藥學活性的二取代的吡啶衍生物的製作方法

2023-05-08 15:26:01 2

藥學活性的二取代的吡啶衍生物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及二取代的吡啶衍生物和/或其藥學上可接受的鹽，這些衍生物作為藥學活性試劑的用途，特別是用於預防和/或治療感染性疾病，包括機會性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、細胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障礙和中風，以及含有至少一種所述二取代的吡啶衍生物和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。另外，本發明涉及所述二取代的吡啶衍生物作為蛋白質激酶抑制劑的用途。
【專利說明】藥學活性的二取代的吡啶衍生物
發明領域
[0001]本發明涉及二取代的吡啶衍生物和/或其藥學上可接受的鹽，這些衍生物作為藥學活性試劑的用途，特別是用於預防和/或治療細胞增殖性疾病、炎性和免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病。另外，本發明涉及藥物組合物，其含有至少一種二取代的吡啶衍生物和/或其藥學上可接受的鹽。
[0002]發明背景
[0003]觸發通過細胞周期的通道的細胞周期蛋白-依賴性激酶(CDK)家族成員被視為有吸引力的治療靶標，特別是癌的治療靶標。控制其它過程比如轉錄和RNA處理的CDK家族成員目前不太受到注意，但是它們牽涉於不同病理學過程中的實驗證據正在浮現。作為轉錄的一般調節劑，⑶K9是治療疾病比如炎症、病毒複製比如HIV、EBV和HCV複製，癌症和心臟肥大的治療靶標。
[0004]⑶K9通過磷酸化RNA聚合酶II以及其它調節因子來調節轉錄，由此使得轉錄的有效延伸成為可能。基因的某些亞組，特別是用快速翻轉來編碼RNAs或蛋白的基因，比如炎性反應的直接早期基因，NF-kappaB 活化基因(Brasier2008，Cell Cycle7:17，2661-2666，Hargreaves et al.(2009)Celll38, 129-145);和抗細胞凋亡基因比如MCL-1 和Bcl_2家族成員顯得對CDK9抑制特別敏感。
[0005]此外，已報告心肌細胞的肥大生長涉及⑶K9活化。另外，病毒比如人類免疫缺陷病毒主動募集⑶K9至初生RNA轉錄，從而便於其複製。抗細胞凋亡基因的表達對於⑶K9活性的依賴性,使得其成為各種形式的白血病比如慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴細胞白血病，和實體腫瘤比如前列腺癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌和胰腺癌的有吸引力的治療靶標。此外，CDK9抑制劑在中風模型中是活性的(0suga2000，PNAS97(18):10254-10259)。`
[0006]可以參見Wang, 2009 (Trends in Pharmacological Sciences29:6, 302-313),和Kohoutek，2009 (Cell Division2009,4:19)的綜述。
[0007]發明背景
[0008]目前的文獻公開了提供用於調節蛋白質激酶類的活性的化合物的數種嘗試。Barsanti等人於2010年7月26日提交的發明US2011 / 028492A1提供聯吡啶化合物和衍生物本身以及作為藥物化合物用於醫藥領域。公開的結構包含吡啶基_、吡嗪基-和三嗪基-吡啶:[0009]
【權利要求】
1.具有通式(I)的化合物
2.根據權利要求1的化合物，其中
R1 代表
3.根據權利要求1或2的化合物，其中取代基
-L-R3 代表-NO2, -NH2, -SO2R22, -CONR23R24, -NR25COR22, -NR25SO2NR23R24, -NR25SO2R22, -NR25CONR23R24, -SO2NR23R24, -SO (NR26) R22，-NR23R24, -CH2-NO2, -CH2-NH2, -CH2-SO2R22, -CH2-CONR23R24, -CH2-NR25COR22, -CH2-NR25SO2NR23R24, -CH2-NR25SO2R22, -CH2-NR25CONR23R24, -CH2-SO2NR23R24, -CH2-SO (NR26)R22，-CH2-NR23R24, -CH2CH2-NO2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2-SO2R22, -CH2CH2-CONR23R24, -CH2CH2-NR25COR
4.根據權利要求1的化合物，具有通式(III)
5.根據權利要求1、2、3或4的化合物，其中取代基
-L-R3 代表-NO2, -NH2, -SO2NH2, -SO2-NH-C(CH3)3, -SO2CH3, -CH2-SO2NH2, -CH2-SO2-N (CH3)2，-CH2-CH2-SO2NH2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3，或-CH2-So2-NH(CH2CH2CH3)。
6.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中所述化合物選自包含下述的化合物的組: 4-(2-甲氧基苯基)-N-苯基吡啶-2-胺， 4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)吡啶-2-胺， 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)吡啶-2-胺， 3-[(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基]苯磺醯胺， 4-[(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基]苯磺醯胺， 4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-(甲磺醯基)苯基)吡啶-2-胺， [3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡唳-2-基)氨基)苯基]甲燒磺醯胺， [3-((4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)苯基]甲烷磺醯胺， 2-[3-((4-(2-甲氧基苯基)吡唳-2-基)氨基)苯基]乙燒磺醯胺， N-(叔丁基)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基]苯磺醯胺， 1-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)苯基]-N，N-二甲基-甲烷磺醯胺， N1-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)苯-1，3-二胺， N-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)苯基]甲烷-磺醯胺，和 N-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡唳-2-基)氨基)苯基]乙醯胺。
7.根據權利要求1至6中任一項的化合物，用作藥學活性試劑。
8.根據權利要求1至7中任一項的化合物，用於預防和/或治療感染性疾病，包括機會性疾病，免疫性疾病，自身免疫性疾病，心血管疾病，細胞增殖性疾病，炎症，勃起功能障礙和中風。
9.根據權利要求8的化合物，其中所述增殖性疾病選自包含下述或由下述組成的組: 腺癌，脈絡膜黑色素瘤，急性白血病，聽神經瘤，壺腹癌，肛門癌，星形細胞瘤，基底細胞癌，胰腺癌，硬纖維瘤，膀胱癌，支氣管癌，乳腺癌，伯基特淋巴瘤，子宮體癌，CUP-症候群(未知原發癌)，結直腸癌，小腸癌，小腸腫瘤，卵巢癌，子宮內膜癌，室管膜瘤，上皮癌類，尤因腫瘤，胃腸道腫瘤，胃癌，膽囊癌，膽囊癌，子宮癌，子宮頸癌，宮頸，膠質母細胞瘤，婦科學腫瘤，耳、鼻和喉腫瘤，血液學瘤形成，多毛細胞白血病，尿道癌，皮膚癌，皮膚睪丸癌，腦腫瘤(神經膠質瘤)，腦轉移，睪丸癌，腦下垂體腫瘤，類癌，卡波西肉瘤，喉癌，胚細胞瘤，骨癌，結直腸癌，頭頸腫瘤(耳、鼻和喉區域的腫瘤)，結腸癌，顱咽管瘤，口腔癌(口部區域和唇上的癌)，中樞神經系統癌，肝癌，肝轉移，白血病，眼瞼腫瘤，肺癌，淋巴結癌(霍奇金/非霍奇金淋巴瘤)，淋巴瘤，胃癌，惡性黑色素瘤，惡性瘤形成，惡性腫瘤胃腸道，乳腺癌，直腸癌，髓母細胞瘤，黑色素瘤，腦膜瘤，霍奇金病，蕈樣肉芽腫病，鼻癌，神經鞘瘤，成神經細胞瘤，腎癌，腎細胞癌，非霍奇金淋巴瘤，少突神經神經膠質瘤，食管癌，溶骨癌和成骨癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，陰莖癌，漿細胞瘤，前列腺癌，咽癌，直腸癌，成視網膜細胞瘤，陰道癌，甲狀腺癌，Schneeberger病，食管癌，鱗狀細胞癌(spinalioms)，T-細胞淋巴瘤(蕈樣肉芽腫病)，胸腺瘤，管癌，眼腫瘤，尿道癌，泌尿外科學腫瘤，泌尿道上皮癌，外陰癌，疣出現，軟組織腫瘤，軟組織肉瘤，維爾姆斯腫瘤，子宮頸癌，舌癌，浸潤性導管癌，浸潤性小葉癌，原位導管癌，原位小葉癌，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，支氣管腺瘤，胸膜肺母細胞瘤，間皮瘤，腦幹神經神經膠質瘤，下丘腦神經神經膠質瘤，小腦星形細胞瘤，大腦星形細胞瘤，神經外胚層腫瘤，松果體腫瘤，子宮肉瘤，涎腺癌，肛腺動物腺癌，肥大細胞腫瘤，骨盆腫瘤，輸尿管腫瘤，遺傳性乳頭狀腎癌，散發性乳頭狀腎癌，眼內黑色素瘤，肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變種的肝細胞癌)，膽管上皮癌(肝內膽管癌)，混合型肝細胞膽管上皮癌，鱗狀細胞癌，惡性黑色素瘤，默克爾細胞皮膚癌，非黑色素瘤皮膚癌，咽下癌，鼻咽癌，口咽癌，口腔癌，鱗狀細胞癌，口部黑色素瘤，AIDS-相關性淋巴瘤，皮膚T-細胞淋巴瘤，中樞神經系統淋巴瘤，惡性纖維組織細胞瘤，淋巴肉瘤，橫紋肌肉瘤，惡性組織細胞增多症，纖維肉瘤，血管肉瘤，血管外皮細胞瘤，平滑肌肉瘤，犬乳房癌，和貓乳房癌。
10.藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種根據權利要求1至6中任一項的化合物，以及至少一種藥學上可接受的載體，賦形劑和/或稀釋劑。
11.根據 權利要求10的藥物組合物，還包含一種或多種其它抗腫瘤劑。
【文檔編號】A61K31/44GK103562184SQ201280011202
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年3月1日 優先權日:2011年3月2日
【發明者】G·呂特, P·努斯鮑默, A·霍伊達斯, C·舒爾茨-法-德姆雷希特, B·克勒布爾, J·艾克霍夫 申請人:利德探索中心有限公司, 拜爾智慧財產權有限公司