基於s-腺苷甲硫氨酸和/或nadh的固體口服組合物和其獲得方法

2023-05-08 00:17:21 2

專利名稱：基於s-腺苷甲硫氨酸和/或nadh的固體口服組合物和其獲得方法
專利說明基於S-腺苷甲硫氨酸和/或NADH的固體口服組合物和其獲得方法 S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)是所有活體中存在的甲基的生理供體，並且與酶的轉甲基作用反應有關。
這種物質因此具有非常重要的生物作用，而且基本上作為抗抑鬱藥用於臨床實踐中。
「SAMe」既指外消旋混合物又指單個的非對映異構體(RS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸[(RS)-(+)-SAMe)]和(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸[(SS)-(+)-SAMe)]，以及外消旋混合物以外的混合物。
然而已知使用S-腺苷甲硫氨酸作為藥物和/或飲食是困難的，因為通過活性成分(理解為兩個非對映異構體總體)的降解和通過轉化有活性的(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸到無活性的(RS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸(所述物質的外消旋化)，S-腺苷甲硫氨酸在高於0℃的溫度或在潮溼條件下極端不穩定。
義大利專利第829906號描述了製備藥學上可接受的(SS，RS)-S-腺苷-L-甲硫氨酸的鹽的方法，具有3％或更少量的無活性非對映異構體(RS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸，對應於97％或更多量的活性非對映異構體(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸。這適用於使用具有高比例活性S，S非對映異構體的外消旋混合物的需求，因為S，S非對映異構體是唯一具有藥學活性的。然而，所述專利證實了儘管多於97％的活性S，S非對映異構體在室溫獲得，外消旋混合物隨時間仍是不穩定的，在相對短時間內(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸轉化成為(RS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸。
美國專利第US13627、US663943、US98102和US354263號描述了穩定藥學上可接受的S-腺苷甲硫氨酸鹽的方法，所述S-腺苷甲硫氨酸鹽包括S-腺苷甲硫氨酸對甲苯磺酸鹽(S-adenosyl methionine paratoluenesulphonate)、S-腺苷甲硫氨酸-1，4-丁烯雙磺酸鹽(S-adenosyl methionine-1，4-butene disulphonate)、S-腺苷甲硫氨酸硫酸鹽(S-adenosyl methionine sulphate)和S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸鹽(S-adenosyl methionine tosylate)，與一組包括殼聚糖、糊精、羧甲基纖維素、延胡索酸、壬二酸和色氨酸的物質。具體而言這些專利首先指示含有最大量的S，S非對映異構體的產品是重要的，其可能隨時間最穩定，因為R，S非對映異構體不僅是無活性的而且具有與S，S相反的藥理學效應。然而，美國專利US13627和US98102描述了穩定S-腺苷甲硫氨酸鹽的方法，使用上述物質，其與活性成分的重量百分比顯著高於50％，以重建水溶液加入它們到S-腺苷甲硫氨酸鹽，最後冷凍乾燥。這產生了高額生產花費並且產率很低，因為最終產物中離子百分比從大約50％下滑至大約25％。
外消旋化S-腺苷甲硫氨酸與三種基本參數有關 1.S-腺苷-L-甲硫氨酸鹽生成的性質。
2.乾燥後粉末中的殘留水分含量。
3.產物儲存的溫度。
以S-腺苷甲硫氨酸對甲苯磺酸鹽外消旋化SAMe的速率，不同於外消旋化以S-腺苷甲硫氨酸-1，4-丁烯雙磺酸鹽或S-腺苷甲硫氨酸硫酸鹽或以S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸鹽形式的SAMe。
儘管它們對於相同殘留水分含量具有不同pH，這四種鹽具有不同的穩定性和外消旋化。其原因可在不同鹽中非對映異構體降解和轉化的機制中尋找。
已知的是初始物質越乾燥，產物越穩定。
相同的考慮應用到外消旋化速率中。理論上，在零水分含量以給定儲存溫度的S，S非對映異構體具有最小的轉化速率。
也已知降解速率和由此的外消旋化與物質的熱能有關。這反映在物質儲存溫度越高它降解和外消旋化越快的事實中。
如果不以特殊試驗方案和使用特殊方法為基礎來配製，基於S-腺苷甲硫氨酸的製劑反映上述提及的活性成分的不穩定性和外消旋化(轉化有活性的S，S非對映異構體成為無活性的R，S非對映異構體)，對保存和儲存所述物質具有明顯不良影響，即使是短時段。
美國專利US3954726和US4057672描述了相對穩定的S-腺苷甲硫氨酸鹽，其分別達到25℃和45℃。美國專利US4465672也描述了S-腺苷甲硫氨酸與pK低於2.5的5摩爾磺酸的穩定的鹽。
在後一個美國專利中，製備產物的方法包括製備SAMe不純鹽的濃縮水溶液，純化所述溶液並用預選定磺酸的稀釋水溶液洗脫，滴定產生的洗脫物，濃縮和冷凍乾燥或噴霧。因為SAMe和其衍生物的高度不穩定性，水環境的使用使得這種方法明顯受限，即使成功含有殘留水分含量，而由於無活性成分的性質此方法仍然不適合。
這些專利也沒有描述在產物的不同操作和儲存溫度下活性S，S對映異構體的轉化速率。截至目前沒有已知用於穩定以可接受比例在固體口服製劑、尤其是片劑中的有活性(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸非對映異構體的方法。僅知的觀念是需要保持水分含量、雜質和活性(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸非對映異構體處於嚴格控制之下，通過壓縮或者薄膜形成保護片劑。
NADH是通常用作供能劑(energising agent)和抗氧化劑的活性成分。當前已知基於NADH的組合物，例如那些例如在美國專利US5332727和US7034011中描述的那些，基於通過與其他抗氧化劑締合以穩定活性成分。
因此到目前為止需要鑑定一種可能獲得基於SAMe和/或NADH產物的簡潔和經濟方法，所述產物除去水分並具有低吸溼性質，由此增加兩種活性成分的穩定性和有益於穩定還原性(S，S)對映異構體和NADH的減少的外消旋化。
令人驚奇地發現加入氧化鈣和/或氫氧化鈣帶來改善的穩定性，通過提供鈣還有益於協同抗抑鬱功能，所述改善的穩定性既包括SAMe(視為兩個S，S和R，S非對映異構體的總體)的，又包括(S，S)非對映異構體和NADH(通過減少SAMe和NADH含水量，和通過降低其吸溼性質)的。
氧化鈣和/或氫氧化鈣直接與粉化的SAMe和/或NADH粉末，或者與基於SAMe和/或NADH的固體製劑混合，可通過與粉末或製備物本身的化學反應成功除去水分。
事實上未知其他賦形劑成功地除去水分而達到接近0的值，所述賦形劑是直接與SAMe和/或NADH的粉劑和/或製備物在相對低溫度(15-20℃)隨時間混合。
主要原因是因為SAMe的高吸溼性，其甚至高於廣泛知曉為非常好的乾燥劑物質(例如矽膠、氯化鈣和其他物質)的吸溼性。這意味著通過混合SAMe和具有水分含量接近於0的賦形劑，在基於SAMe的混合物和/或製備物中殘留水分絕對值與存在於初始SAMe粉末中的一樣。結果通過稀釋效應製備物中水分含量僅百分比下降，但是相對於使用的SAMe重量卻有相同百分比水分重量。因為這個原因，在直接混合物和/或SAMe製備物中，至今為止不可能獲得較高穩定性的活性成分以及因此比初始物質降低的外消旋化速率，但又在能獲得這種穩定的程度。
氧化鈣取代了天然乾燥劑，其具有與水的高度反應性。它與水反應變成氫氧化鈣，使其在製劑中永久消除。
CaO+2H2O→Ca(OH)2

圖1顯示包含氧化鈣的不同吸收劑物質的H2O吸收速率。
可以看出氧化鈣吸收緩慢但持續達其重量的28％。
圖2顯示當環境溼度(RH)變化時各種乾燥劑對水蒸氣的吸收容量。
在這個情況下可以看出，在具有很低相對溼度環境中氧化鈣以高度反應方式吸收了大約28％的水。
表1 概述了在不同相對溼度和溫度條件的各種乾燥劑的吸附容量。

特別地，圖1和2的形狀和表1中概述值說明，氧化鈣是能夠純粹通過物理接觸的化學轉化連續除去SAMe中很少量的殘留水分含量或者NADH或其鹽中相對高水分含量(大約1—1.5％K.F./大約5-7％K.F.)的唯一物質，減少水分含量到接近0的值。
這因此減少了在SAMe或其鹽中因為其有活性S，S非對映異構體的高外消旋化速率的第二個不穩定因素。
表2提供了在與氧化鈣混合併且儲存在20℃ 21天之前，SAMe(S-腺苷甲硫氨酸對甲苯磺酸鹽)的5批初始物質水分含量值與它的相應分析，以及在53℃ 5天的相對加速穩定性(relative accelerated stability)。

表3提供了在與氧化鈣混合併且儲存在20℃ 21天之後，SAMe(S-腺苷甲硫氨酸對甲苯磺酸鹽)的5批初始物質水分含量值與它的相應分析，以及在53℃ 5天的相對加速穩定性。

表4提供了在與氧化鈣混合併且儲存在20℃ 21天之前，SAMe(S-腺苷甲硫氨酸-1，4-丁烯雙磺酸鹽)的5批初始物質水分含量值與相應分析，以及在53℃ 5天的相對加速穩定性。

表5提供了在與氧化鈣混合併且儲存在23℃ 21天之後，SAMe(S-腺苷甲硫氨酸-1，4-丁烯雙磺酸鹽)的5批初始物質水分含量值與相應分析，以及在53℃ 5天的相對加速穩定性。

表6提供了在與氧化鈣混合併且儲存在20℃ 21天之前，NADH的5批初始物質水分含量值與相應分析，以及在53℃ 5天的相對加速穩定性。

表7提供了在與氧化鈣混合併且儲存在20℃ 21天之後，NADH的5批初始物質水分含量值與相應分析，以及在53℃ 5天的相對加速穩定性。

(*)較低的滴定度，因為與10％氧化鈣混合。
表2、3、4、5、6和7中顯示數據可以看出，氧化鈣與SAMe(S-腺苷甲硫氨酸對甲苯磺酸鹽和S-腺苷甲硫氨酸-1，4-丁烯雙磺酸鹽)或與NADH結合的混合物引起了所述物質在53℃ 5天穩定性的增加，當混合物儲存在20℃ 21天時能永久除去大約40％水分含量，而且在53℃ 5天強化試驗(stress test)後大約為60％。
因此，本發明的一個目標是關於包括與氧化鈣和/或氫氧化鈣締合的SAMe和/或NADH或它們的鹽，以及任選的藥學上可接受賦形劑的組合物。
依照本發明，「SAMe」既指外消旋混合物又指單個的(RS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸[(RS)-(+)-SAMe)]和(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸[(SS)-(+)-SAMe)]非對映異構體，包括外消旋混合物以外的混合物。
具體而言，依照本發明的組合物含有SAMe或其鹽，其為組合物重量的、按重量地在30至90％之間，優選按重量地在50至85％之間的量，與組合物重量的、按重量地在1至40％之間，優選按重量地在2至20％之間的量的氧化鈣和/或氫氧化鈣締合。
具體而言，依照本發明的組合物含有NADH或其鹽，其為組合物重量的、按重量地在1至90％之間，優選按重量地在5至50％之間的量，與組合物重量的、按重量地在1至40％之間，優選按重量地在2至20％之間的量的氧化鈣和/或氫氧化鈣締合。
優選地所述SAMe或其鹽是S-腺苷甲硫氨酸對甲苯磺酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸-1，4-丁烯雙磺酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸硫酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸鹽。
優選地，NADH以其藥學上可接受鹽形式存在。
優選地所述氧化鈣和/或氫氧化鈣是單獨的氧化鈣、單獨的氫氧化鈣或它們的混合物。
依照本發明使用的藥學上可接受賦形劑優選自半水硫酸鈣、氧化鎂、蘋果酸、穀氨酸、葡萄糖酸-δ-內酯、木糖醇和/或它們的混合物。
依照本發明的組合物可任選地包括優選自褪黑激素、1-茶氨酸和/或1-色氨酸和/或5-羥色氨酸和/或它們的混合物中的至少一種其他活性成分。
依照本發明的組合物可以是直接的混合物、片劑、膠囊劑、粒劑和/或粉劑的形式。本發明中直接的混合物是指粉化的SAMe和/或NADH或它們的鹽，僅與氧化鈣和/或氫氧化鈣締合而不加入其他賦形劑的混合物。
優選地，依照本發明的組合物是片劑形式，更優選普通的、包衣、薄膜包衣的和/或腸溶片劑形式。
在本發明中，普通的片劑是指通過直接壓縮或顆粒化之後壓縮獲得的未包衣片劑；包衣片劑是指塗以非腸溶物質的片劑；薄膜包衣的片劑是指進一步覆蓋水性塗劑(water-based varnishes)的包衣片劑，所述水性塗劑可具有腸溶功能。
因此，依照本發明的組合物可以是以水性塗劑薄膜包衣的，所述水性塗劑優選自紫膠(紫膠TM)和/或其鹽，異丁烯酸、乙醯酞酸纖維素(celluloseacetophthalate)、二氧化鈦、滑石、枸櫞酸三乙酯、PVP K30、薑黃素、葉黃素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素和/或它們的混合物。
依照本發明的腸溶片劑是指能夠不改變地通過胃壁屏障(gastricbarrier)的片劑。
所述用塗劑的薄膜包衣，當通過紫膠TM、其鹽、乙醯酞酸纖維素和/或其他不溶於酸性環境的包衣提供時，可以使依照本發明的組合物以抗性方式通過胃。依照本發明的塗劑以組合物重量的1.0到1.98％之間變化的量存在。
依照本發明的組合物具有與至今為止已知的基於SAMe的組合物相比少於大約60％水分含量(KF)，並且是上述表6中顯示吸溼性的約1/12。
表8 在40℃。-75Rh KF(根據Karl Fischer方法的水分含量) T＝時間 依照本發明的組合物優選預期用於治療抑鬱狀態。
本發明的另一個目標是一種用於製備口服固體組合物的方法，所述組合物包括與氧化鈣和/或氫氧化鈣締合的SAMe和/或NADH或它們的鹽，所述方法包括下列步驟 a)混合SAMe或它們的鹽、與氧化鈣和藥學上可接受的賦形劑， b)預壓和然後顆粒化在步驟a)中獲得的混合物， c)混合在步驟b)中獲得的粒劑與藥學上可接受的賦形劑，所述賦形劑例如半水硫酸鈣、木糖醇、蘋果酸、穀氨酸、氧化鎂、氫化脂肪酸、沉澱二氧化矽、硬脂酸鎂、蔗糖和二十二烷酸甘油酯， d)壓縮在步驟c)中獲得的混合物，任選地加入增甜劑和/或調味料， e)用氫化脂肪酸任選地包衣從步驟d)獲得的片劑， f)任選地水相薄膜包衣在步驟e)中獲得的片劑。
依照本發明的所述方法在相對溼度低於20％以及溫度控制在18和25℃之間、優選20℃附近的環境中實現。
依照本發明的顆粒化優選使用配有含直徑在1.2mm至3.2mm之間的孔的不鏽鋼濾網的迴轉葉片造粒機(rotating blade granulator)實現。
SAMe或其鹽，以組合物重量的、按重量地從30至90％，優選按重量地從50至85％之間變化的量使用。
NADH或其鹽，以組合物重量的、按重量地從1至90％，優選按重量地從5至50％之間變化的量使用。
具體而言，使用於依照本發明方法中的藥學上可接受賦形劑優選自半水硫酸鈣、氧化鎂、碳酸鈣、蘋果酸、穀氨酸、木糖醇、蔗糖、無水微晶纖維素、氫化脂肪酸、硬脂酸鎂、二十二烷酸甘油酯和沉澱二氧化矽。
更具體而言，在步驟a)中活性成分優選地與，相對於活性成分計算地、按重量地從大約1.0至大約10％的氧化鈣，和/或按重量地從大約0.5至大約5％的硬脂酸鎂，和/或按重量地從大約0.5至大約2.0％的沉澱二氧化矽混合。
在步驟c)中，在b)中獲得的粒劑優選地與，相對於活性成分計算地、按重量地從大約1.0至大約10％的氫氧化鎂，和/或按重量地從大約1.0至大約20.0％的微晶纖維素，和/或按重量地從大約1.0至大約10％的氫化脂肪酸，和/或按重量地從大約1至大約10％的蘋果酸，和/或按重量地從大約1至大約10％的穀氨酸，和/或按重量地從大約1至大約10％的葡萄糖酸-δ-內酯，按重量地從大約0.5至大約5％的硬脂酸鎂，和/或按重量地從大約1.0至大約5.0％的二十二烷酸甘油酯混合。
任選地，依照本發明方法的所述步驟c)中，優選自褪黑激素、1-茶氨酸和/或1-色氨酸和/或5-羥色氨酸和/或它們的混合物中的、至少一種其他活性成分為了治療抑鬱狀態可加入到混合物中。
在步驟e)用氫化脂肪酸、優選熔化的氫化植物脂肪酸包衣，可使用本領域已知的傳統方法進行，如果適當，加入可混溶於油性液體的表面活性劑。
依照本發明在步驟e)中提及的包衣可使用氫化脂肪酸、優選熔化的氫化植物脂肪酸，以所述組合物重量的、按重量地在大約0.4至大約1.5％之間的量進行。
依照本發明方法中所述步驟h)可能降低在步驟g)中獲得片劑大約12倍的吸溼性，在任何後續步驟水相薄膜形成中帶來可觀的益處。
水相薄膜形成(步驟i)可使用優選來自於紫膠(紫膠TM)和/或其鹽、異丁烯酸、乙醯酞酸纖維素、二氧化鈦、滑石、枸櫞酸三乙酯、PVP K30、薑黃素、葉黃素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素和/或它們的混合物中的物質或塗劑實現。
具體而言，所述薄膜形成可使用優選自紫膠(紫膠TM)和/或其鹽的物質實現。
本發明的另一個目標是與鈣和鎂締合的SAMe或其鹽在製備用於治療抑鬱狀態的藥物的、飲食的和/或營養的/藥物組合物中的用途。
本發明的另一個目標是一種穩定SAMe和/或NADH的、優選(S，S)對映異構體或其鹽的方法，所述方法包括以上述指示百分比使用氧化鈣和/或氫氧化鈣。
實施例 實施例1 400 mg SAMe離子/片劑的片劑 基於SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(SAMe sulphate p-toluene sulphonate)的組合物
1.1 混合 工作環境調整到溫度20℃和大約20％RH的相對溼度值。然後將A、B、C、D、E和G和50％的F以上述指示的量轉移到混合機中，使它們攪拌大約30分鐘。在這個操作結尾將產生的混合物轉移到乾燥容器，始終控制水分含量和溫度。
1.2 預壓 預壓混合物是使用裝備有25.0mm圓形衝頭的旋轉機械實現。調節所產生片劑的硬度，使接下來產生的粒劑具有好的流動性。
1.3 顆粒化 再次在溼度控制環境中，第一個加工步驟產生的片劑在1000-1500μm濾網上形成顆粒。
1.4 混合 在步驟1.3中獲得的粒劑轉移到混合機中，加入硬脂酸鎂並使其攪拌大約30分鐘。在這個操作的結尾將產生的混合物轉移到乾燥容器中。
1.5 壓縮 粒劑的最後壓縮是使用裝備21.0 x 9.8mm矩形衝頭的旋轉機械實現，調整重量到1240mg/片劑，並且壓片壓力至少25KP。產生的片劑硬度在25到35Kp之間。
脆碎度≤1.0％；解聚時間≤15分鐘(使用U.S.P第24版中描述方法測量) 含水量依照K.F.≤1.50％ 未包衣片劑穩定性試驗在僅40℃和75％ RH持續6個月並且針對單個批進行，因為這種物質不是成品。樣品儲存在鋁/鋁箔中。
表9 001批-400mg離子/片劑的核心(實施例1中的定性/定量組合物) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表9中數據顯示所述片劑具有最佳穩定性。
1.6 片劑包衣 從前述處理作用階段產生的片劑在缽中用氫化脂肪酸混合物包衣(4.0mg/片劑)。
在70℃熔化的氫化脂肪酸放置到2.0升玻璃容器中，並且使混合物的溫度上升至大約75℃以獲得均勻融合體。
缽預加熱到大約65℃後，加入大約250kg的片劑並且允許加熱至60℃。然後通過使預準備的融合體粘合到移動的片劑上來保護核心。如此處理的核心再次置於60℃大約3分鐘，直到蠟層從缽筐中完全清出。
1.7 片劑上的薄膜形成 紫膠TM和PVP溶解在適合大小的容器中直到獲得20％ w/v的溶液，在持續攪拌下緩慢加入枸櫞酸三乙酯。
在另一個配有攪拌器的鋼容器中，將滑石、二氧化鈦和薑黃分散於4.0升去離子水。將產生的混懸液倒入紫膠TM溶液，用大約1.0升去離子水洗容器，接下來再用4.0升去離子水稀釋。
在第一個包衣步驟核心的溫度控制在54℃大約40分鐘，這個溫度然後按規則步長降低，下降到最後階段的45℃值。
被保護核心包衣結束後，允許它們再次在45℃再乾燥10分鐘。最後等候溫度降低到42-43℃使得能開始清空缽，在適合的不滲透水分的封袋中小心的儲存片劑。用這種方式生產的片劑觀察到水分含量百分比沒有增加。質量標準指定的所有檢查也在這些物質中執行。
實施例2 400mg SAMe離子/片劑的片劑 基於SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽的組合物
關於製備一標準工業批250.00kg片劑的量。
片劑以實施例1中描述方式使用上述指示的組分和量製備。
表10 002批-400mg離子/片劑的核心(實施例2中的定性/定量組合物) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表10中數據指示所述片劑具有最佳穩定性。
實施例3 400mg SAMe離子/片劑的片劑 基於SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽的組合物
關於製備一標準工業批250.00kg片劑的量。
片劑以實施例1中描述方式使用上述指示的組分和量製備。
表11 003批-400mg離子/片劑的核心(實施例3中的定性/定量組合物) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表11中數據顯示所述片劑具有最佳穩定性。
實施例4 400mg SAMe離子/片劑的片劑 基於SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽的組合物 關於製備一標準工業批250.00kg片劑的量。
片劑以實施例1中描述方式使用上述指示的組分和量製備。
實施例5 400mg SAMe離子/片劑的片劑 基於SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽的組合物 關於製備一標準工業批250.00kg片劑的量。
片劑以實施例1中描述方式使用上述指示的組分和量製備。
表12 004批-400mg離子/片劑的核心(實施例5中的定性/定量組合物) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表12中數據指示所述片劑具有最佳穩定性。
實施例6 400mg SAMe離子/片劑的片劑 基於SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽的組合物 關於製備一標準工業批250.00kg片劑的量。
片劑以實施例1中描述方式使用上述指示的組分和量製備。
表13 005批-400mg離子/片劑的核心(實施例6中的定性/定量組合物) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表13中數據指示所述片劑具有最佳穩定性。
實施例7 5.5mg NADH/片劑作為鈉鹽的片劑 基於NADH無氧化鈣的組合物
*＝輕質氧化鎂與重的形式相比是更好的潤滑劑 實施例8 5.5mg NADH/片劑作為鈉鹽的片劑 基於NADH無氧化鈣的組合物
*＝輕質氧化鎂與重的形式相比是更好的潤滑劑 關於製備一標準工業批20.00kg片劑的量。
實驗部分 成品的穩定性試驗 評估依照本發明方法獲得的在實施例1、2、3、4、5、6、7和8中的組合物，在40℃ 75％ RH(強化試驗)和在室溫長期(貯存期限)的穩定性，評估內容有外觀變化(主要是顏色變化)、SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽和NADH和其他活性成分的滴定度(mg/片劑)、降解純度(degradationpurity)、水分含量(K.F.)和有活性(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸非對映異構體的百分比增加；出現的任何降解產物，其基本上被鑑定為腺苷和甲硫腺苷和氧化型NADH(表示為關於每片劑SAMe-甲苯磺酸鹽和還原型NADH mg的百分比)，進一步通過HPLC檢驗。
強化試驗 片劑在塞封的玻璃瓶中製備，並以再現最後包裝條件(通常是鋁/鋁箔)的方式包裝。
如此製備的樣品在恆溫至溫度40±2℃和75％ RH的加熱爐中儲藏6個月。
3個不同批的9個樣品用於400mg片劑(實施例1、2、3、4、5和6)，並且每批中每個樣品在0、1、3和6個月後取樣。
下列表(14-37)報告了強化試驗的結果。
表14 006批-400mg離子/片劑的片劑(實施例1) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表15 007批-400mg離子/片劑的片劑(實施例1) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表16 008批-400mg離子/片劑的片劑(實施例1) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表17 009批-400mg離子/片劑的片劑(實施例2) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表18 010批-400mg 離子/片劑的片劑(實施例2) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表19 011批-400mg離子/片劑的片劑(實施例2) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表20 012批-400mg離子/片劑的片劑(實施例3) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表21 013批-400mg離子/片劑的片劑(實施例3) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表22 014批-400mg離子/片劑的片劑(實施例3) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表23 015批-400mg離子/片劑的片劑(實施例4) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表24 016批-400mg離子/片劑的片劑(實施例4) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表25 017批-400mg離子/片劑的片劑(實施例4) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表26 018批-400mg離子/片劑的片劑(實施例5) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表27 019批-400mg離子/片劑的片劑(實施例5) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表28 020批-400mg離子/片劑的片劑(實施例5) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表29 021批-400mg離子/片劑的片劑(實施例6) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表30 022批-400mg離子/片劑的片劑(實施例6) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表31 023批-400mg離子/片劑的片劑(實施例6) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表32 001批-5.5mg片劑(實施例7) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 表33 002批-5.5mg片劑(實施例7) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 表34 003批-5.5mg片劑(實施例7) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 表35 001批-5.5mg片劑(實施例8) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 表36 002批-5.5mg片劑(實施例8) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 表37 003批-5.5mg片劑(實施例8) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 從40℃和75％ RH(強化試驗)穩定性數據可以看出被檢測的所有批在6個月後都遭受了等於大約2.5％的SAMe和其他活性成分的降解，並且活性(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸非對映異構體大約10％的減少。
從40℃和75％ RH(強化試驗)穩定性數據可以看出被檢測的含有氧化鈣的NADH所有批6個月後經歷了比沒有氧化鈣的批少大約50％的降解。
貯存期限 片劑在塞封玻璃瓶中包裝，並以再現最後包裝條件(通常是鋁/鋁箔)的方式包裝。
樣品以與強化試驗所述相同的方式和相同的量選取，並且保存在恆溫至25±2℃溫度和60％ RH溼度環境中。
3個不同批的9個樣品用於400mg片劑(實施例1、2、3、4、5、6、7和8)，並且每批中每個樣品在0、3、6和12個月後取樣。
下列表(38-61)顯示貯存期限的結果。
表38 024批-400mg離子/片劑的片劑(實施例1) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表39 025批-400mg離子/片劑的片劑(實施例1) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表40 026批-400mg離子/片劑的片劑(實施例1) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表41 027批-400mg離子/片劑的片劑(實施例2) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表42 028批-400mg離子/片劑的片劑(實施例2) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表43 029批-400mg離子/片劑的片劑(實施例2) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表44 030批-400mg離子/片劑的片劑(實施例3) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表45 031批-400mg離子/片劑的片劑(實施例3) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表46 032批-400mg離子/片劑的片劑(實施例3) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表47 033批-400mg離子/片劑的片劑(實施例4) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表48 034批-400mg離子/片劑的片劑(實施例4) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表49 035批-400mg離子/片劑的片劑(實施例4) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表50 036批-400mg離子/片劑的片劑(實施例5) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表51 037批-400mg離子/片劑的片劑(實施例5) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表52 038批-400mg離子/片劑的片劑(實施例5) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表53 039批-400mg離子/片劑的片劑(實施例6) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表54 040批-400mg離子/片劑的片劑(實施例6) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表55 041批-400mg離子/片劑的片劑(實施例6) 1溫度(℃)/時間(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMe硫酸鹽對甲苯磺酸鹽(mg/片劑)； 表56 001批-5.5mg片劑(實施例7) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 表57 002批-5.5mg片劑(實施例7) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 表58 003批-5.5mg片劑(實施例7) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 表59 001批-5.5mg片劑(實施例8) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 表60 002批-5.5mg片劑(實施例8) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 表61 003批-5.5mg片劑(實施例8) 1溫度(℃)/時間(月)；2氧化型NADH；3NADH鈉鹽(mg/片劑)； 從25℃和60％ RH(貯存期限)穩定性數據可以看出被檢測的所有批在12個月後都遭受了SAMe非常少的降解，活性(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸非對映異構體大約10％的減少。
從25℃和60％ RH(貯存期限)穩定性數據可以看出被檢測的含有氧化鈣的NADH所有批6個月後經歷了比沒有氧化鈣的批少大約50％的降解。
權利要求
1.一種組合物，其包括與氧化鈣和/或氫氧化鈣締合的SAMe和/或NADH或其鹽以及任選的藥學上可接受賦形劑。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述SAMe是S-腺苷甲硫氨酸對甲苯磺酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸-1，4-丁烯雙磺酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸硫酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸鹽。
3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述SAMe以所述組合物重量的約30至約90％重量的量存在。
4.根據權利要求3所述的組合物，其中所述SAMe以所述組合物重量的約50至85％重量的量存在。
5.根據權利要求1所述的組合物，其中所述NADH以所述組合物重量的約1至約90％重量的量存在。
6.根據權利要求5所述的組合物，其中所述NADH以所述組合物重量的約5至50％重量的量存在。
7.根據權利要求1所述的組合物，其中所述氧化鈣和/或氫氧化鈣以所述組合物重量的約1至約40％的量存在。
8.根據權利要求1所述的組合物，其中所述氧化鈣和/或氫氧化鈣以所述組合物重量的約2至約20％的量存在。
9.根據權利要求1所述的組合物，其包括至少一種優選自1-褪黑激素、1-茶氨酸和/或1-色氨酸和/或5-羥色氨酸或其混合物的其他活性成分。
10.根據權利要求1所述的組合物，其中至少一種藥學上可接受的賦形劑是半水硫酸鈣和/或葡萄糖酸-δ-內酯。
11.根據前述權利要求所述的組合物，其形式是直接的混合物、片劑、膠囊劑、粒劑或粉劑。
12.根據權利要求1所述的組合物，其形式是片劑，優選普通的、包衣的、薄膜包衣的和/或腸溶片劑。
13.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於它是腸溶片劑形式。
14.一種製備根據權利要求1至12所述片劑的方法，其包括下列步驟
a)混合SAMe和/或NADH和/或它們的鹽與氧化鈣和藥學上可接受的賦形劑，
b)預壓和然後顆粒化在步驟a)中獲得的混合物，
c)混合在步驟b)中獲得的顆粒與藥學可接受的賦形劑，所述藥學上可接受的賦形劑例如半水硫酸鈣、木糖醇、蘋果酸、穀氨酸、葡萄糖酸-δ-內酯、氧化鎂、氫化脂肪酸、沉澱二氧化矽、硬脂酸鎂、蔗糖、二十二烷酸甘油酯，
d)壓縮在步驟c)中獲得的混合物，任選地加入增甜劑和/或調味料，
e)任選地，用氫化脂肪酸包衣在步驟d)獲得的片劑，
f)任選地，水相薄膜包衣在步驟e)中獲得的片劑。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述SAMe是S-腺苷甲硫氨酸對甲苯磺酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸-1，4-丁烯雙磺酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸硫酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸鹽。
16.根據權利要求14所述的方法，其中所述氧化鈣和/或氫氧化鈣是單獨的氧化鈣、單獨的氫氧化鈣或它們的混合物。
17.根據權利要求14所述的方法，其中絕對含水量少於大約50％-60％，並且溫度維持在約20℃至25℃，尤其是約20℃。
18.根據權利要求14所述的方法，其中在步驟c)中，可向所述混合物添加至少一種優選自1-褪黑激素、1-茶氨酸和/或1-色氨酸和/或5-羥色氨酸和/或其混合物的其他活性成分。
19.根據權利要求14所述的方法，其中在步驟e)中提及的包衣使用所述片劑重量的0.4至1.5％重量的量的氫化脂肪酸來應用。
20.根據權利要求14所述的方法，其中在步驟f)中提及的水相薄膜形成使用塗劑進行，所述塗劑優選自紫膠和/或其鹽(紫膠TM)、異丁烯酸、乙醯酞酸纖維素、二氧化鈦、滑石、枸櫞酸三乙酯、PVP K30、薑黃素、葉黃素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素和/或其混合物。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述塗劑是所述組合物重量的約1.0至約5.0％重量。
22.一種組合物，其可通過權利要求14至21所述的方法獲得。
23.與氧化鈣和/或氫氧化鈣締合的SAMe或其鹽在製備用於治療抑鬱狀態的組合物中的用途。
24.根據權利要求23所述的用途，其中氧化鎂被進一步添加到所述氧化鈣和/或氫氧化鈣中。
25.根據權利要求23所述的用途，其中所述SAMe是S-腺苷甲硫氨酸對甲苯磺酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸-1，4-丁烯雙磺酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸硫酸鹽、S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸鹽。
26.根據權利要求23所述的用途，其中所述氧化鈣和/或氫氧化鈣是單獨的氧化鈣、單獨的氫氧化鈣或其混合物。
27.一種用於穩定基於SAMe或其鹽的組合物的方法，該方法包括使用SAMe和其鹽與氧化鈣和/或氫氧化鈣的混合物。
28.一種用於穩定基於NADH或其鹽的組合物的方法，該方法包括使用NADH和其鹽與氧化鈣和/或氫氧化鈣的混合物。
29.根據權利要求27所述的方法，其中SAMe或其鹽以基於所述組合物重量計算的約30至約90％重量的量存在。
30.根據權利要求27所述的方法，其中SAMe或其鹽以基於所述組合物重量計算的約50至約85％重量的量存在。
31.根據權利要求28所述的方法，其中NADH或其鹽以基於所述組合物重量計算的約1至約90％重量的量存在。
32.根據權利要求28所述的方法，其中NADH或其鹽以基於所述組合物重量計算的約5至約50％重量的量存在。
33.根據權利要求27至32所述的方法，其中所述氧化鈣和/或氫氧化鈣以所述組合物重量的約1至約40％重量的量存在。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述氧化鈣和/或氫氧化鈣以所述組合物重量的約2至約20％重量的量存在。
35.根據權利要求33所述的方法，其包括加入藥學上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發明涉及基於與氧化鈣和/或氫氧化鈣締合的SAMe和/或NADH或其鹽的固體口服組合物，以及獲得它們的方法。本發明還涉及利用任選地與蘋果酸、穀氨酸、木糖醇、半水硫酸鈣、氧化鎂和/或它們的混合物締合的氧化鈣、氫氧化鈣而穩定基於SAMe和/或NADH或其鹽的固體口服組合物的方法。本發明還涉及與氧化鈣和/或氫氧化鈣(可能進一步加入褪黑激素和/或1-茶氨酸和/或1-色氨酸和/或5-羥色氨酸)締合的SAMe或其鹽治療抑鬱狀態的用途。
文檔編號A61K47/02GK101415464SQ200680054106
公開日2009年4月22日 申請日期2006年8月8日 優先權日2006年3月31日
發明者丹尼埃爾·吉歐凡諾, 卡羅·德-安傑利斯 申請人:靈知股份公司, 丹尼埃爾·吉歐凡諾