甲磺酸多沙唑嗪緩釋片及其製備方法
2023-05-08 00:00:31 4
專利名稱：甲磺酸多沙唑嗪緩釋片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及甲磺酸多沙唑嗪緩釋片及其製備方法。
背景技術：
甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin Mesylate)是一種α 腎上腺受體阻滯劑，其分子式為C23H25N5O5 · CH4O3S,結構式如下所示。
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NH2甲磺酸多沙唑嗪通過作用於α工腎上腺受體，使血管擴張，血管阻力降低，從而降低血壓。另外，甲磺酸多沙唑嗪通過作用於前列腺和膀胱頸平滑肌的Q1腎上腺受體，還能夠鬆弛膀胱頸、前列腺、前列腺包膜平滑肌，使尿道和膀胱阻力減低，從而減輕前列腺增生引起的尿道阻塞症狀。目前，甲磺酸多沙唑嗪在臨床上主要用於治療良性前列腺增生和高血壓。當將甲磺酸多沙唑嗪製成普通片劑時，由於其微溶於水(25°C時為0. 8g)，難以形成較高的濃度和滲透壓以維持有效的釋藥速率。輝瑞公司採用Alza公司的滲透泵控釋技術(也稱為胃腸道治療系統，GITS)對其原有的甲磺酸多沙唑嗪普通片進行改進，開發了甲磺酸多沙唑嗪的長效製劑「可多華」(CarduraXR)。該長效製劑改善了普通片劑的藥代動力學特點，並且減少了普通片劑的副作用，提高了療效和安全性。但是該滲透泵控釋技術採用雙層片芯結構，生產工藝相對複雜，且技術難度大，設備要求高，生產控制點多，增加了質量控制難度，制約了規模化生產。另外，專利申請200610045556. 8公開了一種口服給藥的甲磺酸多沙唑嗪緩釋膠囊及其製備方法。所述甲磺酸多沙唑嗪緩釋膠囊的填充物是由甲磺酸多沙唑嗪、空白丸芯、 黏合劑、緩釋材料、增塑劑和抗粘劑組成。其製備方法包括以下步驟含藥包膜液的製備、 包覆含藥層、藥層外緩釋包膜液的製備、包覆含藥層外緩釋膜及裝膠囊。在該製備方法中需要在空白丸芯上包覆含藥層，為了達到均勻包覆，要求噴漿速度不能過快，否則導致其上已被噴有藥物溶液的空白丸芯發生粘結。因此，操作時間延長，而甲磺酸多沙唑嗪需要避光操作，由此導致藥品質量控制的可靠性降低。而且，含藥溶液不可避免地粘附在流化床的內壁上，導致無法準確控制上藥量。專利申請03133367. 2公開了一種甲磺酸多沙唑嗪緩釋製劑。按重量百分比該製劑含甲磺酸多沙唑嗪1-10%，起緩釋作用的輔料10-70%，其它輔料餘量。其中所述起緩釋作用的輔料為羥丙基甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羥乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽。但是，該製劑在前4個小時約累積釋放30%，大於目前市場上銷售的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片可多華前4個小時的累積釋放量(約為20%)。所以，與甲磺酸多沙唑嗪緩釋片可多華相比，緩釋效果並不理想。
發明內容
本發明基於上述現有技術中存在的情況，提供一種甲磺酸多沙唑嗪緩釋片。該甲磺酸多沙唑嗪緩釋片包括片芯和緩釋包衣，所述片芯含有親水凝膠骨架材料，其含量為片芯重量的15% 30%，所述緩釋包衣的重量為片芯重量的2. 0% 5. 0%。本發明人發現單獨使用親水凝膠骨架材料進行緩釋控制時，難以達到目前市售品甲磺酸多沙唑嗪長效製劑「可多華」的緩釋效果。因為當親水凝膠骨架材料在片芯中的含量較低時，藥物釋放速度快，在第12個小時的累積釋放度接近100 %，而「可多華」在第12 個小時的累積釋放度約為85%。而當親水凝膠骨架材料在片芯中的含量較高時，整體藥物釋放速度也隨之減慢，本發明人發現僅用親水凝膠骨架材料難以在滿足前期釋放控制的同時使後期釋放完全。為了獲得與「可多華」相似的藥物釋放曲線，本發明人嘗試聯用骨架控釋技術與膜控技術，並分別將親水凝膠骨架材料的含量以及緩釋包衣的增重限定在上述範圍內，結果驚奇地發現，利用上述方案得到的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片的釋藥曲線與「可多華」相似，從而實現了本發明。本發明的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片的片芯還可以含有粘合劑、潤溼劑、填充劑、稀釋劑等緩釋製劑中通常使用的輔料。本發明的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片優選所述緩釋包衣的重量為片芯重量的3. 0% 5. 0%。在本發明的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片中，所述親水凝膠骨架材料可以是本領域通常使用的親水凝膠骨架材料，其中優選為羥丙基甲基纖維素和/或聚環氧乙烷，還可以組合使用同種親水凝膠骨架材料的不同型號的產品。在本發明的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片中，所述緩釋包衣可以含有緩釋包衣材料和致孔劑，所述緩釋包衣材料與所述致孔劑的質量比為9 1 7 3。其中，所述緩釋包衣材料可以是本領域通常使用的緩釋包衣材料，其中優選為選自由乙基纖維素水分散體(例如蘇麗絲，Surelease)、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類組成的組中的一種或幾種；所述致孔劑可以是本領域通常使用的致孔劑，其中優選為選自由聚乙二醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素組成的組中的一種或幾種。緩釋包衣中還可以含有增塑劑、抗粘劑等通常用於緩釋包衣的輔料。本發明還提供一種製備上述甲磺酸多沙唑嗪緩釋片的方法，該方法包括以下步驟1)製備所述甲磺酸多沙唑嗪緩釋片的片芯；2)在所述片芯表面包覆緩釋包衣。所述方法中還包括進一步包覆胃溶性薄膜包衣的步驟。在上述步驟1)中可以採用常規壓片法製備片芯，優選使用溼法制粒壓片法製備
片心。利用本發明製備得到的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片能夠很好地控制甲磺酸多沙唑嗪的釋放，並能夠得到與「可多華」相似的釋藥曲線，使血藥濃度達到並保持在治療濃度範圍內，從而提高用藥的安全性和有效性以及病人的順應性。另外，本發明採用普通的溼法制粒工藝和膜控包衣技術，徹底解決了滲透泵製劑工業化實施中製備工藝複雜、設備要求高、生產控制點多等技術難題，並且所用輔料成本低廉、易得，質量更穩定，易於工業化生產。
圖1為本發明實施例2的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片與市售可多華在0. IM鹽酸溶液中的溶出曲線圖；圖2為本發明實施例3的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片與市售可多華在0. IM鹽酸溶液中的溶出曲線圖；圖3為本發明實施例4的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片與市售可多華在0. IM鹽酸溶液中的溶出曲線圖。
具體實施例方式以下列舉實施例具體說明本發明的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片的製備方法。在下述實施例中採用本領域通常使用的溼法制粒壓片法製備甲磺酸多沙唑嗪緩釋片的片芯。實施例1處方組成
權利要求
1.一種甲磺酸多沙唑嗪緩釋片，其特徵在於，包括片芯和緩釋包衣，所述片芯含有親水凝膠骨架材料，其含量為片芯重量的15% 30%，所述緩釋包衣的重量為片芯重量的 2. 0% 5. 0%。
2.根據權利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片，其特徵在於，所述緩釋包衣的重量為片芯重量的3.0% 5.0%。
3.根據權利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片，其特徵在於，所述親水凝膠骨架材料為羥丙基甲基纖維素和/或聚環氧乙烷。
4.根據權利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片，其特徵在於，所述緩釋包衣含有緩釋包衣材料和致孔劑，所述緩釋包衣材料與所述致孔劑的質量比為9 1 7 3。
5.根據權利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片，其特徵在於，所述緩釋包衣材料選自由乙基纖維素水分散體、聚丙烯酸樹脂類組成的組中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片，其特徵在於，所述致孔劑選自由聚乙二醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素組成的組中的一種或幾種。
7.製備權利要求1 6中任一項所述的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片的方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟1)製備所述甲磺酸多沙唑嗪緩釋片的片芯；2)在所述片芯表面包覆緩釋包衣。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括下述步驟3)3)進一步包覆胃溶性薄膜包衣。
9.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，在步驟1)中採用溼法制粒壓片法製備所 還片心ο
全文摘要
本發明涉及甲磺酸多沙唑嗪緩釋片及其製備方法。所述甲磺酸多沙唑嗪緩釋片包括片芯和緩釋包衣，所述片芯含有親水凝膠骨架材料，其含量為片芯重量的15％～30％，所述緩釋包衣的重量為片芯重量的2.0％～5.0％。利用本發明製備得到的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片能夠很好地控制甲磺酸多沙唑嗪的釋放，並能夠得到與市售「可多華」相似的釋藥曲線，使血藥濃度達到並保持在治療濃度範圍內，從而提高用藥的安全性和有效性以及病人的順應性。
文檔編號A61K47/34GK102188431SQ20111011844
公開日2011年9月21日 申請日期2011年5月9日 優先權日2011年5月9日
發明者於自勳, 嶽昌林, 李宏, 李黃強, 麻軍法 申請人:浙江九旭藥業有限公司