一種酮康唑滴眼液及其製造方法
2023-05-08 01:26:51 2
專利名稱：一種酮康唑滴眼液及其製造方法
技術領域：
本發明屬於醫用配製品，尤其涉及一種以酮康唑為主要成分的滴眼液，本發明還涉及這種滴眼液的製造方法。
背景技術：
我們知道藥物的抗菌或抗真菌活性主要是通過分子形式發揮作用的，同一種藥物在水中的濃度愈大，藥物的抗菌效果則愈好。如果藥物不溶於水，則其抗菌活性會受到很大影響。酮康唑為一種廣譜抗真菌藥物，有較好的抗真菌活性，但由於其在水中不溶解，因此在眼科及其他的臨床應用中受到很大的限制。為此，不斷有人嘗試用不同的方法來提高酮康唑在水中的濃度。《中國藥學雜誌》1998年4月第33卷第4期《酮康唑滴眼劑的研製》中公開了一種採用聚山梨酯80來增加酮康唑在水中的溶解度的方法，但因聚山梨酯80在滴眼劑中用量不能過高，因此該方法對酮康唑的增溶效果是有限的。《中國藥學雜誌》2001年10月第36卷第10期《酮康唑β-環糊精包合物的製備》中公開了一種通過製備酮康唑β-環糊精包合物來提高酮康唑溶解度的方法，將酮康唑水中溶解度從37℃的百萬分之3提高到百萬分之119即0.0119％，但該方法存在著以下問題在製備過程中需要加入有機溶劑，需要加熱，攪拌時間長，操作過程複雜，需要低溫乾燥等。《西北藥學雜誌》2001年6月第16卷第3期《酮康唑-羥丙基-β-環糊精包合物滴眼劑的研製》中公開了另一種增溶方法，採用羥丙基-β-環糊精增加酮康唑的溶解度，但因其製備工藝的問題，酮康唑的溶解度僅能達到0.1％左右，並且還存在著以下問題製備過程需要加熱，會對藥物穩定性造成影響，而且需要採用冷凍乾燥的方法，從而增加了製造成本。
發明內容
本發明的目的是提供一種高濃度的酮康唑滴眼液，本發明還提供這種滴眼液的製造方法。
為實現些目的，本發明採用如下技術方案一種酮康唑滴眼液，由下述物質製備而成酮康唑粉5～50克，羥丙基-β-環糊精30～500克，抑菌劑0.1～0.4克，聚乙烯醇10～20克，1mol/L的鹽酸5～100毫升，1mol/L的氫氧化鈉5～100毫升，加注射用水至1000毫升。
所述的抑菌劑為苯扎氯銨。
所述的抑菌劑為尼泊金乙脂。
製造上述酮康唑滴眼液的方法為稱取羥丙基-β-環糊精30～500克，向其中加入注射用水100～400毫升，攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉5～50克，再取A溶液10～100毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸5～100毫升，攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉5～100毫升，調溶液的PH為5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中加入抑菌劑0.1～0.4克和聚乙烯醇10～20克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到40～80℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌。
製備溶液A、溶液B和溶液C的溫度為1～50℃。
製備溶液A、溶液B和溶液C的溫度均為室溫。
氫氧化鈉的加入量為鹽酸加入量的70％～120％。
採用上述技術方案後，可以將酮康唑在水中的溶解度從37℃時的百萬分之3提高到1％～5％。發明人還以家兔為對象進行了動物試驗，用3％酮康唑滴眼液以下稱本發明滴眼液，和同濃度酮康唑混懸液以下稱對照組進行滴眼比較，本發明滴眼液的峰值房水濃度是對照組的6.1倍。從10min開始，本發明滴眼液在各時間點的房水藥物濃度均顯著高於對照組，在120min時，本發明滴眼液的房水藥物濃度是對照組的57.9倍。本發明滴眼液在180min時的房水藥物濃度是對照組120min時房水藥物濃度的34.5倍。0～120min時本發明滴眼液的平均房水藥物濃度曲線下面積AUC0-120是對照組的8.4倍。
表1 單次滴眼後不同時間兔眼角膜中的藥物濃度
從表1可以看到，在角膜中的藥物濃度，本發明滴眼液也明顯高於對照組5～120min各時間點本發明滴眼液的平均角膜藥物濃度分別是對應時間點對照組的18.4、11.3、27.8、20.5、14.6、8.8、6.9、2.1倍。在180min時本發明滴眼液的角膜藥物濃度仍然高於120min時對照組的角膜藥物濃度。0～120min時本發明滴眼液的平均角膜藥物濃度曲線下面積AUC0-120是對照組的8.4倍。
在初步應用於臨床病人觀察中也取得較好療效，沒有明顯的刺激性，病人有較好的耐受性。
酮康唑為脂溶性藥物，本發明極大地提高了藥物在水中的溶解度，使藥物分子形式存在於水溶液中，非常有利於發揮藥物本身的抗真菌作用，動物試驗也證明，在應用於眼部時，溶解於水中的藥物能很容易通過角膜，發揮治療作用。
具體實施例方式
實施例1稱取羥丙基-β-環糊精30克，向其中加入注射用水100毫升，室溫下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉5克，再取A溶液15毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸10毫升，室溫下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉10毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.1克和聚乙烯醇10克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到80℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
聚乙烯醇可以增加滴眼液的粘稠度，並可增加受藥者眼部的舒適感覺。
攪拌可以人工攪拌，也可以採用磁力攪拌機機械攪拌，或其它攪拌形式。
實施例2稱取羥丙基-β-環糊精500克，向其中加入注射用水400毫升，在30℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉50克，再取A溶液45毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸100毫升，在30℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉90毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.3g和聚乙烯醇10克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到50℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例3稱取羥丙基-β-環糊精300克，向其中加入注射用水300毫升，在10℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉40克，再取A溶液25毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸50毫升，在10℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉60毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.4g和聚乙烯醇15克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到40℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例4稱取羥丙基-β-環糊精100克，向其中加入注射用水100毫升，室溫下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉30克，再取A溶液55毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸40毫升，室溫下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉28毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.2克和聚乙烯醇15克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到70℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例5稱取羥丙基-β-環糊精200克，向其中加入注射用水150毫升，在35℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉40克，再取A溶液75毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸75毫升，在35℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉55毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.15克和聚乙烯醇12克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到60℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例6稱取羥丙基-β-環糊精400克，向其中加入注射用水350毫升，在20℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉45克，再取A溶液95毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸75毫升，在20℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉75毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.4克和聚乙烯醇18克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到65℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例7稱取羥丙基-β-環糊精250克，向其中加入注射用水350毫升，在40℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉35克，再取A溶液85毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸90毫升，在40℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉100毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.2g和聚乙烯醇16克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到55℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例8稱取羥丙基-β-環糊精300克，向其中加入注射用水350毫升，在25℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉25克，再取A溶液70毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸50毫升，在25℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉60毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.35g和聚乙烯醇18克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到65℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例9稱取羥丙基-β-環糊精150克，向其中加入注射用水200毫升，在5℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉10克，再取A溶液10毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸45毫升，在5℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉50毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.25克和聚乙烯醇13克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到45℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例10稱取羥丙基-β-環糊精350克，向其中加入注射用水450毫升，在45℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉15克，再取A溶液30毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸80毫升，在45℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉85毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.3g和聚乙烯醇15克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到75℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例11稱取羥丙基-β-環糊精450克，向其中加入注射用水500毫升，在50℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉20克，再取A溶液65毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸60毫升，在50℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉55毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.15g和聚乙烯醇17克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到80℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例12稱取羥丙基-β-環糊精50克，向其中加入注射用水150毫升，室溫下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉10克，再取A溶液20毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸30毫升，室溫下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉30毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.4克和聚乙烯醇10克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到50℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例13稱取羥丙基-β-環糊精80克，向其中加入注射用水220毫升，在18℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉12克，再取A溶液100毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸80毫升，在18℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉70毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.2克和聚乙烯醇15克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到60℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例14稱取羥丙基-β-環糊精180克，向其中加入注射用水260毫升，在22℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉33克，再取A溶液70毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸35毫升，在32℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉40毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.1克和聚乙烯醇18克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到68℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例15稱取羥丙基-β-環糊精320克，向其中加入注射用水280毫升，在28℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉27.5克，再取A溶液40毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸70毫升，在18℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉65毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.2g和聚乙烯醇12克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到70℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例16稱取羥丙基-β-環糊精480克，向其中加入注射用水370毫升，在32℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉37.5克，再取A溶液90毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸85毫升，在32℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉85毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.3g和聚乙烯醇10克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到78℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例17稱取羥丙基-β-環糊精350克，向其中加入注射用水400毫升，在室溫下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉42.5克，再取A溶液30毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸65毫升，在室溫下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉70毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.25克和聚乙烯醇20克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到45℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例18稱取羥丙基-β-環糊精420克，向其中加入注射用水350毫升，在37℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉47.5克，再取A溶液100毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸100毫升，在37℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉100毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.13g和聚乙烯醇17.5克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到63℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例19稱取羥丙基-β-環糊精270克，向其中加入注射用水250毫升，在38℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉22.5克，再取A溶液20毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸95毫升，在38℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉80毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.18g和聚乙烯醇12.5克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到73℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例20稱取羥丙基-β-環糊精270克，向其中加入注射用水250毫升，在38℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉17.5克，再取A溶液50毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸45毫升，在38℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉42毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.22g和聚乙烯醇17.5克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到67℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例21稱取羥丙基-β-環糊精100克，向其中加入注射用水150毫升，在39℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉12.5克，再取A溶液42.5毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸55毫升，在39℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉52.5毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑尼泊金乙酯0.33g和聚乙烯醇13.5克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到56℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例22稱取羥丙基-β-環糊精125克，向其中加入注射用水150毫升，在42℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉7.5克，再取A溶液25毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸25毫升，在42℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉25毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.28克和聚乙烯醇15.5克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到76℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
實施例23稱取羥丙基-β-環糊精225克，向其中加入注射用水200毫升，在1℃的溫度下攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉25克，再取A溶液55毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸45毫升，在1℃的溫度下攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉45毫升，將PH值調至5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中分別加入抑菌劑苯扎氯銨0.18克和聚乙烯醇12.5克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到50℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌，在無菌條件下分裝於5ml或8ml的眼藥瓶中即可。
權利要求
1.一種酮康唑滴眼液，其特徵在於由下述物質製備而成酮康唑粉5～50克，羥丙基-β-環糊精30～500克，抑菌劑0.1～0.4克，聚乙烯醇10～20克，1mol/L的鹽酸5～100毫升，1mol/L的氫氧化鈉5～100毫升，加注射用水至1000毫升。
2.如權利要求1所述的酮康唑滴眼液，其特徵在於所述的抑菌劑為苯扎氯銨。
3.如權利要求1所述的酮康唑滴眼液，其特徵在於所述的抑菌劑為尼泊金乙脂。
4.製造如權利要求1所述的酮康唑滴眼液的方法，其特徵在於稱取羥丙基-β-環糊精30～500克，向其中加入注射用水100～400毫升，攪拌使其溶解，得透明溶液A；稱取酮康唑粉5～50克，再取A溶液10～100毫升，將酮康唑粉加入該溶液中，再向其中加入1mol/L的鹽酸5～100毫升，攪拌溶解得透明溶液B；邊攪拌邊將溶液B加入到A溶液中，並逐漸加入1mol/L的氫氧化鈉5～100毫升，調溶液的PH為5.5～8，得溶液C；在攪拌下，向溶液C中加入抑菌劑0.1～0.4克和聚乙烯醇10～20克，繼續攪拌並加熱使溶液溫度達到40～80℃，直到聚乙烯醇溶解，加注射用水定容至1000毫升，然後過濾，100℃流通蒸汽滅菌。
5.如權利要求4所述的製造方法，其特徵在於製備溶液A、溶液B和溶液C的溫度為1～50℃。
6.如權利要求5所述的製造方法，其特徵在於製備溶液A、溶液B和溶液C的溫度均為室溫。
7.如權利要求4所述的製造方法，其特徵在於氫氧化鈉的加入量為鹽酸加入量的70％～120％。
全文摘要
本發明公開了一種酮康唑滴眼液，由下述物質製備而成酮康唑粉5～50克，羥丙基－β－環糊精30～500克，抑菌劑0.1～0.4克，聚乙烯醇10～20克，1mol/L的鹽酸5～100毫升，1mol/L的氫氧化鈉5～100毫升，加注射用水至1000毫升。本發明還公開了這種滴眼液的製造方法。本發明極大地提高了酮康唑在水中的溶解度，使藥物分子形式存在於水溶液中，非常有利於發揮藥物本身的抗真菌作用，試驗證明，在應用於眼部時，溶解於水中的藥物能很容易通過角膜，發揮治療作用。在應用於臨床病人時也取得較好療效，沒有明顯的刺激性，病人有較好的耐受性。
文檔編號A61P31/10GK1843358SQ20051001749
公開日2006年10月11日 申請日期2005年4月6日 優先權日2005年4月6日
發明者張俊傑, 王麗婭, 高長鳳 申請人:河南省眼科研究所