用於鳥氨酸脫羧酶抑制劑毛囊傳輸的外用組合物的製作方法

2023-05-22 00:48:51

專利名稱：用於鳥氨酸脫羧酶抑制劑毛囊傳輸的外用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種能增強哺乳動物皮膚、優選是人類皮膚毛囊中鳥氨酸脫羧酶抑制劑(下文中稱為「ODC抑制劑」)的傳輸，優選提高其停留時間的外用製劑，用以調節、優選是降低毛髮生長速度。優選的ODC抑制劑是2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸，其也被稱為α-(二氟甲基)鳥氨酸(下文中稱為「DFMO」)。DFMO氫氯化物是最優選的抑制劑，後面本文中就將其以USAN(美國採用名稱)的命名「鹽酸依氟鳥氨酸」稱謂。鹽酸依氟鳥氨酸是一種高帶電化合物，其不容易穿透皮膚或毛囊。本發明的組合物包括ODC抑制劑，優選是DFMO、其藥學上可接受的鹽及水合物、光學對映異構體(R，S)及外消旋混合物(RS)，更優選的是本發明的發明人所發現的鹽酸依氟鳥氨酸和某些藥學增溶劑，用來增強ODC抑制劑向毛囊內的傳輸，並已被本文中所公開的體外死體皮膚模型所證實。
背景技術：
已經知道ODC抑制劑、特別是DFMO及其藥學上可接受的鹽和水合物在調節哺乳動物、特別是人類毛髮生長中對於外用是有效的(參見美國專利4,720,489和美國藥典(P.D.R.)，第55版，2001，1031-1033頁)。PCT WO 98/25603揭示一種含有DFMO異構體的藥物製劑。實施例7和實施例8分別揭示了含有[-]-DFMO的洗液和外用溶液的製備方法。專利權人揭示出洗液製劑對於治療或預防皮膚黑素瘤是有用的。公開的溶液適於外部治療或預防增殖性皮膚疾病。這些疾病的治療不需要將藥物傳輸到毛囊。更重要的是，無論怎樣增強傳輸到皮膚的DFMO而傳輸到毛囊的較少，那麼也是沒有價值的。儘管實施例7採用了Poloxamer(泊洛沙姆)235，但並沒有揭示其除了作為已知的共乳化劑使用外的任何其它優點。美國專利5,851,537揭示一種用於防止皮膚癌的外用α-DFMO-氯化物的一水合物。這種承載在親水性護膚霜基質中的藥物可用作光化角質物。親水性護膚霜含有0.025％的對羥基苯甲酸甲酯、0.015％的對羥基苯甲酸丙酯、1％的十二醇硫酸鈉、12％的丙二醇、25％的十八烷醇、25％的凡士林和37％的水。但沒有揭示任何毛囊傳輸增強組分或包括該組分的願望。實際上，專利權人聲稱他們發明中的組合物不含有吸收增強劑。美國專利4,720,489揭示一種減緩人類毛髮生長速度和改變人類毛髮生長特性的方法。該方法包括將一種含有ODC抑制劑的組合物塗抹到皮膚上。但是，專利權人沒有揭示或者甚至沒有意識到將ODC抑制劑以毛囊為目標的願望或者為此目的而應用毛囊傳輸增強劑的需要。美國專利5,648,394揭示一種用來抑制哺乳動物毛髮生長的外用組合物。組合物包括按重量計約為1到20份的水溶性毛髮生長抑制劑藥物，且其分散在按重量計約為99到80份的水包油型乳液基賦形劑中。按重量份計，賦形劑由78～87的水，2.8～4.8的硬脂酸甘油酯，2.7～4.7的PEG-100硬脂酸酯，1.9～3.3的鯨蠟硬脂醇，1.6～2.7的鯨蠟硬脂醇醚-20(ceteareth-20)，1.7～2.7的礦物油，1.0～2.0的硬脂醇和0.3～1.0的二甲矽油組成。專利權人聲稱該發明組合物的效果比含有滲透增強劑的水-乙醇組合物更好。他們聲稱這意味著該發明組合物能夠增強皮膚滲透活性或增加活性組分在治療位置的停留時間。但是專利權人沒有揭示或者甚至沒有暗示哪種組合物組分、或者是組分的組合可增強皮膚滲透性或增加停留時間。因此，本領域所屬技術人員可將功效歸功於整個組合物，而不是任何特殊的組合物組分或組分的組合。專利權人製備了實施例I和II的賦形劑(參見美國專利5,648,394第2欄)。然後採用上述兩種賦形劑製備含有2.5％、5％、10％和15％DFMO的試驗組合物。在水-乙醇中可製得含有10％DFMO的組合物。使用大頰鼠類側腹模型測試該組合物的毛髮生長抑制作用(參見美國專利5,648,394第3欄的實施例)。測試結果(美國專利5,648,394第3欄的表中列出)說明在每個試驗中用實施例II的賦形劑製備的DFMO組合物比用實施例I的賦形劑製備的對應DFMO組合物具有更高的抑制百分比。因此，即使本領域所屬技術人員將會選擇例如組成賦形劑的十種組分以外的鯨蠟硬脂醇醚-20，但是他或她將會背離該發明。儘管實施例II的賦形劑含有比實施例I的賦形劑更少的鯨蠟硬脂醇醚-20，但是專利權人的測試結果顯示使用實施例II的賦形劑所得的抑制百分比更高。因此，本領域所屬技術人員希望提高抑制百分比就會考慮到鯨蠟硬脂醇醚-20，他或她將受該專利啟發去減少組合物中所含鯨蠟硬脂醇醚-20的量。為此，熟練的技術人員不會提高賦形劑中鯨蠟硬脂醇醚-20的量或其它任何組分的量。以美國專利5,648,394為代表的現有技術通過用ODC抑制劑的乙醇溶液處理成年雄性大頰鼠類而測量側腹的毛髮團變化證明了ODC抑制劑在抑制毛髮生長上的有效性。標準大頰鼠類側腹的大量研究公開在例如美國專利4,720,489、5,095,007、5,095,911和5,132,293中。現有技術的外用DFMO組合物在人體上通常顯出相對較慢的功效。應用現有技術的外用DFMO組合物，人類毛囊中所獲得的DFMO推測量可能不足以使靶酶鳥氨酸脫羧酶(「ODC」)得到持續和有效的抑制。複雜的事實情況是對毛髮團的分析很難區分不同DFMO製劑的功效。部分是因為洗液基製劑對大頰鼠毛髮的生理影響。本發明的發明人假定毛囊萎縮可以視為DFMO功效的一個替代終點指標。後來的臨床研究證實毛囊萎縮確實是DFMO功效的有效標記。ODC在毛囊裡的半衰期約為三十分鐘。當ODC酶在毛囊中時，為了阻斷ODC酶，必須使毛囊中ODC抑制劑有足夠多的量和延續相當長的時間。因此，本發明的目的是確定賦形劑，其將高濃度的ODC抑制劑，優選是DFMO及其藥學上可接受的鹽、水合物、光學對映異構體及外消旋混合物，更優選的是鹽酸依氟鳥氨酸，以毛囊為目標，理想的是使其在那裡延續相當長的時間。為了測定洗液基製劑中DFMO和DFMO起始作用不依賴毛髮生長的不同功效，本發明的發明人必須研發一種分析人類毛囊根的方法。本發明的另一個目的是研發一種製劑，其可增強ODC抑制劑，尤其是DFMO及其藥學上可接受的鹽、水合物、光學對映異構體及外消旋混合物，到毛囊皮脂腺的目標位置(由毛囊、毛幹、皮脂腺組成)的傳輸且在較長的時間內維持其濃度。因為鳥氨酸脫羧酶的半衰期是十五分鐘到一個小時，因此迫切希望ODC抑制劑能在毛囊中存在儘可能長的時間。
發明概述本發明是基於令人驚訝的發現在抑制學(determatological)現有技術中公知的許多滲透增強劑中，本發明的發明人發現僅有極少數增強劑對增強ODC抑制劑的毛囊滲透有效，例如DFMO及其藥學上可接受的鹽、水合物、光學對映異構體及外消旋混合物，尤其是鹽酸依氟鳥氨酸。如前所述，本發明的發明人需要研發一種死體體外的頭皮/鬍鬚皮膚模型來評估毛囊吸收鳥氨酸脫羧酶抑制劑的增強程度。
發明詳細說明下面將結合實施例和附圖對本發明作詳細的說明，其中

圖1是在死體鬍鬚皮膚(5個捐贈人，n＝2)上採用了脫毛技術的第3和第24小時時，從硬脂醇醚-20(steareth-20)/硬脂醇醚-100的洗液A中得到的鹽酸依氟鳥氨酸與商業上可購得的Vaniqa護膚霜製劑(含有13.9％鹽酸依氟鳥氨酸)的毛囊增強比的圖示；圖2是在死體頭皮皮膚(1個捐贈人，n＝4)上採用了脫毛技術的第3小時時，從硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100的洗液A、硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100的洗液B、及poloxamer 185洗液中得到的鹽酸依氟鳥氨酸與商業上可購得的Vaniqa護膚霜製劑(含有13.9％鹽酸依氟鳥氨酸)的毛囊增強比的對比圖示；及圖3是在死體頭皮皮膚(1個捐贈人，n＝4)上採用了脫毛技術的第3小時時，分別從poloxamer 407、硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100、poloxamer 185、十二烷醇二甲胺氧化物(下文中稱為「LDAO」)的水溶液中得到的鹽酸依氟鳥氨酸與商業上可購得的Vaniqa護膚霜製劑(含有13.9％鹽酸依氟鳥氨酸)的毛囊增強比的對比圖示。最簡單形式的本發明外用組合物包括水溶性的、優選高水溶性的ODC抑制劑；一定量的增強劑，其可增強ODC抑制劑毛囊傳輸和/或提高在毛囊中的停留時間；及藥學上可接受的用於增強劑和ODC抑制劑的含水賦形劑。本發明組合物採用的水溶性ODC抑制劑是美國專利4,201,788、4,413,141、4,421,768和4,720,489中公開的那些。在選擇用於實施本發明的ODC抑制劑時，應該避免選擇已知具有所不需要的二次藥物作用的那些ODC抑制劑。例如已知5-己炔-1，4-二胺能引起大腦4-氨基丁酸水平增加。優選地，水溶性ODC抑制劑選自2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸、α-乙炔基鳥氨酸、6-庚炔-2，5-二胺、2-甲基-6-庚炔-2，5-二胺及其藥學上可接受的鹽、水合物、光學對映異構體及外消旋混合物(R，S和RS)。更優選的是2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸、其藥學上可接受的鹽、水合物、其(R)和(S)對映異構體及外消旋混合物(RS)。最優選的是鹽酸依氟鳥氨酸。ODC抑制劑、其藥學上可接受的鹽、水合物或光學對映異構體或外消旋物用在組合物中優選的量是可有效地對毛囊產生毛髮生長抑制效果，其中毛囊傳輸增強劑用於增加這種傳輸和/或增加ODC抑制劑在毛囊中的停留時間，從而提高ODC抑制劑的功效。可選擇地，ODC抑制劑、其藥學上可接受的鹽、水合物或光學對映異構體或者外消旋物用在組合物中的量是在缺少毛囊傳輸增強劑的情況下不足以對毛囊產生毛髮生長抑制效果(次治療程度)，且毛囊傳輸增強劑在組合物中的量要能夠增強ODC抑制劑的毛囊傳輸和/或增加其在毛囊中的停留時間，從而使ODC抑制劑發揮治療效果。毛囊傳輸增強劑在組合物中的量要足以增強ODC抑制劑到毛囊的毛囊傳輸和/或增加其在毛囊中的停留時間。這種量可由本領域所屬技術人員通過採用本文稍後揭示的死體皮膚模型容易地確定。通常其量約為1.0％-25％；優選約為2.5％-20％；更優選約為4％-15％；最優選約為5％-10％。此外，當增強劑是鯨蠟硬脂醇醚-20時，其優選的量至少為3％，更優選至少為4％。需要注意的是，除非有相反說明，所有的百分比是基於組合物總重量計的重量百分比。為了最小化其它身體活動通過系統作用引起變更的可能性，優選應用組合物中的ODC抑制劑，使得ODC抑制劑使用量是每平方釐米皮膚約為1-2000微克的活性物質。更優選的是每平方釐米皮膚大約使用50-500微克。本發明的毛囊傳輸增強劑選自a.通式是CH3(CH2)xCH2(OCH2CH2)nOH的烷基醇的聚乙二醇醚，其中x為8-20，優選是10-16，更優選是10、14或16，n為2-100，優選是2-150，更優選是4-100；最優選的上述通式的烷基醇的聚乙二醇醚是硬脂醇醚-20，其是硬脂醇的聚乙二醇醚，分子式是CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOH，其中n＝20，其可從商業上以Brij78、Alkasurf SA-20、BroxS-20、HodagNonionic S-20、Lanycol-78、LipocolS-20、ProcolSA-20、Simulsol78、UnicolSA-20和VolpoS-20購得；硬脂醇醚-100，其是硬脂醇的聚乙二醇醚，分子式是CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOH，其中n＝100，其可從商業上以Brij700、Lanycol-700和VolpoS-100購得；及鯨蠟硬脂醇醚-20，其是鯨蠟硬脂醇的聚乙二醇醚，分子式是R(OCH2CH2)nOH，其中R代表從鯨蠟醇和硬脂醇衍生的烷基，n＝20，其可從商業上以Brij68、AccononW 230、AlkasurfCA-20、EmpilanKM20、EumulginB-2、HetoxolCS-20、HodagNonionc CS-20、IncropolCS-20、LipocolSC-0、MacolCSA-20、ProcolCS-20、SiponicE-10、UnicolCSA-20和UnimulB-2購得；b.Poloxamer 185，其是環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物，分子式是HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a＝19，b＝30，其可從商業上以HodagNonionic 1065-P和Pluracare/PluronicP-65購得；c.Poloxamer 407，其是環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物，分子式是HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a＝98，b＝67，其可從商業上以HodagNonionic 1127-F、Macle27、Pluracare/PluronicF-127和SynperonicPE/F127購得；d.N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物(「LDAO」)；e.及其混合物。本發明的組合物也可以包括S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑，其量可有效地降低哺乳動物毛髮生長的速度並改變哺乳動物毛髮生長的特性。S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑優選選自甲基乙二醛雙(脒基腙)、二乙基乙二醛雙(脒基腙)、及5』-脫氧-5』-{N-甲基-N-}aminodenosine。用於組合物中的S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑的量應該使得每平方釐米皮膚上傳輸有1-5000微克的S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶活性物。溶液和水包油型乳液是本發明組合物的優選形式。但是其它形式也能被採用。例如凝膠、護膚霜、藥膏、貼劑、糊狀物、洗髮精、泡沫、膠布、摩絲等。雖然在配製組合物時本領域所屬技術人員很容易想起通常在基於水包油型乳液的外用洗液和外用水溶液中所含有的其它成分，但必須考慮每一種此類成分的效果。加入可使ODC抑制劑高度可溶的成分可對毛囊傳輸產生負面影響。例如，當本發明組合物中採用LDAO時，丙三醇應該避免使用，或將其量限制到不對毛囊傳輸產生不利影響。儘管在以下實施例中採用了鹽酸依氟鳥氨酸，但是應該注意的是可以使用任何合適的ODC抑制劑，例如，α-乙炔基鳥氨酸，6-庚炔-2，5-二胺或2-甲基-6-庚炔-2，5-二胺。最優選採用的是鹽酸依氟鳥氨酸。在下面的實施例1中闡明測試方法。應該注意的是這裡所舉的實施例是為了說明實施本發明的各種形式，並不意圖以任何方式來限制本發明。也應該注意的是實施例中所指的Vaniqa是從Westwood-Squibb Colton Holdings Partnership可購得的護膚霜製劑，其含有13.9％的鹽酸依氟鳥氨酸。
實施例1測量藥物傳輸到毛囊的方法在死後24小時內收集死體頭皮或帶毛髮的鬍鬚皮膚。將取下的皮膚在-70℃保存。使用前將冷藏的皮膚在維持在30℃的普通鹽水中解凍。解凍後，從皮膚上剪下多餘的皮下脂肪，並使用電動剪刀修剪毛髮，使得皮膚表面的毛髮長度是1-2mm。然後把皮膚剪成適當尺寸的切片，並且把它們置於含有Sorensen緩衝液(pH7.4)的Franz擴散池(0.63cm2)上，保持在37℃，作為受體相。用玻璃棒輕輕把30μl的放射性同位素標記的製劑(1-3μCi的放射性同位素標記的鹽酸依氟鳥氨酸，99％的最小放射化學純度)應用到皮膚表面上。使用製劑後，進行生物體外擴散研究3到24小時，在每次研究中用Vaniqa作為陽性對照。傳輸到毛囊的藥物量可以通過脫毛技術或顯微外科技術測量。下面說明這兩種技術脫毛技術擴散研究後，用0.6ml的純淨水清洗皮膚和捐贈的完整腔體五次。每一次清洗後，用乾淨的Q-tip棉籤輕輕擦拭皮膚，並用一次性吸液管吸掉皮膚上的清洗液。清洗和擦拭後，拆除擴散腔。然後用乾淨的Q-tip棉籤擦除皮膚表面上剩餘的製劑和水。移動皮膚且把皮膚表皮面向上放在與Parafilm片排成一列的板上。剝離皮膚六次以去掉殘留在皮膚表面的製劑。皮膚剝離後，用乾淨的一次性鑷子脫去經製劑處理過的皮膚區域的毛髮。脫毛技術如下●用8mm活組織檢查鉗輕輕壓入皮膚以產生凹痕來標記經處理的皮膚區域(皮膚表面)。
●用乾淨的一次性鑷子脫去標記的皮膚區域的毛髮。
●將脫去的毛囊收集在帶子上，每一處理區域收集20個毛囊。
●把毛囊放在Solvable中使毛髮溶解，並通過放射性同位素分析法來分析藥物的含量。
顯微外科技術擴散研究後，用0.6ml的純淨水仔細清洗皮膚和捐贈的完整腔體五次。每一次清洗後，用乾淨的Q-tip棉籤輕輕擦拭皮膚，並用一次性吸液管吸掉皮膚上的清洗液。清洗和擦拭後，拆除擴散腔，用乾淨的Q-tip棉籤擦除皮膚上剩餘的製劑。移動皮膚且把皮膚(表皮面向上)放在與Parafilm片排成一列的板上(用乾淨的一次性塑料鑷子控制皮膚)。然後用8mm的皮膚鉗來挖取處理位置的中心，以取得從真皮到表皮的中心。在8mm的皮膚中心取得後，可在立體顯微鏡下觀察皮下組織來定位毛囊根。在生長期中，毛囊根以成為末端部分的方式延伸到皮下組織。從每一個處理過的皮膚區域上用微型剪刀剪下二十個毛囊根。將毛囊根收集在一片濾紙上，並溶解在1ml的Solvable中。對溶解的毛囊根進行放射性同位素分析來測量傳輸到目標區域的藥量。用實施例1的方法，測定下面組合物的鹽酸依氟鳥氨酸HCl的毛囊增強比。需要注意的是，除非有相反說明，所有的百分比是基於組合物總重量計的重量百分比。還需要注意的是，這裡所指的「毛囊增強比」是指從測試製劑而來的鹽酸依氟鳥氨酸傳輸到毛囊的量的幾何平均數與從Vaniqa護膚霜而來的鹽酸依氟鳥氨酸傳輸到毛囊的量的幾何平均數的比。
實施例2洗液A組分％硬脂醇醚-20 5硬脂醇醚-1005礦物油 1.9硬脂醇 3二甲矽油-2001鯨蠟醇 1鹽酸依氟鳥氨酸一水合物*15水 68.1*相當於13.9％的鹽酸依氟鳥氨酸上述洗液組合物的製備如下將由鹽酸依氟鳥氨酸一水合物和水組成的水相加熱到65-70℃。將其餘成分組成的油相加熱到65-70℃。在攪拌下混合油相和水相，並持續混合直到溫度為30-35℃。
實施例3洗液B組分％硬脂醇醚-205硬脂醇醚-100 5礦物油 1.9硬脂醇 3二甲矽油-200 0.5硬脂酸甘油和PEG-100硬脂酸酯2.5
鯨蠟硬脂醇和鯨蠟硬脂醇醚-202.5鹽酸依氟鳥氨酸一水合物*15水 64.6*相當於13.9％的鹽酸依氟鳥氨酸上述的洗液組合物按照實施例2的方法製備。
實施例4Poloxamer 185洗液組分％硬脂酸甘油和PEG-100硬脂酸酯2.5礦物油 2硬脂醇 2二甲矽油-200 0.5硬脂醇醚-2 2鯨蠟醇 1Poloxamer 185 10鹽酸依氟鳥氨酸一水合物*15水 66.25*相當於13.9％的鹽酸依氟鳥氨酸上述組合物是通過在水相中混合poloxamer 185並按照實施例2的方法製備的。如上面的實施例2到實施例4所示，本發明組合物可以是洗液的形式，尤其是水包油型乳液的形式。但是，如下面的實施例5到實施例8所說明的，組合物優選的形式是水溶液。
實施例5組分％鹽酸依氟鳥氨酸一水合物*15Poloxamer 18510水 75*相當於13.9％的鹽酸依氟鳥氨酸通過將組分簡單的混合，同時輕微加熱，並在需要時攪拌而製備上述的組合物。
實施例6組分％鹽酸依氟鳥氨酸一水合物*15Poloxamer 40710水 75*相當於13.9％的鹽酸依氟鳥氨酸上述組合物按照實施例5所列的方法製備。
實施例7組分％鹽酸依氟鳥氨酸一水合物*15硬脂醇醚-20硬脂醇醚-100 5水 75*相當於13.9％的鹽酸依氟鳥氨酸上述組合物按照實施例5所述的方法製備。
實施例8組分％鹽酸依氟鳥氨酸一水合物*15N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物(「LDAO」)0.5水 84.5*相當於13.9％的鹽酸依氟鳥氨酸上述組合物按照實施例5所述的方法製備。實施例2到實施例8的組合物按照如實施例1所述的來估計。測定毛囊增強比並繪製成圖1至圖3。
附圖簡要說明圖1表明在體外皮膚擴散研究後，在第3和第24小時對於硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100的洗液A(實施例2)而言傳輸到死體鬍鬚皮膚毛囊的鹽酸依氟鳥氨酸與Vaniqa相比較分別增強約1.3和2倍。這表明硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100的組合能夠增強鹽酸依氟鳥氨酸到毛囊目標位置的傳輸，並且在較長時間內在毛囊中保持其濃度。圖2表明在體外皮膚擴散研究後，在第3小時對於poloxamer185洗液(實施例4)、硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100洗液A(實施例2)和硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100洗液B(實施例3)而言傳輸到死體頭皮皮膚毛囊的鹽酸依氟鳥氨酸比Vaniqa的大1.3到1.5倍。這表明本發明的增強劑(在實施例2到4中所採用)能夠增強鹽酸依氟鳥氨酸到毛囊目標位置的傳輸。圖3表明採用了鹽酸依氟鳥氨酸溶液而使傳輸到死體頭皮皮膚毛囊的鹽酸依氟鳥氨酸與Vaniqa護膚霜相比增強了2到3倍，該鹽酸依氟鳥氨酸溶液含有以下增強劑中的一種poloxamer 407(實施例6)，硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100(實施例7)，poloxamer 185(實施例5)及N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物(「LDAO」)(實施例8)。為了說明本領域所屬技術人員可用的眾多滲透增強劑中，只有本發明的增強劑可令人驚訝地增強ODC抑制劑特別是鹽酸依氟鳥氨酸的毛囊傳輸，和/或增強ODC抑制劑特別是鹽酸依氟鳥氨酸在毛囊中的停留時間，本發明的發明人使用本申請中所公開的技術評價了許多皮膚滲透增強劑。測試的皮膚滲透增強劑不能增強鹽酸依氟鳥氨酸的毛囊傳輸。它們也不能增加鹽酸依氟鳥氨酸在毛囊中的停留時間。事實上，它們實際上起到了相反作用。也就是說，它們對鹽酸依氟鳥氨酸的毛囊傳輸和在毛囊中的停留時間有負面影響。測試的皮膚滲透增強劑如下2％硫酸癸基甲酯；10％十四烷酸異丙酯+15％丙二醇；20％二甘醇單乙基醚(Transcutol)；5％單硬脂酸聚氧乙烯-4-三梨聚糖酯(Tween61)；0.5％琥珀酸二辛酯磺酸鈉；20％丙三醇+0.5％LDAO；及0.38％聚三梨醇酯20(Tween20)+0.12％聚三梨醇酯61(Tween61)許多本領域中已知的滲透增強劑能夠增強鹽酸依氟鳥氨酸對皮膚的滲透。但是在眾多測試的滲透增強劑中，本發明的發明人驚訝地發現只有本發明的增強劑能夠將鹽酸依氟鳥氨酸以毛囊為目標和/或增強其在毛囊中的停留時間。皮膚滲透增強劑通常在增強藥物滲透的同時，伴隨有藥物被吸收的可能性以及引起全身中毒。本發明能夠使ODC抑制劑特別是鹽酸依氟鳥氨酸以毛囊為目標，因此減小了全身中毒的可能性。因為不是所有的皮膚滲透增強劑都能增強ODC抑制劑如鹽酸依氟鳥氨酸的傳輸，和/或增強其在毛囊中的停留時間，所以顯然在皮膚滲透增強作用與毛囊傳輸增強作用之間沒有相關性。因此，本領域所屬技術人員不能預知本發明的增強劑能夠增強ODC抑制劑如鹽酸依氟鳥氨酸的毛囊傳輸，和/或增強其在毛囊中的停留時間。在不背離本發明的範圍和精神內可以作出各種變化，所以在上面的說明書中所涵蓋的、附圖中所表示的或所附的權利要求書所限定的所有主題都意圖於解釋為用於描述和說明本發明，而不是用於限制本發明。根據上面的啟示可以對本發明作出許多修改和變化。因此可以理解除了明確說明的以外可以在所附的權利要求書範圍內實施本發明。
權利要求
1.一種用於含有毛囊的哺乳動物皮膚區域的外用組合物，包括毛囊傳輸增強劑，當將所述組合物應用到所述區域時其量足以產生第二種作用；水溶性的鳥氨酸脫羧酶抑制劑，如果將這樣的組合物應用到所述區域但缺少所述的增強劑時，其量可對所述的抑制劑到所述毛囊的傳輸產生第一種作用和/或提高所述抑制劑在所述毛囊中的停留時間；與所述的第一種作用相比，所述的第二種作用可提高所述的抑制劑到毛囊的傳輸和/或提高所述抑制劑在所述毛囊中的停留時間；及藥學上可接受的含水賦形劑，所述的抑制劑和所述的增強劑在其內是可溶的；所述的抑制劑選自2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸、α-乙炔基鳥氨酸、6-庚炔-2，5-二胺、2-甲基-6-庚炔-2，5-二胺及其藥學上可接受的鹽、水合物、光學對映異構體及外消旋混合物；所述的增強劑選自通式為CH3(CH2)xCH2(OCH2CH2)nOH的烷基醇的聚乙二醇醚，其中x為8-20，n為2-100、poloxamer 185、poloxamer407、N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物及其混合物。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述的抑制劑選自2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸、其藥學上可接受的鹽、水合物、其(R)和(S)對映異構體及外消旋混合物。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述的抑制劑是鹽酸依氟鳥氨酸。
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述的抑制劑是鹽酸依氟鳥氨酸的R對映異構體。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所述的組合物是油包水型乳液、水包油型乳液、溶液、凝膠、護膚霜、貼劑、藥膏、糊狀物、洗髮精、泡沫、膠布或摩絲等。
6.如權利要求1所述的組合物，其中所述的組合物是基於水包油型乳液的洗液或護膚霜。
7.如權利要求1所述的組合物，其中所述的賦形劑是水，所述的組合物是溶液。
8.如權利要求1所述的組合物，其中所述的第一種抑制作用不是治療作用，所述的第二種抑制作用是治療作用。
9.如權利要求1所述的組合物，其中所述的增強劑是通式為CH3(CH2)xCH2(OCH2CH2)nOH的烷基醇的聚乙二醇醚，其中x為8-20。
10.如權利要求9所述的組合物，其中x為10-16，n為4-100。
11.如權利要求9所述的組合物，其中x為10、14或16，n為4-100。
12.如權利要求1所述的組合物，其中所述的增強劑是硬脂醇醚-20。
13.如權利要求1所述的組合物，其中所述的增強劑是硬脂醇醚-100。
14.如權利要求1所述的組合物，其中所述的增強劑是鯨蠟硬脂醇醚-20。
15.如權利要求1所述的組合物，其中所述的增強劑是poloxamer185。
16.如權利要求1所述的組合物，其中所述的增強劑是poloxamer407。
17.如權利要求1所述的組合物，其中所述的增強劑是N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物。
18.如權利要求1所述的組合物，其中所述的增強劑是硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100的混合物。
19.如權利要求1所述的組合物，還包括S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑，其量可有效地降低哺乳動物毛髮生長的速度並改變哺乳動物毛髮生長的特性。
20.如權利要求1所述的組合物，其中所述的S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑選自甲基乙二醛雙(脒基腙)、二乙基乙二醛雙(脒基腙)、及5』-脫氧-5』-{N-甲基-N-}aminodenosine。
21.如權利要求1所述的組合物，其中基於所述組合物總重量計所述增強劑的重量百分比約為1.0％-25％。
22.如權利要求1所述的組合物，其中基於所述組合物總重量計所述增強劑的重量百分比約為2.5％-20％。
23.如權利要求1所述的組合物，其中基於所述組合物總重量計所述增強劑的重量百分比約為4％-15％。
24.如權利要求1所述的組合物，其中基於所述組合物總重量計所述增強劑的重量百分比約為5％-10％。
25.如權利要求14所述的組合物，其中基於所述組合物總重量計鯨蠟硬脂醇醚-20的重量百分比至少為3％。
26.如權利要求14所述的組合物，其中基於所述組合物總重量計鯨蠟硬脂醇醚-20的重量百分比至少為4％。
27.如權利要求18所述的組合物，其中硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100的比是1∶1。
28.如權利要求18所述的組合物，其中基於所述組合物總重量計硬脂醇醚-20的重量百分比為5％，硬脂醇醚-100的重量百分比為5％。
29.如權利要求15所述的組合物，其中基於所述組合物總重量計poloxamer 185的重量百分比為10％。
30.如權利要求16所述的組合物，其中基於所述組合物總重量計poloxamer 407的重量百分比為10％。
31.如權利要求17所述的組合物，其中基於所述組合物總重量計N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物的重量百分比為0.5％。
32.一種外部應用水溶性的鳥氨酸脫羧酶抑制劑的方法，所述的抑制劑選自2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸、α-乙炔基鳥氨酸、6-庚炔-2，5-二胺、2-甲基-6-庚炔-2，5-二胺及其藥學上可接受的鹽、水合物、光學對映異構體(R，S)及外消旋混合物(RS)；在此方法中將所述的抑制劑應用到含有毛囊的哺乳動物皮膚區域，其改進包括將毛囊傳輸增強劑應用到所述區域，所述的增強劑選自通式為CH3(CH2)xCH2(OCH2CH2)nOH的烷基醇的聚乙二醇醚，其中x為8-20，n為2-100、poloxamer 185、poloxamer407、N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物及其混合物，所述的增強劑量足以提高在所述區域中所述抑制劑到所述毛囊的傳輸和/或提高所述抑制劑在所述毛囊中的停留時間。
33.如權利要求32所述的方法，其中所述的抑制劑和所述的增強劑同時應用到所述區域。
34.如權利要求32所述的方法，其中所述的抑制劑和所述的增強劑相繼地應用到所述區域。
35.如權利要求32所述的方法，其中所述的增強劑是通式為CH3(CH2)xCH2(OCH2CH2)nOH的烷基醇的聚乙二醇醚，其中x為8-20，n為2-100。
36.如權利要求35所述的方法，其中x為10-16，n為4-100。
37.如權利要求35所述的方法，其中x為10、14或16，n為4-100。
38.如權利要求32所述的方法，其中所述的增強劑是硬脂醇醚-20。
39.如權利要求32所述的方法，其中所述的增強劑是硬脂醇醚-100。
40.如權利要求32所述的方法，其中所述的增強劑是鯨蠟硬脂醇醚-20。
41.如權利要求32所述的方法，其中所述的增強劑是poloxamer185。
42.如權利要求32所述的方法，其中所述的增強劑是poloxamer407。
43.如權利要求32所述的方法，其中所述的增強劑是N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物。
44.如權利要求32所述的方法，其中所述的增強劑是硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100的混合物。
45.如權利要求32所述的方法，還包括將S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑應用到所述區域的步驟，S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑的量可有效地降低哺乳動物毛髮生長的速度並改變哺乳動物毛髮生長的特性。
46.如權利要求45所述的方法，其中所述的S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑選自甲基乙二醛雙(脒基腙)、二乙基乙二醛雙(脒基腙)、及5』-脫氧-5』-{N-甲基-N-}aminodenosine。
47.如權利要求32所述的方法，其中所應用的所述增強劑的濃度約為1.0％-25％。
48.如權利要求32所述的方法，其中所應用的所述增強劑的濃度約為2.5％-20％。
49.如權利要求32所述的方法，其中所應用的所述增強劑的濃度約為4％-15％。
50.如權利要求32所述的方法，其中所應用的所述增強劑的濃度約為5％-10％。
51.如權利要求40所述的方法，其中所應用的鯨蠟硬脂醇醚-20的濃度至少為3％。
52.如權利要求40所述的方法，其中所應用的鯨蠟硬脂醇醚-20的濃度至少為4％。
53.如權利要求44所述的方法，其中硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100在所述混合物中的比是1∶1。
54.如權利要求44所述的方法，其中所應用的硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100每一個的濃度均為5％。
55.如權利要求41所述的方法，其中所應用的poloxamer 185的濃度為10％。
56.如權利要求42所述的方法，其中所應用的poloxamer 407的濃度為10％。
57.如權利要求43所述的方法，其中所應用的N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物的濃度為0.5％。
全文摘要
使用通式為CH
文檔編號A61Q7/00GK1555252SQ02818169
公開日2004年12月15日 申請日期2002年8月13日 優先權日2001年8月15日
發明者喬伊斯T·周, 喬伊斯T 周, 什 帕拉博, 普拉卡什·帕拉博 申請人:婦女第一健康關懷公司