醚中重結晶得到3-(4-羥基-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽(1.46g，58％，m.p.224.5-225.5℃)。
實施例8式I化合物轉換為其它式I化合物其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是3-甲氧基裝基的I的製備向3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶(531mg，1.70mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(319mg，2.10mmol)，四-(三苯膦)鈀(0)(58mg，0.05mmol)，和2M碳酸鈉(1.7mL，3.4mmol)。將該混合物在100℃攪拌過夜並冷卻至室溫。將溶液在水和乙酸乙酯中分配。有機相用水，鹽水洗滌兩次，並濃縮。除去溶劑並將剩餘物在矽膠上純化，用含有0.25％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到3-[4-(3-甲氧基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶。
將該產物轉化為鹽酸鹽並從乙酸乙酯中重結晶得到3-[4-(3-甲氧基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽(301mg，45％，m.p.175.2-178.8℃)。
實施例9式I化合物轉換為其它式I化合物的另一種方法其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是3-氨基苯基的I的製備將3-[2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)苯氧基甲基]-1-甲基哌啶(785mg，2.21mmol)，乙醇(10mL)，及乙酸乙酯(5mL)的混合物在氫氣氛下用氧化鈀(50mg)氫化過夜。將反應用氮氣清洗並用硅藻土過濾。用甲醇和乙酸乙酯洗滌固體。將濾液和洗液合併得到3-[4-(3-氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶，為黃色油狀物(735mg，定量)。
將上述部分油狀物(175mg)用1N鹽酸鹽的乙醚處理並從甲醇/乙醚中重結晶，得到3-[4-(3-氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽(193mg，m.p.272.3-273.9℃)。
實施例10式I化合物轉換為其它式I化合物的另一種方法其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是3-乙醯氨基苯基的I的製備在0℃向3-[4-(3-氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶(513mg，1.58mmol)的二氯甲烷溶液中加入吡啶(1.3mL，16mmol)和乙酸酐(0.75mL，8.0mmol)。將該混合物在0℃至室溫攪拌過夜，並用水和乙酸乙酯稀釋。用二氯甲烷(3X)萃取水相，乾燥有機相併濃縮。將剩餘物在矽膠上純化，用含有0.5％氫氧化銨的10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到3-[4-(3-乙醯氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶(479mg，82％)。
將3-[4-(3-乙醯氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶用1N鹽酸的乙醚處理並從甲醇/叔丁基甲基醚中重結晶，得到3-[4-(3-乙醯氨基苯基)-2，6-二甲基苯氧基甲基]-1-甲基哌啶鹽酸鹽(m.p.231.0-231.9℃)。
實施例11式I化合物的N-氧化物的製備其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是溴的I的N-氧化物的製備A.將(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽(338mg，0.97mmol)在乙醚和氫氧化鈉水溶液中分配。乾燥乙醚並濃縮得到一種油狀物，將其溶解在二氯甲烷(10mL)中。向該溶液中加入間-氯過苯甲酸(327mg，50-60％)。30分鐘後，用二氯甲烷稀釋反應混合物，然後用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌並用碳酸氫鈉水溶液洗滌3次。乾燥後，濃縮二氯甲烷溶液並將剩餘物從乙酸乙酯中重結晶得到(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶N-氧化物(90.1mg，m.p.210.0-211.0℃)。
B.類似地，用(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽代替(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽，按照上述實施例11A的方法製備(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶-N-氧化物(m.p.203.5-204.8)。
實施例12該實施例說明含有式I活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的口服代表性藥物製劑的製備。
成分 每片中的量，mgs活性化合物 200乳糖，噴霧乾燥 148硬脂酸鎂 2將上述成分混合併裝入硬明膠膠囊中。
在該實施例的口服藥物製劑的製備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實施例13該實施例說明另一種含有式[活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的口服代表性藥物製劑的製備。
成分 每片中的量，mgs活性化合物 400玉米澱粉50乳糖145硬脂酸鎂5將上述成分立即混合併壓成單個標記的片劑。
在該實施例的口服藥物製劑的製備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實施例14該實施例說明含有式I活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的代表性藥物製劑的製備。
具有下列組分的口服懸浮液。
成分活性化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g羥苯甲酸甲酯0.1g粒化糖 25.5g山梨糖醇(70％的溶液)12.85g矽酸鎂鋁(Vanderbilt Co.)1.0g矯味劑 0.035ml色素0.5mg蒸餾水 適量至100ml在該實施例的口服藥物製劑的製備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實施例15該實施例說明含有式I活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的代表性口服藥物製劑的製備。
製備含有下列組分的緩衝至pH為4的可注射製劑成分活性化合物 0.2g乙酸鈉緩衝液(0.4M) 2.0mlHCl(1N) 適量至pH4水(蒸餾，滅菌) 適量至20ml在該實施例的注射製劑的製備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實施例16
該實施例說明含有式I活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的代表性表面使用的藥物製劑的製備。
成分 克活性化合物 0.2-10Span 60 2Tween60 2礦物油 5凡士林 10羥苯甲酸甲酯0.15羥苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化的羥基茴香醚) 0.01水 適量至100將上述所有成分(除了水)合併在攪拌下加熱至60℃。然後在劇烈攪拌下加入足量的60℃水以乳化所有成分，然後加水適量至100g。
在該實施例的表面製劑的製備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實施例17該實施例說明含有式I活性化合物，例如(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶鹽酸鹽的代表性的藥物製劑的製備。
製備含有下列組分的總量為2.5g的栓劑成分活性化合物 500mgWitepsol H-15*平衡(*飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson Inc.的產品，New York，N.Y.)在該實施例的栓劑製劑的製備中可使用其它式I化合物作為活性化合物。
實施例18鈉通道阻斷劑的體外測定該試驗用來測定式I化合物在體外模型中作為鈉通道阻斷劑的效能，該效能表現為對分離的神經製劑中化合物作用電位傳播的抑制。
鈉通道的測定按Kourtney和Stricharz，《局部麻醉劑》(Local Anesthetics)，Springer-Verlag，New York，1987所述方法進行。簡而言之，從大鼠體取出迷走神經，接著用對比溶液或試驗化合物溶液對它們進行過冷處理。電擊神經以刺激神經搏動的傳播。測量同步化合物作用電位的幅度；通過灌注化合物使鈉通道被阻斷而使幅度降低。
該研究表明式I化合物是極有應用前景的鈉通道阻斷劑，尤其是用這種方法以較高頻率試驗時。
實施例19機械異常性疼痛的體內測定該試驗用來測定式I化合物在體內模型中對緩解由脊柱神經結紮產生的一種神經痛症狀(即機械異常性疼痛)的效能。
用Kim和Chung，《疼痛》(Pain)，1992，50355-363所述方法引發大鼠的觸覺異常性疼痛。簡而言之，用腹膜內劑量戊巴比妥鈉(65mg/kg)加必要劑量的麻醉劑將大鼠麻醉。然後使各動物呈俯臥狀，外側開一個3cm的切口，在L4-S2位置將左側脊柱旁肌肉與脊突分離。為了直觀驗明L4-L6脊柱神經，將L6橫切突除下。然後分別剝離L5和L6脊柱神經並用絲線紮緊。傷口用絲綢縫合線逐層縫合。這些措施使大鼠對機械刺激的敏感性顯著增加，而所說刺激不會引起正常大鼠任何反應。
機械敏感性用Chaplan等人，《神經科學方法雜誌》(J.Neurosci.Methods)，1994，5355-63所述方法測定。簡而言之，用一組8根各種剛度的Von Frey絲和以綁住的力量將與結紮部位同側的後爪的足底表面綁住。絲線綁在這個位置不超過3秒鐘或直到大鼠呈現陽性異常性疼痛反應。陽性異常性疼痛反應表現為當拍打或握住爪子時該爪子立刻舉起。使用各絲線的順序和頻率用Dixon上-下方法測定。試驗從中長絲線開始使用，然後以連貫的方式接下去，長度或者遞增，或者遞減，取決於最初的絲線得到的是陰性反應還是陽性反應。
結果表明口服給藥後1小時，式I化合物的最小有效劑量低到300mg/kg。總之，用這種方法試驗發現，本發明化合物對緩解(扭轉)機械異常性疼痛等症狀是有效的。
實施例20冷異常性疼痛的體內測定該試驗用來測定化合物對緩解單側單神經病產生神經痛的一種症狀(即冷異常性疼痛)的效能。
基本用Bennet和Xie，《疼痛》(Pain)，1988，3387-107所述方法用慢性縮窄損傷(Chronic Constriction Injury)模型誘發大鼠單側單神經病。簡而言之，用腹膜內劑量戊巴比妥鈉(65mg/kg)將大鼠麻醉。用Novasan將每個大鼠的後肢的外側洗淨刮淨。採用無菌技術在後肢的大腿中部外側開一個切口。股二頭肌被解剖開，露出坐骨神經。將每個大鼠右後肢的坐骨神經每隔1-2毫米寬鬆地綁紮4道。在每個大鼠的左側也同樣解剖，只是不綁紮坐骨神經。用連續方式縫合肌肉，皮膚也用傷口夾閉合。
評價患有單側單神經病大鼠對急性和慢性冷異常性疼痛敏感性。簡而言之，將每個大鼠放在裝有金屬盤的有機玻璃箱中，金屬盤距底部6cm。在箱中灌入冰水，水面高於金屬盤2.5cm。整個實驗過程中保持溫度為0℃。啟動定時器，測量大鼠的反應潛伏期，精確至十分之一秒。「反應」被定義為結紮的右後爪迅速從水中全部拽出，同時動物靜止不動。動物走動時誇張的腿不記作反應。最大浸泡時間是20秒，每次試驗的間隔為20分鐘。篩選的標準是1)兩次試驗的平均時間少於或等於13秒，及2)兩次試驗的評分是一致的。在手術後4-10天對冷過敏的動物進行篩選，並對基於上述標準的劑量反應研究進行選擇。服藥前篩選值被用作動物的冷異常性疼痛評分基線。
對於急性研究，動物接受口服注射並在服藥後第1，3和5小時進行冷異常性疼痛試驗。劑量取決於式I化合物的游離鹼形式。當試驗是進行急性冷異常性疼痛測定時，要達到抗異常性疼痛效果式I化合物的劑量一般為100mg/kg。高劑量(高達600mg/kg)抑制冷異常性疼痛的效果可延續到服藥後5小時。
對於慢性研究，動物接受口服注射載體(去離子水，10mL/kg)或式I化合物(10或20mg/kg)，前4天日服兩次，第5天服一次。在第一天上午8點之後第1，3和5小時對動物進行冷異常性疼痛試驗，和在第3和5天的上午8點給藥之後的第5小時進行試驗。2天後(第7天)對進行冷異常性疼痛試驗的動物進行測定，檢查是否有試驗藥物失去。在進行冷異常性疼痛篩選之後，動物再接受上述劑量的口服注射載體或式I化合物以產生顯著的強烈抗異常性疼痛效果(300mg/kg口服)。這次給藥1小時後，再對動物進行冷異常性疼痛試驗。對於慢性研究，以限制劑量的一部分進行式I化合物的口服給藥可以產生15倍第5天急性劑量的抗異常性疼痛效果(即20mg/kg慢性對300mg/kg急性)。在第7天，48小時清洗之後，對動物重新進行試驗發現，異常性疼痛又回到它們的基線分。因此認為，式I化合物產生的緩解作用是對神經病經歷的病理生理學症狀無改善作用。重要的是，式I化合物的急性活性劑量(300mg/kg)用在慢性研究結束時(第7天)產生顯著的抗異常性疼痛效果，表示不對慢性給藥作用產生耐藥性。
在這種測定方法中看到的長效和強效作用，為本發明化合物在治療神經痛提供了強有力的支持。
實施例21機械痛覺過敏的體內測定該試驗用來測定化合物對緩解由單側單神經病產生的一種神經痛症狀(即機械痛覺過敏)的效能。
用Bennet和Xie，《疼痛)》(Pain)，1988，3387-107所述方法通過寬鬆綁紮右側普通坐骨神經造成用慢性縮窄損傷。讓左面的普通坐骨神經可以看見但不產生虛假症狀。
根據Koch等人，《麻醉學》(Analgesia)，1996，2(3)，157-164對有慢性縮窄損傷的大鼠用針刺刺激進行機械痛覺過敏測定。簡而言之，將大鼠放在裝有溫暖有穿孔的金屬底板的有機玻璃箱的各格中。輕輕針刺結紮(右)和虛假(左)後爪的足底表面之後測量後爪拽回的時間。
本發明化合物將這種試驗時帶慢性縮窄損傷的鼠被針刺刺激引起的機械痛覺過敏緩解(逆轉)延長了5小時。
實施例22熱痛覺過敏的體內測定該試驗用來測定化合物對緩解由單側單神經病產生的一種神經痛症狀(即熱痛覺過敏)的效能。
對實施例21A中所述的已經手術的大鼠在手術後至少10天進行熱痛覺敏感性評價。簡而言之，將鼠放在於可提升玻璃平臺上倒放的有機玻璃籠下面，玻璃下面的輻射熱源對準後爪的足底。測量後爪從底板拽出前的時間，精確到十分之一秒。終止熱刺激的時間為20秒。要對火進行標定使得在刺激期間不致燒到或燎到皮膚。在每個試驗階段對每個後爪進行4個潛伏期的測量，試驗期間每隔5分鐘交換一下左右後爪。將每一側的潛伏期進行平均，得到差值。從手術後12天起隨機指定預先選擇的大鼠接受藥物或載體注射。
口服本發明化合物對患有單側單神經病的大鼠產生有效的抗痛覺過敏作用。試驗證明劑量高達300mg/kg也沒有副作用。式I化合物能有效抑制患有單側單神經病的大鼠的熱痛覺過敏，同時口服後也完全是安全的。因此，用這種方法試驗時本發明化合物對治療神經痛將是有效的，而且產生副作用的概率較低。
本發明已經用具體實施例進行了說明，但本領域技術人員應該理解，不脫離本發明真實構思和範圍的各種變化和等價替換都可以進行。另外，可以採取許多適應具體情況、材料、物質、方法、方法步驟或步驟組合的改進措施，來達到本發明構思和範圍的目的。所有這些改進都在本文所附權利要求書的範圍之內。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或N-氧化物，單一異構體或外消旋或非外消旋異構體混合物
其中R1是氫，(C1-4)烷基，-(CH2)m環烷基，-(CH2)mNR7R8，或-(CH2)mNR7SO2R9；m是1-3；R7和R8各自是氫或(C1-4)烷基；及R9是(C1-4)烷基；R2，R3，R5，和R6分別是氫，(C1-4)烷基，或滷素；R4是氫，(C1-4)烷基，羥基，烷氧基，氟代烷氧基，滷素，或苯基或一或二取代的苯基，該取代基選自烷氧基，氨基，硝基，或乙醯氨基；條件是當R1是氫時，R2，R3，R4，R5和R6中至少兩個不是氫；並且進一步的條件是當R1是甲基及R2，R3，R5和R6是氫時，R4不是氟。
2.權利要求1的化合物，其中R1是氫，(C1-4)烷基，或-(CH2)m環烷基。
3.權利要求2的化合物，其中R1是氫，甲基，乙基，或-(CH2)m環烷基。
4.權利要求3的化合物，其中R2，R3，R5和R6各自是氫或(C1-4)烷基。
5.權利要求4的化合物，其中R2，R3，R5和R6各自是氫，甲基，或乙基。
6.權利要求5的化合物，其中R4是氫或滷素。
7.權利要求6的化合物，其中R4是氫或溴，或氯。
8.權利要求7的化合物，其中R1，R3，R5是氫，R2和R6是甲基，及R4是溴。
9.權利要求7的化合物，其中R1，R2和R6是甲基，R3和R5是氫，及R4是溴。
10.權利要求7的化合物，其中R1，R2和R6是甲基，R3，R4和R5是氫。
11.權利要求1的化合物，其中單個異構體是(S)-異構體。
12.權利要求1的化合物，其中可藥用鹽是鹽酸鹽。
13.選自下列的化合物3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶N-氧化物；(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-哌啶；(S)-3-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基甲基)-哌啶；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶；3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶N-氧化物；及(S)-3-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶。
14.含有一種或多種用於治療疾病的權利要求1-13之一的化合物或其可藥用鹽或N-氧化物和至少一種可藥用賦形劑的藥物。
15.根據權利要求14的藥物，用於控制或治療以鈉通道阻斷劑的治療適應症為基礎的疾病，包括控制或治療神經痛症狀。
16.一種製備如權利要求1定義的式I化合物的方法，該方法包括a)下式化合物
與下式化合物反應
其中R1-R6定義如上及Y是氫或-OY是離去基團，或b)下式化合物脫保護
其中R是氨基保護基，及R2-R6定義如上，或c)下式化合物烷基化或醯基化
其中R2-R6定義如上，得到式I化合物，其中R1是(C1-4)烷基，-(CH2)m環烷基，-(CH2)mNR7R8或-(CH2)mNR7SO2R9，d)氧化式I化合物得到N-氧化物，或e)拆分外消旋混合物得到其對映異構體成分，及f)如果需要，將式I化合物轉換為可藥用鹽。
17.用權利要求16的方法或其等價方法製備的權利要求1-13之一的化合物。
18.權利要求1-13之一的化合物在控制或治療以鈉通道阻斷劑的治療適應症為基礎的疾病中的應用，包括治療神經痛症狀，或在製備含有上述化合物的藥物中的應用。
19.前面所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及苯氧基甲基哌啶衍生物,及其可藥用鹽和N－氧化物,它們是鈉通道阻斷劑,因此顯示有用的藥理學性質,包括用於治療神經痛症狀。
文檔編號A61K31/445GK1194977SQ98106139
公開日1998年10月7日 申請日期1998年4月2日 優先權日1997年4月3日
發明者李·A·弗利平, 林曉發, 戴維·G·拉菲黑德, 羅伯特·J·韋克特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司