異甘草酸鎂凝膠劑及其製備方法和應用的製作方法
2023-05-08 19:12:16 3
專利名稱：異甘草酸鎂凝膠劑及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑領域，具體地說涉及異甘草酸鎂凝膠劑及其製備方法和應用。
背景技術：
甘草酸具有抗炎、抗變態反應、調節免疫、抗生物氧化及抑制突變等藥理作用。臨床曾應用甘草酸二銨靜脈給藥治療銀屑病和皮炎，如溼疹具有良好療效。甘草酸的口服製劑，如複方甘草甜素片(商品名美能)在臨床上也用來治療銀屑病、溼疹等皮膚疾病，但這些甘草酸製劑均具有一定的副作用，如水鈉瀦留等，影響了病人用藥的依從性。目前尚無甘草酸局部應用製劑產品問市。
異甘草酸鎂是最近研究出來的一種新化合物，為天然甘草酸的光學異構體α體甘草酸的鎂鹽，中國專利「一種新的化合物異甘草酸鎂及其生產方法和用途」，申請號為02111693.8，首次公開了異甘草酸鎂對肝病有治療作用。目前異甘草酸鎂僅有其注射劑在開發，用於治療肝炎，尚無其外用製劑研製的報導。
發明內容
本發明的目的是提供一種異甘草酸鎂外用製劑—異甘草酸鎂凝膠劑及其製備方法。
本發明的另一目的是公開異甘草酸鎂凝膠劑在製備治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病藥中的應用。
本發明的目的可以通過以下措施來達到本發明的異甘草酸鎂凝膠劑，含有作為活性物質的異甘草酸鎂和凝膠基質。其中凝膠基質為藥學上常用的，如卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠、海藻酸鈉中的一種或兩種以任何比例混合的混合物，優選卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或兩種以任何比例混合的混合物。
本發明的凝膠劑可進一步含有透皮促進劑、保溼劑、pH調節劑、防腐劑、穩定劑等。
透皮促進劑可以是亞碸類、吡咯酮類、氮酮及其類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜烯類、醯胺類、環糊精類、胺基酸及其酯、大環化合物、有機酸類、磷脂類等透皮促進劑中的一種或多種以任何比例混合的混合物，如乙醇、丙二醇、月桂氮卓酮(Azone)、油酸等中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
保溼劑為甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麥芽糖醇中的一種或兩種以任何比例混合的混合物。
pH調節劑為三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等。
防腐劑為乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或兩種以任何比例混合的混合物。
穩定劑為金屬螯合劑乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽或二乙三胺五乙酸。
本發明異甘草酸鎂凝膠劑，其中異甘草酸鎂的重量佔凝膠劑重量的0.2～20.0％，優選0.5～10.0％；凝膠基質的重量佔凝膠劑重量的0.25～30.0％，優選0.5～20.0％；透皮促進劑的重量佔凝膠劑重量的0.1～30.0％，優選0.5～10.0％；保溼劑的重量佔凝膠劑重量的2.0～40.0％，優選5.0～20.0％；防腐劑的重量佔凝膠劑重量的0.015～40.0％，優選0.05～30.0％；穩定劑的重量佔凝膠劑重量的0.008～0.2％，優選0.01～0.075％。
本發明的異甘草酸鎂凝膠劑可用以下方法製備a、將穩定劑溶解於水中，防腐劑溶於水、熱水、乙醇、甘油或丙二醇中，兩者混合，再加入凝膠基質，攪拌，靜置，待基質完全溶解或溶脹，得空白凝膠基質；必要時，將pH調節劑溶解或稀釋後，加入，調pH；b、將異甘草酸鎂加水溶解；c、將上述b得到的異甘草酸鎂溶液加入a得到的空白凝膠基質中，再將透皮促進劑加入，攪勻，分裝。
按照本發明所製得的異甘草酸鎂凝膠劑細膩質地均勻。
考察了光、熱(40℃、60℃)、低溫等因素對本發明凝膠劑穩定性的影響。結果是各項指標均未見明顯變化，表明本發明凝膠劑質量穩定。
下面通過本發明異甘草酸鎂凝膠劑及其活性成分異甘草酸鎂的動物試驗結果，進一步說明本發明在製備治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病藥中的應用。
動物試驗表明，異甘草酸鎂對巴豆油引起的小鼠急性炎症、大鼠棉球所致亞急性炎症及佐劑引起大鼠關節炎即免疫性炎症均有明顯抑制作用，表明異甘草酸鎂具有抗炎、抗變態反應等作用。由於異甘草酸鎂構象改變，其抗炎作用明顯優於甘草酸。
在小鼠陰道上皮有絲分裂模型的實驗中，本發明異甘草酸鎂凝膠劑給藥組與陰性對照組相比有極顯著差異(P＜0.01)，有明顯的抑制上皮細胞有絲分裂作用。在小鼠尾部鱗片表皮顆粒層形成的模型中，異甘草酸鎂凝膠劑給藥組與陰性對照組相比有極顯著性差異(P＜0.01)。試驗結果提示異甘草酸鎂凝膠劑具有治療銀屑病的療效。
將異甘草酸鎂凝膠劑按高(8％)、中(2％)、低(0.5％)三個劑量應用於小鼠慢性溼疹皮炎模型和兔接觸性皮炎模型，實驗結果表明異甘草酸鎂凝膠劑能明顯減輕噁唑酮引起BalB/C小鼠耳腫脹，抑制由NDCB反覆刺激ICR小鼠耳部建立的慢性皮炎—溼疹模型，也能明顯減輕硫化鈉引起家兔皮膚紅腫、糜爛，並改善病理改變，說明具有抑制小鼠遲發性超敏反應，對小鼠慢性皮炎—溼疹及兔接觸性皮炎有治療作用。
在刺激性試驗中，將異甘草酸鎂凝膠劑反覆塗於16隻家兔完整和破損皮膚，每日1次，連續7日，均未出現紅斑、水腫等刺激性現象，結果表明異甘草酸鎂凝膠劑對皮膚無刺激作用；在過敏性試驗中，將異甘草酸鎂凝膠劑反覆塗於10隻豚鼠皮膚，在致敏和激發過程中也均未出現紅斑、水腫等刺激性現象，說明異甘草酸鎂凝膠劑對皮膚無致敏作用。
試驗證明，本發明異甘草酸鎂凝膠劑治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病，安全有效。
本發明的凝膠劑，與常用的外用劑型軟膏劑相比，有著明顯的優點具有水溶性基質的特點，易展開塗布，塗在皮膚上能形成透明的薄膜，黏附力強，塗布後皮膚舒適、無氣悶感，與皮膚偶合效果好，無油膩感，可水洗，易洗除且釋藥快、作用迅速等。因此凝膠劑更適合皮膚病患者局部外用。
具體實施例方式
下面以本發明的實施例為基礎詳細說明本發明，但本發明不局限於此。
實施例1
製備方法如下1、將配方量尼泊金丙酯溶於配方量丙二醇，配方量乙二胺四乙酸二鈉鹽溶於適量蒸餾水中，混合兩者。再加入配方量甘油，攪勻。
2、將配方量卡波姆940緩慢投入上溶液中，不斷攪拌，靜置24小時以上，得空白膠，備用。
3、將10％氫氧化鈉溶液在攪拌下緩慢加入空白膠中，調節pH為6.1。
4、將配方量的異甘草酸鎂，加適量蒸餾水溶解，在不斷攪拌下，緩慢加入到調好pH的空白膠中。
5、在不斷攪拌下，緩慢加入配方量的油酸。
6、稱重，補加蒸餾水至總重。
實施例2
製備方法1、將配方量乙二胺四乙酸二鈉鹽投入適量蒸餾水中，攪拌使溶解；再將配方量氯甲酚投入配方量甘油中加熱並攪拌至完全溶解。混勻兩者。
2、將配方量羧甲基纖維素鈉投入上溶液中，不斷攪拌，待完全溶解，得空白膠，備用。
3、將配方量的異甘草酸鎂，加適量蒸餾水溶解，在不斷攪拌下，緩慢加入到空白膠中。
4、在不斷攪拌下，緩慢加入配方量的月桂氮卓酮。
5、稱重，補加蒸餾水至總重。
實施例3
製備方法1、將配方量乙二胺四乙酸鈣鈉鹽投入適量蒸餾水中，攪拌使溶解。再加入配方量丙二醇，攪勻。
2、將配方量羥丙甲纖維素投入上溶液中，不斷攪拌，待完全溶解，得空白膠，備用。
3、將配方量的異甘草酸鎂，加配方量中剩餘量蒸餾水溶解，在不斷攪拌下，緩慢加入到空白膠中。
4、將配方量月桂氮卓酮溶於配方量的無水乙醇中。在不斷攪拌下，將其緩慢加入上述凝膠中。
5、稱重，補加無水乙醇至總重。
實施例4
製備方法如下1、將配方量乙二胺四乙酸鈣鈉鹽和聚乙烯吡咯烷酮K30溶於適量蒸餾水中，配方量尼泊金乙酯溶於配方量丙二醇中，混勻兩者。
2、將配方量卡波姆940緩慢投入上溶液中，不斷攪拌，靜置24小時以上，得空白膠，備用。
3、用適量蒸餾水稀釋三乙醇胺(濃度為20％)在攪拌下緩慢加入空白膠中，調節pH為6.1。
4、將配方量的異甘草酸鎂，加配方量中剩餘量蒸餾水溶解，在不斷攪拌下，緩慢加入到調好pH的空白膠中。
5、將配方量油酸溶於配方量的無水乙醇中。在不斷攪拌下，將其緩慢加入上述凝膠中。
6、稱重，補加無水乙醇至總重。
實施例5體外透皮試驗採用改進Franz滲透擴散裝置。取體重180±20g健康大鼠，處死後立即用8％硫化鈉脫毛，剃淨其腹部毛，剝離腹部皮膚，並去除其皮下脂肪，用純水衝洗乾淨，再用生理鹽水衝洗幾遍，用濾紙吸乾皮膚上附著的水分。然後將皮膚固定於釋放池和接收池之間，角質層朝上。準確稱取實施例1、2、3、4所得凝膠劑樣品m0(0.5g左右)填充於釋放池(與皮膚角質層緊密接觸)，接受池17ml，充滿接受液，接受液為生理鹽水。37℃恆溫水浴，轉速200rpm。分別於1、2、4、8、12、24小時取樣，每次取出10ml接受液並同時補充等體積的生理鹽水。測定樣品的藥物含量後，按下式計算透皮累積百分釋藥量QnQn=VCn+Vi1i=n-1Cim0C0100%]]>其中V為接受液的體積，Vi為每次取樣的體積，Cn和Ci為第n次和第i次取樣時接受液中異甘草酸鎂的濃度，m0為凝膠劑樣品的重量，C0為凝膠劑樣品中異甘草酸鎂的質量百分比含量。
於24小時停止試驗時，刮淨皮膚上殘留的凝膠，用生理鹽水溶解並定容於100ml容量瓶，測取其中藥物含量C，按下式計算總透皮量Q=m0C0-100Cm0C0100%]]>其中m0為凝膠劑樣品的重量，C0為凝膠劑樣品中異甘草酸鎂的質量百分比含量，C為殘留凝膠劑所配製成溶液測得的藥物濃度。
結果各實施例所得異甘草酸鎂凝膠劑在體外24h的累積透皮釋放量和總透皮量見下表實施例1樣品 實施例2樣品 實施例3樣品 實施例4樣品24h累積釋放量6.58 5.917.857.36(％)24h總透皮量13.8 10.517.215.8(％)治療溼疹皮炎，藥物得透過角質層，而異甘草酸鎂透皮是關鍵和難點，因此在一定範圍內透皮量高治療效果要好。在前述動物藥效試驗和刺激性過敏性試驗的凝膠樣品在大鼠體外透皮試驗中，24h的累積透皮釋放量和總透皮量分別為6.97％和14.3％。從上述實施例樣品1～4的實驗結果來看，異甘草酸鎂能透過皮膚達到一定的濃度，表明異甘草酸鎂凝膠劑對變態性皮膚病會有一定的療效。
由各實施例凝膠劑樣品的每個取樣點的累積釋放量經數學處理可知異甘草酸鎂凝膠通過皮膚達到零級釋放。
權利要求
1.一種異甘草酸鎂凝膠劑，其特徵在於該製劑包括活性成分異甘草酸鎂和凝膠基質。
2.根據權利要求1所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述凝膠基質可以是卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠、海藻酸鈉中的一種或兩種以任何比例混合的混合物。
3.根據權利要求2所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述凝膠基質可以是卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或兩種以任何比例混合的混合物。
4.根據權利要求1所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的凝膠劑還包含有透皮促進劑。
5.根據權利要求4所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的透皮促進劑可以是亞碸類、吡咯酮類、氮酮及其類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜烯類、醯胺類、環糊精類、胺基酸及其酯、大環化合物、有機酸類或磷脂類透皮促進劑中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
6.根據權利要求5所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的透皮促進劑為乙醇、丙二醇、月桂氮卓酮、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
7.根據權利要求1所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的基質還包含有保溼劑。
8.按權利要求7所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的保溼劑可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麥芽糖醇中的一種或兩種以任何比例混合的混合物。
9.根據權利要求1所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的基質可以包含有pH調節劑。
10.根據權利要求9所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的pH調節劑可以是三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
11.根據權利要求1所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的基質還包含有防腐劑。
12.根據權利要求11所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的防腐劑可以是乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或兩種以任何比例混合的混合物。
13.根據權利要求1所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的基質還包含有穩定劑。
14.根據權利要求13所述的凝膠劑，其特徵在於其中所述的穩定劑為金屬螯合劑乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽或二乙三胺五乙酸。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的凝膠劑，其特徵在於其中異甘草酸鎂的重量佔凝膠劑重量的0.2～20.0％，凝膠基質的重量佔凝膠劑重量的0.25～30.0％，透皮促進劑的重量佔凝膠劑重量的0.1～30.0％，保溼劑的重量佔凝膠劑重量的2.0～40.0％，防腐劑的重量佔凝膠劑重量的0.015～40.0％，穩定劑的重量佔凝膠劑重量的0.008～0.2％。
16.根據權利要求15所述的凝膠劑，其特徵在於其中異甘草酸鎂的重量佔凝膠劑重量的0.5～10.0％，凝膠基質的重量佔凝膠劑重量的0.5～20.0％，透皮促進劑的重量佔凝膠劑重量的0.5～10.0％，保溼劑的重量佔凝膠劑重量的5.0～20.0％，防腐劑的重量佔凝膠劑重量的0.05～30.0％，穩定劑的重量佔凝膠劑重量的0.01～0.075％。
17.根據權利要求1至14中任一項所述的凝膠劑的製備方法，其特徵在於其製備方法包括a、將穩定劑溶解於水中，防腐劑溶於水、熱水、乙醇、甘油或丙二醇中，兩者混合，再加入凝膠基質，攪拌，靜置，待基質完全溶解或溶脹，得空白凝膠基質；b、將異甘草酸鎂加水溶解；c、將上述b得到的異甘草酸鎂溶液加入a得到的空白凝膠基質中，再將透皮促進劑加入，攪勻，分裝。
18.根據權利要求17中所述的凝膠劑的製備方法，其特徵在於在步驟a製得的空白凝膠基質中加入經溶解或稀釋的pH調節劑，調pH。
19.一種如權利要求1所述的異甘草酸鎂凝膠劑在製備治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病藥中的應用。
全文摘要
本發明涉及藥物製劑領域，公開了一種含有異甘草酸鎂的凝膠劑及其製備方法和應用。所製得的凝膠劑性狀穩定，使用方便。經動物實驗證實，本發明凝膠劑能有效地治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病。
文檔編號A61P37/00GK1615886SQ20041004192
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月9日 優先權日2004年9月9日
發明者程豔菊, 張來芳, 吳錫銘, 王佩 申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司