製備呋喃核糖基嘧啶核苷的製作方法

2023-05-08 02:38:41

專利名稱：製備呋喃核糖基嘧啶核苷的製作方法
製備呋喃核糖基嘧啶核苷
該申請於加07年10月5日作為PCT國際專利申請提交，除美國外，申請 人為名為法莫賽特股份有限公司(PHARMASSET，INC.)的美國公司和名為豪夫 邁'羅氏有限公司(F. HOFFMANNLA-ROCHEAG)的瑞士國際公司，僅對於美 國的申請人為Steven D. Axt(美國公民)；Keshab Sarma(美國公民)；Justin Vitale(美國公民)；Jiang Zhu(加拿大公民)；Bruce Ross(美國公民)；Suguna Rachakonda(印度公民)；Qingwu Jin(中國公民)；和Byoung-Kwon Chun(韓國公 民)，同時，本申請要求2006年10月10日提交的美國臨時專利申請序列號 60/850,962的優先權。
本發明涉及製備下式所示的4-氨基-l-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲 基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-lH-嘧啶-2-酮的改進方法
formula see original document page 6
該化合物為C肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制劑。
PCT公開WO 2006/012440披露了下述方法。該方法要求分離異頭物14和16。
formula see original document page 6一種改進的並可大規模進行的製備下式所示的4-氨基
-1-((2R,3R，4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3 -甲基-四氫-呋喃-2-基)-111-嘧啶-2-
酮的方法，
formula see original document page 7
該方法避免了本領域已知的缺點。 本發明的方法包括
a)將式II的(芳基)鏈烷酸(2R,3R,4R)-2-(芳基)烷醯氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-基酯轉變成式III的(芳基條垸斷2R,3R，4R)-2-(芳基)烷醯氧基 甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯；
R(O》C0'
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側
其中R是芳基或烷基，
其中R是芳基或烷基；
b)將式III的(芳基)鏈垸酸(211,311,411)-2-(芳基)垸醯氧基甲基-5-氯-4-氟-4-
甲基-四氫-呋喃-3-基酯轉化為式i的(芳萄鏈烷酸(m,3R,収,m"-(芳基)烷醯
氧基-5—(4-苯甲醯氨基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基酯
柳-》Ccf 'F (i》其中R是芳基或烷基，Bz是苯甲醯；和
c)水解式I的(芳基)鏈垸酸(2R,3R,4R,5R)-3-(芳基)垸醯氧基-5-(4-苯甲醯氨 基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基酯，以得到式IV的4-氨基-l-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-lH-嘧 啶-2-酮。
術語(芳基)鏈垸酸在文中是指RC02H基團，其中R是本文所定義的烷基或 芳基。相應地，術語(芳基)鏈烷酸酯指RC02R'基團，其中R是烷基或芳基。 最典型地，R'代表核糖環的3'和/或5'位。術語"(芳基)烷醯基"和"(芳基)烷醯氧 基"分別指RCO-和RCOO-基團，其中R如上文所述。術語"(芳基)烷醯氧基甲 基"基團表示基團RCOOCH2-，其中R如上文所述。
術語"烷基"在文中表示未分支或分支的含有l-10個碳原子的飽和、單價烴基。
術語"芳基"在文中是指苯基。 在本發明的優選實施方式中，R表示苯基。
通常，本申請中使用的命名法基於AUTONOM v.4.0，這是一種生成 ITJPAC系統命名法的Beilstein Institute計算機系統。如果給出的結構和該結構 的命名之間有差異，以給出的結構為準。此外，如果某結構或某結構一部分的 立體化學未用(例如)黑體或虛線表示，則該結構或該結構一部分應被理解為包
括其所有立體異構體。
步驟a)的轉變包括在還原劑存在下進行還原以及隨後在氯化劑存在下進行 氯化。
合適的還原劑是雙-(2-甲氧基乙氧基)(2,2,2-三氟-乙氧基)氫化鋁鈉，它通常 以商品名RedA跑作為甲苯溶液購得。
還原通常在有機溶劑如滷代烴像二氯甲垸中進行，反應溫度低於0°C，優 選低於-5。C。
完成還原之後使反應混合物進行氯化反應。
氯化劑選自磺醯氯、亞硫醯氯或磷醯氯。
優選在存在催化量的溴化四丁基銨條件下使用磺醯氯。
氯化可在0-4(TC之間的反應溫度下方便地進行。可採用本領域技術人員己知的技術從反應混合物中分離式III的(芳基)鏈烷
酸(2R,3R,4R)-2-(芳基)垸醯氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯。
步驟b)的轉化包括在存在路易斯酸條件下使式III的(芳基)鏈烷酸 (2R,3R，4R)-2-(芳基)垸醯氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯與O-三 甲基甲矽烷基-N4-苯甲醯胞嘧啶反應。
可在回流條件下在存在硫酸銨時使N-苯甲醯胞嘧啶與六甲基二矽氮垸在 氯苯中反應來原位製備0-三甲基甲矽烷基-N4-苯甲醯胞嘧啶。
本領域已知的常規路易斯酸適合步驟b)的轉化。用氯化錫獲得了較好結果。
反應通常在升高溫度如約7(TC進行，直到偶聯完成。
可採用本領域技術人員已知的技術，將如此獲得的式I的(芳基)鏈烷酸 (211,311,4仗,511)-3-(芳基)烷醯氧基-5-(4-苯甲醯氨基-2-氧-211-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基酯與反應混合物分離。。
步驟c)的水解在存在鹼下進行。
合適的鹼是有機鹼如鹼金屬醇鹽。以甲醇作為溶劑時優選使用甲醇鈉。 反應優選在升高的溫度如約5(TC進行直到水解完成。 可按照本領域技術人員已知的方法，分離式IV的4-氨基 -1-((211，311,411,511)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基四氫-呋喃-2-基)-111-嘧啶-2-酮。
在本發明進一步的實施方式中，提供製備起始產物式II的(芳基)鏈烷酸 (2R,3R,4R)-2-(芳基)烷醯氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-基酯的方法
formula see original document page 9(H)
其中R是苯基。
該方法包括以下步驟
al)將式V的(E)-3-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊環-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基 酯轉變成式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-2,3-二羥基-2-
甲基丙酸乙基酯formula see original document page 10
bl)將式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-2,3-二羥基-2-
甲基-丙酸乙基酯轉化為式VII的亞硫酸酯
formula see original document page 10 (VII)
cl)進一步使式VII的亞硫酸酯反應生成式VIII的硫酸酯
formula see original document page 10Me
dl)將式VIII的硫酸酯轉變成式IX的氟醇硫酸酯(fluorohydrin sulfate)
formula see original document page 10
1)將式IX的氟醇硫酸酯分解成式X的內酯
formula see original document page 10
以及最後
fl)將式X的內酯醯化形成式II的終產物，其中R是苯基。
本發明的方法可用下述過程A描述Me,
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(al)丙酮-NaMn04(aq)，乙二醇，NaHC03， -IO至(TC; aq. NaHS03 (猝滅)； (bl) i-PrOAc， MeCN， TEA, SOCl2; (cl) i陽PrOAc， MeCN， NaOCl; (dl) TEA-3HF， TEA; (el) HC1 (aq)-BaCl2-aq; (fl) (PhCO)20， DMAP， MeCN。
發現在步驟al)的不對稱羥基化最好在-20。C到0X:的溫度下在存在乙二醇、 碳酸氫鈉時與高錳酸鈉一起在丙酮中進行，這樣在中試規模時可得到60-64% 二醇。起始化合物(V)可通過二醇的氧化裂解並用2-(三苯基-^-亞膦基)-丙酸乙 基酉旨(2—(triphenyi—-X5-phosphanylidene)-propionic acid ethyl ester))處理f導至!j 的醛，自(lS,2S)-l,2-雙-((R)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊環-4-基)-乙-l,2-二醇(C. R. Schmid和J. D. Bryant, Jerry D.， Org. Syn. 1995 72:6-13)獲得。
環硫酸酯(VIII)可採用以下方式製備，在步驟bl)中用例如亞硫醯氯使鄰位 二醇環化並在步驟cl)中在存在MeCN下用NaOCl將所得環亞硫酸酯(VII)氧化 成相應的硫酸酯(VIII)。發現加入相對於環硫酸酯為2-10摩爾％的三烷基胺如 TEA或DIPEA能使環硫酸酯在處理過程中穩定。差示掃描量熱法(DSC)顯示當 在(VIII)中加入3.5摩爾。/oDIPEA時發生分解的溫度從ll(TC移到180°C。在步 驟dl)中使(VIII展觸三乙胺-三氫氟化物/TEA得到硫酸酯化的氟醇(IX)，它在 水中可得到氟醇(fluorohyrin)(X)。在反應混合物中摻入BaCl2以清除釋放出的 硫酸酯可提高步驟dl)中(X)的產率。在酸性條件下，伴隨丙酮化合物水解釋放 出三醇，該三醇自發環化成，內酯(X)。在步驟fl)中使(X)接觸苯甲酸酐和 DMAP得到內酯的二苯甲酸酯(IIb)，它被用於糖基化步驟。儘管優選苯甲醯保護基(R-苯基)，但也可採用選自下組的其他可能的保護 基甲氧基甲基、甲氧基乙基，苄氧基甲基，乙氧基甲基，三苯甲基，三乙基 甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，包括乙醯基、新 戊醯基、苯甲醯基、甲苯醯基、4-苯基苯甲醯基、2-、 3-或4-硝基苯甲醯基，
2_、 3-或4-氯苯甲醯基、其他合適苯甲醯在內的醯基。用於步驟fl)的鹼包括但 不限於以下咪唑，卩比啶，DMAP， TEA， DIPEA， 1,4隱二氮雜二環[2,2,2]辛烷。 用於步驟fl)的溶劑包括但不限於乙腈、吡啶、DCM、氯仿、DCE、 THF。
採用的縮寫包括1,2-二氯乙垸(DCE)、 二氯甲烷(DCM)、 二-異丙基乙胺 (DIPEA)、 N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、 4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、乙醇 (EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)、甲基(Me)、乙基(Et)、異丙醇(IPA)、 乙腈(MeCN)、苯基(Ph)、室溫(rt或RT)、三乙胺(TEA或Et3N)、四氫呋喃(THF)。
苯甲酸3-苯甲醯氧基-5-(4-苯甲醯氨基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四 氫-呋喃-2-基甲基酯(14)
在RED-AL⑧溶液(12.53 kg)和甲苯(21.3 kg)的冷溶液(-15。C)中緩慢加入三 氟乙醇(4.08kg)同時維持反應溫度在-10。C或低於-l(rC。升溫至環境溫度(約20 r)後在預冷卻的(-15-C)氟內酯二苯甲酸酯10 (10 kg)的DCM (94.7 kg)溶液中 緩慢加入改進的RED-AL試劑混合物(從製備的37.6 kg中取出的30.1kg)同時 維持反應溫度為-l(TC或低於-l(TC。將內酯還原後(通過過程中HPLC監測)在 反應混合物中加入催化量的溴化四丁基銨(90 g)。然後加入磺醯氯(11.86 kg)同 時維持反應溫度為等於或低於0"C。然後將反應混合物加熱至4(TC直到完全形 成氯化物(約4小時)或升溫至環境溫度(20-25。C)，同時攪拌過夜(約16小時)。 將反應混合物冷卻至約0。C，小心加入水(100L)，同時維持反應溫度為等於或
實施例
實施例1低於15°C。然後在環境溫度下將反應混合物攪拌約1小時以確保過量的磺醯
氯水解，然後分離各相。有機層用稀釋的檸檬酸溶液(將15.5kg檸檬酸溶於85 L水製備而成)洗滌然後用稀釋的KOH溶液(將15 kg 50% KOH溶於100 L水 而製備)洗滌。然後濃縮有機相併通過常壓置換蒸餾(atmospheric replacement distillation)用氯苯(2 x 150 kg)置換溶劑。共沸乾燥所得含有30的溶液。
將N-苯甲醯胞嘧啶(8.85 kg)、硫酸銨(0.07 kg)和六甲基二矽氮烷(6.6 kg)在 氯苯(52.4kg)的懸浮液加熱至回流(約135。C)並攪拌(約1小時)直到混合物變為 澄清溶液。然後真空濃縮反應混合物以獲得漿液狀的0-三甲基甲矽烷基-N4-苯甲醯胞嘧啶。在該濃縮物中加入30的無水氯苯溶液(如上製備)和氯化錫(28.2 kg)。將反應混合物維持在約7(TC直到由過程中HPLC測定的所需偶聯反應結束 (約IO小時)。偶聯結束後將反應混合物冷卻至環境溫度並用DCM (121 kg)稀 釋。將該溶液加入NaHC03固體(47 kg)和CELITE (9.4 kg)的DCM(100.6 kg) 懸浮液中。將所得漿液冷卻至10-15t:，在其中緩慢加入水(8.4kg)以猝滅反應 混合物。將所得懸浮液非常緩慢地(小心氣體逸出)加熱至回流(約45。C)並維 持約30分鐘。然後將漿液冷卻至約15°C並過濾。濾餅用DCM(4 x 100 L)反覆 重新形成漿液並過濾。將合併的濾液在大氣壓下濃縮(該過程中收集的餾出物 被用於使濾餅重新形成漿液)，直到物料溫度升至約90°C，然後緩慢冷卻至約 -5°0:。所得漿液在-51:陳化至少2小時。濾出沉澱的產物並用IPA (30 kg + 20 kg) 洗滌，並在約7(TC的烘箱內真空乾燥，得到8.8kg (57.3%) 1-(2-脫氧-2-氟-2-甲基—3-5-0-二苯甲醯-e-0-呋喃核糖基)->^4-苯甲醯胞嘧啶(14， CAS號 817204-32-3)，其純度為99.3%。
4隱氨基-l-(3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-lH-嘧啶-2-酮
(18)
實施例2formula see original document page 13用催化量的甲醇鈉(0.275 kg)處理14 (14.7 kg)的MeOH (92.6 kg)漿液。將反 應混合物加熱至釣5(TC並陳化(約1小時)直到水解結束。加入異丁酸(0.115kg) 使反應混合物猝滅。所得溶液在中等真空下濃縮，然後用IPA(80kg)置換殘餘 溶劑。將物料蒸餾至體積約50 L。將所得漿液加熱至約8(TC然後緩慢冷卻至 約5°C並陳化(約2小時)。沉澱的產物通過過濾分離，用IPA (16.8 kg)洗滌並 在7(TC的烘箱內真空乾燥，得到6.26 kg (88.9%) 18，測得其純度約99.43%。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊環-4-基]-2,3-二羥基-2-甲基-丙酸乙 基酯(24)image see original document page 14
將22 (10 kg， CAS號81997-76-4)、乙二醇(11.6 kg)、 NaHC03固體(11.8 kg) 和丙酮(150 L)的懸浮液冷卻至約-15"C。在該懸浮液中緩慢(歷時4小時)加入 36。/。的NaMn04水溶液(19.5 kg)並維持反應溫度為等於或低於-l(TC 。在-l(TC 攪拌0. 5小時後用25%亞硫酸氫鈉水溶液(約15 mL)猝滅反應混合物(約5 mL)。 將所得漿液的一部分過濾並進行GC分析以檢測反應進程。當反應結束時緩慢 (歷時40分鐘)加入冷的(約0°C) 25% NaHS03水溶液(60 L)以猝滅反應混合物。 在猝滅期間使反應混合物的溫度達到4°C。然後使CELITE (約2.5 kg)在丙酮 (8 kg)中形成漿液並將其加入深棕色的反應混合物中。所得漿液在環境溫度陳 化以獲得淡褐色漿液。過濾該漿液，並用丙酮(3 x 39 kg)洗滌濾餅。合併的濾 液通過真空蒸餾(真空約24英寸Hg (約810毫巴)；主容器溫度為32。C)濃縮以 除去丙酮。水性濃縮物用EtOAc (3 x 27 kg)萃取，並用水(25 L)洗滌合併的有機 提取物。有機相然後通過常壓蒸餾濃縮並用甲苯置換EtOAc。將物料體積調至 約20 L。加入庚垸(62 kg)並將物料冷卻至約27C以開始環化。然後將物料冷卻 至-l(TC。在-l(TC陳化過夜之後將產物過濾，用10%甲苯的庚垸溶液洗滌並在 50。C真空乾燥，得到6.91kg (59.5%)白色結晶固體狀的24 (CARN 81997-76-4)。
實施例4
(3R,4R，5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-二氫-呋喃-2-酮(10)
實施例3ms-V > , 步驟:
0".f ^OOB RCJ .OR'
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步驟2 tl;g;:認2
步驟1和2:在一乾燥、清潔容器內加入24(6.0kg)、乙酸異丙酯(28.0 kg)、 MeCN (3.8 kg)和TEA (5.4 kg)。將混合物冷卻至5-10°C ，緩慢加入亞硫醯氯(3.2 kg)同時冷卻溶液以維持溫度低於20°C。攪拌混合物直到無起始物料留下(GC 分析)。反應通常在添加完成後的30分鐘內結束。在混合物中加入水(9kg)，攪 拌之後將混合物靜置。棄去水相併用水(8 kg)和飽和NaHC03 (4 kg)溶液的混合 物洗滌有機相。在含有36的剩餘有機相中加入MeCN (2.5 kg)和NaHC03固體 (3.1kg)。將所得漿液冷卻至約10°C。緩慢加入漂白劑(NaOCl溶液，6.89 wt% 水溶液，52.4 kg， 2eq.)同時冷卻以維持溫度低於25。C。在20-25。C攪拌卯-120 分鐘使混合物陳化，直到反應結束(GC分析)。反應結束後將混合物冷卻至約 l(TC然後用Na2S03水溶液(15.1Mw/w， 21kg)猝滅同時冷卻以維持溫度低於20 °C。將淬滅的反應混合物通過針筒式濾器過濾以除去無機固體。將濾液靜置， 待各相分離後棄去水相。有機層先用水(llkg)和飽和NaHC03溶液(4.7kg)的混 合物洗漆，然後用飽和NaHC03溶液(5.1kg)洗滌。在有機相中加入DIPEA(220 mL)並通過CELITE (袋濾器)將所得溶液過濾到乾淨容器內。用乙酸異丙酯(7 kg)衝洗反應器並將洗液轉移到容器內。然後在約850-950毫巴真空下濃縮有機 相同時維持反應器夾套溫度為45-50°C以得到油狀的26(約10 L)。再加入 DIPEA (280 mL)並繼續真空蒸餾(夾套溫度為50-55t:)直到無法收集到更多餾 出物(物料體積約7L)。
步驟3:在來自步驟2的含有26的濃縮油狀物中加入TEA (2.34 kg)和TEA-三氫氟化物(1.63 kg)。將混合物加熱至85°C維持2小時。對物料取樣以通過 GC監測反應進程。反應結束後在混合物中加入濃HC1 (2.35 kg)並將所得混合 物加熱至約9(TC(收集到少量餾出物)。將反應混合物在約9(TC攪拌30分鐘並 加入飽和BaCl2水溶液(18.8 kg)。所得懸浮液在約9(TC攪拌4小時。然後通過 緩慢加入正丙醇(119 kg)使在所得混合物在真空(9-10英寸Hg)下共沸乾燥同時 蒸餾去共沸混合物(物料內部溫度約85-卯'C)。在殘餘的懸浮液中加入甲苯(33kg)並繼續真空蒸餾以蒸餾去除殘餘正丙醇(以及痕量的水)直到最小體積，從而 得到28。
步驟4:在來自步驟3的含有28的殘餘物中加入MeCN (35 kg)並在常壓蒸 餾至約15L。將反應混合物冷卻至約1(TC，然後加入苯甲醯氯(8.27kg)和DMAP (0.14 kg)。在反應混合物中緩慢加入TEA(5.84 kg)同時冷卻以維持溫度低於40 °C。將物料在約2(TC陳化並通過HPLC監測苯甲醯化進程。反應結束後在混合 物中加入EtOAc (30 kg)並將所得懸浮液攪拌約30分鐘。將反應混合物通過 CELITE⑧墊(使用吸濾器)過濾以除去無機鹽。固體濾餅用EtOAc (38 kg)洗滌。 合併的濾液和洗液依次用水(38 kg)、飽和NaHC03溶液(40 kg)和飽和鹽水(44 kg) 洗滌。將有機相精煉過濾(polish-filtered)(通過針筒式濾器)並在適度真空下濃縮 至最小體積。在濃縮物中加入IPA(77 kg)，在適度真空下收集到約25 L餾出物， 在蒸餾結束時允許物料內部溫度達到約75°C。然後用5小時使剩餘溶液冷卻 至約5。C並任選陳化過夜。將沉澱濾出並用冷的(約5。C)IPA(24kg)洗滌。產 物在60-70。C下真空乾燥，得到6.63 kg (理論上70.7%)的10，通過HPLC測得 其純度為98.2%。
權利要求
1.一種製備式(IV)的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，該方法包括a)將式II的(芳基)鏈烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷醯氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-基酯轉變成式III的(芳基)鏈烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷醯氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯；其中R是芳基或烷基，其中R是芳基或烷基；b)將式III的(芳基)鏈烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷醯氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯轉化為式I的(芳基)鏈烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷醯氧基-5-(4-苯甲醯氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基酯；其中R是芳基或烷基，Bz是苯甲醯，和c)水解式I的(芳基)鏈烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷醯氧基-5-(4-苯甲醯氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基酯以得到式IV的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
2. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於，R表示苯基。
3. 如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，步驟a)的轉變包括在還原 劑存在下進行還原以及隨後在氯化劑存在下進行氯化。
4. 如權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述還原劑是雙-(2-甲氧基乙 氧基)(2,2,2-三氟-乙氧基)氫化鋁鈉。
5. 如權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述氯化劑選自磺醯氯、亞硫 醯氯或磷醯氯。
6. 如權利要求5所述的方法，其特徵在於，在存在催化量的溴化四丁基銨 條件所述氯化劑是磺醯氯。
7. 如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，步驟b)的轉化包括在存在 路易斯酸下使式III的(芳基)鏈烷酸(211,311,411)-2-(芳基)烷醯氧基甲基-5-氯-4-氟_4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯與0-三甲基甲矽烷基-N4-苯甲醯胞嘧啶反應。
8. 如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，步驟c)的水解在鹼存在下 進行。
9. 如權利要求1所述的方法，該方法包括製備式II的(芳基)鏈烷酸 (2R,3R,4R)-2-(芳基)垸醯氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-基酯formula see original document page 3《》)其中R是苯基，包括以下步驟al)將式V的(E)-3-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊環-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基 酯轉變成式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基)-2,3-二羥基-2-甲基丙酸乙基酯；image see original document page 4bl)將式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-2,3-二羥基-2-甲基-丙酸乙基酯轉變為式VII的亞硫酸酯；image see original document page 4Cl)進一步使式VII的亞硫酸酯反應生成式VIII的硫酸酯；image see original document page 4dl)將式VIII的硫酸酯轉化成式IX的氟醇硫酸酯；image see original document page 4el)將式IX的氟醇硫酸酯分解成式X的內酯；image see original document page 4以及最後fl)將式X的內酯醯化形成式II的終產物，其中R是苯基。
10. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，步驟al)的轉變在存在乙二醇 和碳酸氫鈉下與高錳酸鈉一起進行。
11. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，步驟bl)的轉變是與亞硫醯氯一起進行。
12. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，步驟cl)的轉變是與次氯酸鈉 一起進行。
13. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，步驟dl)的轉變是與三烷基胺 一起進行。
14. 如權利要求13所述的方法，其特徵在於，三乙胺與三乙胺-三氫氟化物 一起使用。
15. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，步驟el)的分解是與氯化鋇在 水中進行。
16. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，步驟fl)的醯化是與苯甲酸酐 一起進行。
17. 如上述權利要求中任一項所述的方法。
全文摘要
本發明的方法提供了一種改進的製備式(IV)的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，所述化合物是C肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制劑。
文檔編號C07H19/00GK101600725SQ200780037855
公開日2009年12月9日 申請日期2007年10月5日 優先權日2006年10月10日
發明者B·羅斯, J·朱, J·瓦伊塔爾, K·薩爾曼, S·D·阿克斯特, S·拉卡康達, 牛炳權, 金慶武 申請人:法莫賽特股份有限公司;豪夫邁·羅氏有限公司