高溶解性藥物的雙相控釋遞送系統和方法

2023-05-08 13:19:56

專利名稱：高溶解性藥物的雙相控釋遞送系統和方法
技術領域：
本發明涉及高水溶性藥物例如抗糖尿病藥二甲雙胍的新劑型，該劑型能提供藥物的緩釋以及延長的胃部停留，而延長胃部停留使得能夠有效地遞送通常在胃腸道上部吸收的藥物，本發明還涉及製備這種劑型的方法。
背景技術：
二甲雙胍是用於治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的雙胍類抗高血糖劑。其通常以商品名為Glucophage(TM-BMS)的鹽酸鹽形式銷售。
二甲雙胍鹽酸鹽在胃腸道下部具有固有的弱透過性，這導致其幾乎僅在胃腸道上部吸收。其口服生物利用度為40-60％，並且隨著劑量的增加而下降，這意味著其有一些飽和吸收過程、或透過性/通過性時間限制的吸收。其還具有非常高的水溶解度(在25℃時＞300mg/ml)。這可導致難以從製劑中以緩慢的釋放速度提供藥物、以及在控制藥物從製劑中最初的迅速釋放方面的問題。這兩種困難還由於對於二甲雙胍鹽酸鹽(1997-PDR)通常所需的高單位劑量-500mg/片所致。
其吸收限制到胃腸道上部、並且在遠端小腸、大腸以及結腸中吸收很差的藥物通常被認為不適於配製成口服控釋遞送系統。這種對吸收的限制(例如在胃腸道上部)稱為「吸收窗口」。
胃腸道的功能是將咽下的材料從胃(開始消化的地方)推進到小腸(主要的吸收部位)和大腸(吸收/分泌水作為部分體液調節過程的部位)中。不可消化的物質在胃中的停留時間取決於個體是進食還是禁食。微粒物質(直徑大於幾毫米)通常的胃排空時間從禁食狀態的幾十秒到進食狀態的數小時不等。經過小腸的通過時間始終是3-4小時。
口服控釋遞送系統的功能是，在給藥後的長時間內釋放其附載的藥物。因此，在一些藥物可良好吸收的胃腸道區域內，控釋劑型可能僅停留相當短的時間。控釋劑型將進入一些藥物吸收很差或不吸收的腸區域，仍然釋放其含有的藥物，而且仍有高百分比的附載藥物慾給予。當藥物在所述環境內從劑型中釋放時，將不會被吸收。因此，在常規控釋遞送系統中給予有吸收窗口的藥物可導致血液水平低於治療水平，並且不能有效地治療想用該藥物治療的病症。
水溶解度非常高(例如大於100mg/ml)的藥物難以配製成控釋口服劑型。溶解度是藥物溶於水的驅動力；當其它所有因素保持恆定時，溶解度越大，溶解速度就越快。
在控釋劑型中，製劑師嘗試著通過下述方法來降低溶解速度例如把藥物包埋在聚合基質中，或將藥物包上藥物必須穿過其擴散來釋放吸收的聚合屏障膜。對於水溶解度非常高的藥物，為了將藥物從劑型中的釋放速度降到與所需血液水平特徵相一致的水平，基質或屏障膜將需要非常大量的聚合物。如果藥物的總日劑量僅為幾毫克，這是可行的，但是許多具有所述溶解特性的藥物需要幾百毫克的總日劑量。雖然可通過使用大量聚合物來製備口服控釋劑型，但是會產生難以令人接受的大劑型。
配製成控釋劑型的高度水溶性藥物的另一問題是，這些系統可能會發生顯著且不定的藥物「最初迅速釋放」。高度水溶性藥物的最初迅速釋放是指，當開始與液體例如胃液接觸時，在劑型建立起自己的控釋機制並提供穩定釋放速度之前，藥物從口服控釋劑型中進行最初的迅速釋放。配製控釋劑型所用的任意聚合物基質的水合作用是建立起穩定釋放速度所必需的。因此，需要易於水合的聚合物來建立起所需的穩定釋放速度。然而，如果所用聚合物水合速度很慢，則就可能發生不利的最初迅速釋放。
Vidon等人(1)的研究強有力地提出，二甲雙胍有透過限制性吸收。通過插管技術將藥物灌注到空腸中，結果發現，與通過類似技術將藥物灌注到迴腸中相比，血漿濃度-時間曲線下的面積(藥物吸收量的測定法)要大2.5倍。當把藥物灌注到結腸中時，在血漿中檢測不到藥物。從吞咽下的劑型中溶解出來以後，藥物將通過小腸，如果吸收速度很慢，則在給定劑量被完全吸收之前，藥物可到達透過性很差的區域。在這種情況下，可預計增加給定劑量可導致給藥劑量被吸收的百分比下降。
通過能減少給藥頻率(給患者提供了可能改善順從性的方便)的劑型可改善採用二甲雙胍的治療方案。已經證實，常規緩釋製劑必定會破壞二甲雙胍的生物利用度(2)。這可能是由於，當劑型到達藥物透過性很差的胃腸道區域時，常規緩釋劑型攜帶了高比例的剩餘未釋放藥物。為了降低給藥頻率，從劑型中的釋放速度必須能延長有效的血漿水平，但是以該速度有效遞送的可能性由於下述聯合影響而被破壞即在從近側小腸到達結腸的過程中藥物透過性顯著下降，和在藥物能被良好吸收的胃腸道區域中有限的停留時間。
然而，對於在胃腸道上部有延長的停留時間、具有能促進固體物質正常通過時間的抵抗機制的劑型，維持或甚至改善以能提供所需血漿藥物濃度的速度釋放二甲雙胍的緩釋劑型的生物利用度是可能的。在將二甲雙胍與丙胺太林-一種能降低胃腸道能動性的活性劑-聯合給藥的內部研究中證實了該理論可付諸於實施。與僅給藥二甲雙胍相比，該聯合給藥提高了AUC、延遲了tmax，並且能長時間維持治療有益的藥物血漿水平。
將藥物例如用於治療糖尿病的二甲雙胍與另一藥物例如不是用於治療糖尿病的丙胺太林聯合給藥、並且其中使用第二種藥物的唯一目的是為了延長在胃腸道上部的停留時間時，會帶來很多不利之處，雖然這樣可能會有效地延長二甲雙胍在最佳吸收位點的遞送。該聯合給藥的藥物可能具有對患者有害的其它不利藥理作用或副作用，並且可能減損通過治療他們的糖尿病所提供的改善的生命質量。此外，由於化學相容性問題或溶解度不同，可能難以或不能將這兩種活性劑適當地配製在一起，其中溶解度不同妨礙了影響胃腸道上部停留時間的活性劑以所需速度釋放。因此，為了獲得理想效果，患者可能需要單獨的多次給藥。為了在吸收限制窗口有效地遞送藥物，服用這兩種藥物的時間選擇非常重要，並且很多患者可能會因此忘記正確地服藥，從而導致他們的糖尿病不能得到有效地治療。
現有技術中的胃保持系統本領域內需要提供自身具有延長的胃停留特性、對胃腸道中存在的、作用是將物質從胃腸道推出的能動性波動具有一定抵抗作用的劑型。為了提供這種劑型，人們已經作了很多嘗試，並取得了不同程度的成功。
現有技術中描述的可能方法包括(1)浮動或漂浮系統該系統被設計成具有低密度，因此給藥後能飄浮在胃內含物上，直至該系統崩解(假定所形成顆粒從胃中排空)或該系統吸收液體至其密度達到下述程度為止，即該密度使其不能飄浮、並且在引起胃排空的能動性波動作用下更易於從胃中排出。(2)生物粘著系統該系統被設計成在給藥後能吸取液體，這樣其外層變成能粘著到胃黏膜/粘液層上的有粘性發粘材料。這延長了胃停留直至粘著力由於例如該系統外層連續水合作用或持續的剪切作用而變弱為止。(3)膨脹和擴充系統該系統被設計成足夠小的給藥劑型，以使得該劑型易於吞咽(例如對於橢圓形或膠囊型片劑，長度小於約23mm，寬小於約11mm)。吞咽後，其迅速膨脹或伸展至下述尺寸，該尺寸使其不能通過幽門直至藥物釋放進行到所需程度為止。該系統的逐漸蝕化或其崩解成較小顆粒使其能離開胃。
Re(1)浮動/漂浮系統設計成飄浮在胃內含物上的飄浮系統已經被設計成這樣，即飄浮是由製劑組分的低密度產生的。例如，Watanable等人(3)使用其中附載聚合物和藥物層的低密度殼例如球形聚苯乙烯泡沫顆粒。這種系統具有所需的低密度，並且不需要崩解成小片來從胃中排空，但是最終從胃中排空所需的密度可能會有可控損失。在可沿聚苯乙烯殼塗敷的薄層中，其附載藥物的能力有限。還難以將大量聚合物鋪在這種系統上以延緩水溶性非常強的藥物的釋放。
Sheth描述了包括膠囊和片劑的流體力學平衡系統(4，5，6)，其具有能使其飄浮在胃內含物上的低密度，並且給藥後能緩慢地蝕化，失去其飄浮能力並被從胃中排出。
對於其溶解度非常明顯地依賴於pH的藥物，還可將飄浮與在不同pH值下控制藥物釋放結合起來，以能更好地控制藥物釋放(7)；因此所含藥物的釋放取決於環境pH。
這些方法可適用於以高達幾百毫克/天的劑量給藥的多種藥物，但是不適用於類似或更高劑量水平的高水溶性藥物。當使用高水溶性藥物時，因為需要大量聚合物來延遲藥物釋放，所以不能製成基本尺寸的膠囊。此外，藥物在該技術的片劑變型中相當均勻的分布使得不能輕易地控制高水溶性藥物所具有的迅速釋放作用。
其中飄浮作用是由與含藥層(其中該含藥層具有釋放速度控制特性)分隔的另一層產生的雙層片方法(8)可能克服了該流體力學平衡系統所具有的一些問題，但是由於尺寸限制，這類系統可能僅能攜帶少量藥物。
包括在劑型內原位產生氣體、並且產生的氣體被俘獲在劑型內而促進飄浮的方法可提供在一定程度上改善的控制、飄浮開始時間及持續時間。Ichikawa(9)描述了這樣一種系統，該系統具有附載藥物的核，該核環繞有氣體生成層，該氣體生成層又環繞有控制藥物從該系統中釋放的聚合物層。
這種飄浮或浮動劑型似乎僅能獲得有限的臨床成功，因為這種劑型需要獲取適當量的液體(正常的胃內含物僅為幾十毫升，因此可利用的液體總量不能滿足該系統的需要，甚至當飲水後也是如此)。Davis等人(10)通過體內實驗發現，與非飄浮製劑相比，飄浮製劑沒有表現出任何改進。其作用可能還依賴於體位。垂直座立的患者可確保延長飄浮劑型的胃停留時間，但是仰臥的患者可能會使該飄浮劑型易於通過幽門，因此使該劑型迅速地從胃中排出(11)。在延長胃停留方面，這種劑型的物理尺寸似乎與飄浮能力一樣重要(如果不是比飄浮能力更重要的話)。因此，預計飄浮/浮動劑型僅有有限的應用。
Re(2)生物粘著系統經確定Polycarbophil是促進口服給藥劑型與胃黏膜粘著、並由此延長緩慢遞送藥物的系統在小腸近側吸收位點停留時間的適當聚合物(Longer等人，J.Pharm.Sci.，74，406-411(1985))。已經發現，用這種系統在動物模型中觀察到的成功不能在人類個體中實現，這是由於人和動物的粘液量、稠度以及轉換率不同。生物粘著系統使劑型粘著到粘液上、而不是黏膜上。人體粘液層似乎易於丟棄，從而將其攜帶的劑型丟棄。因此，看來生物粘著劑型不能解決下述問題，即將藥物在幾小時以上的時間內延期遞送到人小腸上部。
Re(3)膨脹/擴充系統促進胃停留延長的其它解決手段包括，在胃中迅速伸展至能抵抗胃排空的尺寸的劑型。這類系統在延長的期間內保持其完整性，並且完全不會從胃中排出直至其崩解成小片為止。Caldwell(12)描述了由可侵蝕聚合物製成的交叉型系統，該系統附載有藥物，並包在或插在硬明膠膠囊中。口服給藥後，明膠殼崩解，被包裹的系統打開。該系統的最小尺寸為1.6cm，最大尺寸為5cm，其不能通過幽門從胃中排出直至聚合物被侵蝕至下述程度為止，即該系統小到足以從胃中排出的程度。這種系統實際上可堵塞幽門，或者甚至使比打算打開的時間更早或更晚打開，導致食道或小腸梗阻。該系統本身對患者有潛在危險。
利用尺寸來調節劑型胃停留的另一方法是使用具有便於對人體給藥的尺寸的親水性可侵蝕聚合物系統。吸收液體後，該系統在短時間內膨脹至能促進胃停留延長的尺寸，使得所含藥物持續地遞送到胃腸道上部吸收位點上。因為這些系統是親水性侵蝕性聚合物或聚合物混合物製成的，因此它們易於在適當的時間內被侵蝕以從胃中排出。擴充時限是其在食道中不膨脹，並且如果該系統以部分膨脹狀態進入腸中，該水合聚合物的侵蝕性和彈性應當消除該系統的腸堵塞。
Mamajek等人在US 4207890中描述了一種系統，其中是將藥物釋放速度控制(計量)組分和膨脹組分與包封在膜內的藥物混合。膨脹組分吸引液體透過在其作用期間維持系統完整性的膜，藥物計量釋放組分控制藥物透過該膜的釋放速度。
Urquat(13)描述了不同方法，其由水凝膠基質構成，該水凝膠基質吸收液體使系統膨脹至能促進胃停留延長的尺寸。該基質環繞很多小丸，其中小丸是由藥物和環繞在每一小丸上的脂肪酸和蠟釋放速度控制壁構成的。
Shell(14，15，16)描述了遞送用於治療胃腸道上部疾病的藥物、或遞送可能刺激或傷害胃腸道黏膜的藥物的系統。其中是將藥物顆粒包埋到膨脹性水凝膠聚合物中，一旦水凝膠被水合，則所述藥物顆粒即刻溶解。膨脹的基質具有能促進胃停留的尺寸，但是只有溶解的藥物才能黏膜，並且可以將藥物以恆定方式遞送。因此這種系統使黏膜不會受到刺激性藥物的固體顆粒的損傷，並且適於將藥物遞送到胃腸道上部。這些系統僅適用於具有有限水溶解度的藥物。
對於二甲雙胍，希望能提供這樣的劑型，其能延長藥物的遞送，並通過該系統的膨脹而不是通過摺疊系統的展開或擴充來延長胃停留，並且可以以工業規模生產。由於二甲雙胍具有吸收窗口，因此延長胃停留時間是必需的。
延長二甲雙胍遞送的另一問題是其具有非常高的水溶解度。如果採用許多現有技術方法來提供所需釋放速度，將需要高水平的聚合物。這可導致藥物從緩釋劑型中的迅速且易變的初釋放(最初迅速釋放)。後者將因此增加真實地控制藥物釋放以及將患者間藥物血漿水平的差異(由於藥物從給予不同患者的片劑中不同的最初迅速釋放的可能性所致)減至最小的難度。現有技術中高溶解性藥物的釋放系統製備控釋口服劑型的現有技術涉及基質系統或多顆粒系統。基質系統可這樣配製將藥物與親水性聚合物均勻混合，所述聚合物有例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧化乙烯、卡波姆、一些異丁烯酸衍生物、藻酸鈉、或它們的混合物，並將所得混合物壓製成片(需要時採用一些其它賦形劑)。可將疏水性聚合物例如乙基纖維素、一些聚異丁烯酸酯、乙酸丁酸纖維素、乙烯乙酸乙烯基酯共聚物與上述材料均勻混合，以提供釋放的附加控制。另一方法包括，通過將藥物與蠟例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟或市售純化脂肪酸酯制粒或簡單混合，來把藥物包埋在基於片劑的蠟中。如上所述，對於水溶性非常強的藥物，不能使用這些方法。
多顆粒系統由基於多個藥物附載球的劑型組成，所述藥物附載球是通過將藥物塗敷在核-通常是直徑約為0.8mm的糖澱粉混合物球-上直至達到足量，然後沿著該藥物附載球提供藥物釋放屏障而製得的。藥物附載球還可以這樣製得將藥物和賦形劑的混合物進行溼法制塊，然後將該溼塊過有孔篩以形成短絲條，將其在成球裝置上弄圓，然後乾燥，塗敷上藥物釋放屏障。所述藥物釋放屏障可以是蠟，例如巴西棕櫚蠟或甘油脂肪酸酯，或聚合物屏障，例如乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物。對於給藥劑量為幾十毫克-低於幾百毫克/天的中等水溶性藥物，這種多顆粒系統效果很好。
在幾個實例中，現有技術系統看來是通過改善多顆粒系統來提供水溶性非常強的藥物的控釋製劑。Fisher公開了高水溶性藥物尤其是阿片激動劑的多顆粒系統(17)，其中是基於環繞有藥物釋放控制屏障的含有藥物的核，所述藥物釋放控制屏障的特徵是在高酸性pH下部分溶於水。
Hansraj(18)用異丁烯酸或丙烯酸衍生聚合物給藥物附載核包衣，其中通過加入至少一種陰離子表面活性劑將所述聚合物改性。在這種系統中，高水溶性藥物的釋放被控制了，同時不用必須在釋放速度控制層上使用厚包衣。
Rollet(19)通過基於親水性和疏水性矽石或矽酸鹽細顆粒的多顆粒製劑實現了藥物的緩釋。其推測這種系統可適用於高水溶性藥物。
通常是將多顆粒系統填充在膠囊中以提供單位劑型，這是因為將這些顆粒壓製成片時會對顆粒造成損害。單個單位中含有的總劑量受具有易於吞咽尺寸的硬明膠膠囊的可能附載量的限制，並且通常為幾百毫克。
適用於高水溶性藥物的單個單位控釋系統包括使用如Howard(20)所述的多層環繞劑型。當不採用包衣時，則使用了聚合物的特殊混合物或與藥物形成的複合物。Macrae(21)使用聚氧化乙烯與羥丙基甲基纖維素的混合物以及任選使用的腸溶聚合物來使高水溶性藥物產生恆定的釋放速度。Belenduik(22)將高水溶性藥物與基於丙烯酸的親水性聚合物混合在一起，並分散在疏水性基質中。
據描述，Alza滲透系統的變型適用於高水溶性藥物例如鹽酸文拉法辛(23)。這些系統需要兩層，藥物層和滲透驅動置換層，這兩層都環繞有水可滲透/藥物可滲透膜，其中在所述膜中具有藥物排出通道。
有人用疏水性蠟材料屏障層製備了高水溶性克拉維酸鉀顆粒(24)，以當與在膠囊或壓製片中的控釋阿莫西林顆粒共配製時能使該材料控釋。
本發明描述依據本發明，已經發現了配製具有高水溶性和吸收限制窗口的藥物例如在胃腸道上部有吸收窗口的二甲雙胍或其鹽的方法，以提供本身具有延長的胃停留的劑型。本發明(a)無需與藥物例如丙胺太林聯合給藥，和(b)無需低密度製劑和在製劑中產生氣體。本發明製劑(a)依靠尺寸實現了胃停留延長，但是在體內會降解，因此不會引起胃或腸堵塞，和(b)適當地控制藥物釋放，其中藥物的最初迅速釋放也被控制。本發明製劑提供了緩釋藥物製劑，其中在藥物代謝動力學參數中有最小的患者間差異。
本發明適用於具有高水溶性和吸收限制窗口的所有藥物。
本發明雙相控釋遞送系統是異相雙相系統，其中包括(1)獨立顆粒形式的內部固體顆粒相，所述顆粒含有(a)具有高水溶性和吸收限制窗口(例如在胃腸道上部)的藥物、和(b)由一種或多種親水性聚合物、和/或一種或多種疏水性聚合物、和/或一種或多種其它類型疏水性化合物(例如一種或多種蠟、脂肪醇和/或脂肪酸酯)形成的緩釋材料，和(2)外部固體連續相，其中內部固體顆粒相的顆粒分散在或包埋在該連續相中，所述外部固體連續相包括由一種或多種親水性聚合物、和/或一種或多種疏水性聚合物、和/或一種或多種其它類型疏水性化合物(例如一種或多種蠟、脂肪醇和/或脂肪酸酯)形成的緩釋材料。
本發明雙相控釋製劑特別適用於以控制或延長的方式遞送高水溶性藥物例如二甲雙胍或其可藥用鹽，並且沒有顯著的藥物最初迅速釋放，其中藥物的釋放(從形成內部固體顆粒相的單獨的分散顆粒中釋放)被有效地控制。從內相中釋放的藥物能有效地通過外部固體連續相，然後從製劑中釋放到胃腸道上部以被有效吸收。
如上所述，內部固體顆粒相是由單獨不連續顆粒形成的，其中所述顆粒含有藥物和一種或多種聚合材料和/或其它疏水性材料。內部固體顆粒相的組分是顆粒聯合，並且在各個單獨顆粒上沒有屏障層。
外部固體連續相優選為具有顆粒(形成內部固體相)的連續相或基質，所述顆粒分散或包埋在該外部固體連續相中、並包含藥物。
此外，本發明提供了治療糖尿病的方法，包括將含有抗糖尿病藥物的本發明雙相控釋製劑對需要這種治療的患者給藥。所用抗糖尿病藥物是雙胍類抗糖尿病藥物，優選二甲雙胍或其可藥用鹽例如鹽酸鹽、富馬酸鹽或琥珀酸鹽。
在內部固體顆粒相和外部固體連續相中存在的術語「緩釋材料」是指一種或多種親水性聚合物和/或一種或多種疏水性聚合物和/或一種或多種其它類型疏水性材料，例如一種或多種蠟、脂肪醇和/或脂肪酸酯。在內部固體顆粒相中存在的「緩釋材料」可以與在外部固體連續相中存在的「緩釋材料」相同或不同。然而，在內部固體顆粒相中存在的「緩釋材料」與在外部固體連續相中存在的「緩釋材料」優選不同。
當用來描述本發明製劑中使用的藥物的特徵時，術語「高水溶性」或類似術語是指，在室溫在水中的溶解度為至少約50mg/ml水、優選至少約100mg/ml水或更多、更優選大於150mg/ml水。
當用來描述本發明製劑中使用的藥物的特徵時，術語「吸收限制窗口」或類似術語是指，口服生物利用度小於約75％、通常小於約60％，並且通常隨著劑量的增加而降低，幾乎始終如一地具有滲透/通過時間限制性吸收。
在本發明雙相控釋系統中，其所包含的內部固體顆粒相與外部固體連續相的重量比為約0.5∶1-約4∶1，優選為約0.8∶1-約2∶1。
內部固體顆粒相含有約10-約98％重量、優選約15-約95％重量的藥物，和約5-約95％重量、優選約7-約85％重量的親水性聚合物和/或疏水性聚合物和/或其它疏水性材料，其中所述百分比是按內部固體顆粒相的重量計的。當使用混合物時，親水性聚合物與疏水性聚合物和/或其它疏水性材料的重量比為約0.05∶1-約19∶1、優選為約0.1∶1-約10∶1。
內部固體顆粒相的顆粒的平均粒劑為約30μm-約0.8mm、優選為約50μm-約0.5mm。
外部固體連續相可含有親水性聚合物與疏水性聚合物和/或其它疏水性材料的混合物，其中親水性聚合物與疏水性聚合物和/或其它疏水性材料的重量比為約200∶1-約0.05∶1、優選為約100∶1-約0.1∶1。
可在內部固體顆粒相和/或外部固體連續相中使用的親水性聚合物包括但不限於羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、藻酸銨、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸鈣、丙二醇藻酸酯、藻酸、聚乙烯醇、聚維酮、卡波姆、果膠酸鉀、果膠酯酸鉀等。
可在內部固體顆粒相和/或外部固體連續相中使用的疏水性聚合物包括但不限於乙基纖維素、羥乙基纖維素、異丁烯酸銨共聚物(Eudragit RLTM或Eudragit RSTM)、異丁烯酸共聚物(Eudragit LTM或Eudragit STM)、異丁烯酸乙酯共聚物(Eudragit L 100-5TM)、異丁烯酸酯中性共聚物(Eudragit NE 30DTM)、異丁烯酸二甲基氨基乙酯-異丁烯酸酯共聚物(Eudragit E 100TM)、乙烯基甲基醚/馬來酸酐共聚物、它們的鹽和酯(GantrezTM)。
可在內部固體顆粒相和/或外部固體連續相中使用的其它疏水性材料包括但不限於蠟，例如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、和地蠟；脂肪醇例如cetostearyl alcohol、硬脂醇、鯨蠟醇和肉豆蔻醇；和脂肪酸酯例如甘油一硬脂酸酯、甘油一油酸酯、乙醯化一甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、鯨蠟基酯蠟、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、甘油二十二烷酸酯、和氫化蓖麻油。
當在內部固體顆粒相和/或外部固體連續相中使用親水性聚合物和/或疏水性聚合物時，這些聚合物可以是離子型或非離子型聚合物，對於內部固體顆粒相優選使用離子型聚合物，對於外部固體連續相優選使用非離子型聚合物。
在內部固體顆粒相中使用的優選的離子聚合物包括藻酸鈉、卡波姆(CarbopolTM)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、異丁烯酸乙酯共聚物、異丁烯酸二甲基氨基乙酯-異丁烯酸酯共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素1，2，4-苯三酸酯、和羥丙基甲基纖維素馬來酸酯，其中羧甲基纖維素鈉是特別優選的。
在外部固體連續相中使用的優選的非離子型聚合物是這樣的非離子型聚合物，它們能使外部固體連續相迅速水合，以將藥物易變且顯著的最初迅速釋放減到最少，並能有效地控制從形成內部固體顆粒相的不連續顆粒中釋出的藥物的釋放。釋出的藥物穿過形成外部固體連續相的非離子型聚合物，然後從劑型中釋放出來並被有效吸收。用於外部固體相併具有適當水合特性的優選聚合物包括粘度為約4000-約100000cps的羥丙基甲基纖維素2910USP(甲氧基含量為19-24％、羥丙基含量為7-12％的羥丙基甲基纖維素)、粘度為約3-約150cps的羥丙基甲基纖維素2208USP(甲氧基含量為28-30％、羥丙基含量為7-12％的羥丙基甲基纖維素)、和微晶纖維素。在外部固體相特別優選的實施方案中，將上述優選的聚合物以下述比例的混合物使用羥丙基甲基纖維素2910USP與羥丙基甲基纖維素2208USP的重量比為約25∶1-約50∶1、優選為約30∶1-約40∶1。
本發明優選的雙相控制緩釋遞送系統如下A.內部固體顆粒相 佔內部固體顆粒相重量的％(1)鹽酸二甲雙胍(或其它鹽55-98例如琥珀酸鹽或富馬酸鹽)(2)聚合物或疏水性材料 5-45乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉或甘油一硬脂酸酯(形成內部固體顆粒相的顆粒的平均粒劑0.05-2.0mm)B.外部固體連續相佔外部固體連續相重量的％(1)羥丙基甲基纖維素2208USP60-100(100000cps)(2)微晶纖維素 0-30(3)羥丙基甲基纖維素2910USP1-30(5cps)內部固體相與外部固體相的重量比0.5∶1-1.5∶1C.任選組分 佔外部固體連續相重量的％潤滑劑-硬脂酸鎂 0.02-1本發明所用的優選藥物(具有高水溶性)是二甲雙胍或其可藥用鹽，包括鹽酸鹽和二代鹽，例如在1997年12月申請的、未結案美國申請(申請號未獲得)(國際編碼LA19)中描述的二甲雙胍(2∶1)富馬酸鹽以及二甲雙胍(2∶1)琥珀酸鹽，該申請引入本發明以作參考。可使用其它雙胍類藥物例如苯乙雙胍或丁福明或它們的可藥用鹽。
最優選二甲雙胍鹽酸鹽、二甲雙胍(2∶1)富馬酸鹽以及二甲雙胍(2∶1)琥珀酸鹽。
需要時，可將二甲雙胍或其鹽與可在本發明同一劑型中、單獨的口服劑型中口服給藥、或通過注射給藥的另一抗高血糖劑聯合使用。
據信，將二甲雙胍或其鹽與另一抗高血糖劑聯合使用能產生比它們分別單獨使用所可能產生的抗高血糖效果要強、並且比它們各自可能產生的抗高血糖效果的加和要強的抗高血糖效果。
其它抗高血糖劑可以是口服抗高血糖劑，優選為磺醯脲類抗高血糖劑例如格列本脲(也稱為優降糖)、glimepiride(公開在US 4379785中)、格列吡嗪、格列齊特或氯磺丙脲，可作用於ATP-依賴性β-細胞通道的其它已知磺醯脲或其它抗高血糖劑，其中格列本脲是優選的。
可將二甲雙胍或其鹽與磺醯脲以約300∶1-約50∶1、優選約250∶1-約75∶1的重量比使用。
口服抗高血糖劑還可以是可在單獨的口服劑型中給藥的葡糖苷酶抑制劑例如阿卡波糖(公開在US 4904769)或miglitol(公開在US 4639436中)。
可將本發明二甲雙胍鹽與葡糖苷酶抑制劑以約300∶1-約2∶1、優選約200∶1-約25∶1的重量比使用。
可將二甲雙胍或其鹽與噻唑烷二酮類口服抗糖尿病劑(在NIDDM患者中具有胰島素增敏作用)例如troglitazone(Warner-Lambert的Rezulin，公開在US 4572912中)、zorglitazone(SKB)、pioglitazone(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(公開在US 5594016中)、Glaxo-Welcome的GL-262570、englitazone(CP-68722，Pfizer)或darglitazone(CP-86325，Pfizer)聯合使用。
可將二甲雙胍或其鹽與噻唑烷二酮類口服抗糖尿病劑以約75∶1-約0.1∶1、優選約5∶1-約0.5∶1的重量比使用。
可將低於約150mg的口服抗糖尿病劑磺醯脲和噻唑烷二酮作為單獨的速溶層加到具有本發明雙相控釋製劑的單個片劑中。
還可將二甲雙胍或其鹽與可通過注射、或通過透皮或頰裝置給藥的非口服抗高血糖劑例如胰島素或與類高血糖素肽-1(GLP-1)例如GLP-1(1-36)醯胺、GLP-1(7-36)醯胺、GLP-1(7-37)(公開在Habener的US 5614492中，該文獻引入本發明以作參考)聯合使用。
此外，本發明還提供了治療高血糖例如Ⅱ型糖尿病(NIDDM)和/或Ⅰ型糖尿病(IDDM)的方法，包括將治療有效量的含有任選與另一抗高血糖劑聯合使用的二甲雙胍或其鹽的本發明雙相製劑對需要這種治療的患者給藥。
當採用時，可將磺醯脲例如格列本脲、glimepiride、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齊特，和葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖或miglitol在上述製劑中使用，並且其劑量和給藥如Physician’s DeskReference所示。
當採用時，可將噻唑烷二酮類抗糖尿病劑以約0.01-約2000mg/天的劑量使用，該日劑量可在一天內一次或分1-4次給藥。
當採用時，可在製劑中使用胰島素，並且其劑量和給藥如Physician’s Desk Reference所示。
當採用GLP-1肽時，可如US 5346701(Theratech)、US 5614492和US 5631224所述，將GLP-1肽在口頰製劑中通過經鼻給藥或非胃腸道給藥途徑進行給藥，所述文獻引入本發明以作參考。
可用於本發明雙相控釋遞送系統的其它類型高水溶性藥物如下涉及胍乙啶(公開在US 2928829中)和涉及苯氧丙胍(公開在BE612362中)的抗高血壓劑和抗抑鬱劑；抗生素和殺病毒劑，例如脒黴素(公開在JP 21418中)；司他黴素(公開在DE 1039198中)；Arphamenine B(公開在歐洲專利申請出版物85/133550A2中)；chitinovorin-A(公開在歐洲專利申請出版物85/150378A2和US4723004中)；鏈黴素(公開在US 2868779中)；SB-59(公開在Justus Liebigs的《化學紀事》(Ann.Chem.)(1973)7，1112-1140中)；TAN-1057-A(公開在US 4971965中)；鏈黴素異煙肼(公開在《美國化學會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)(1953)75，2261中)；涉及下述藥物的免疫刺激劑ST-789(公開在歐洲專利申請出版物88/260588中)；涉及下述藥物的肽水解酶抑制劑萘莫司他(nafamastat)(公開在US 4454338中)；胍己苯酯(公開在US 3751447中)；sepimostat(公開在US 4777182和US 4820730中)；涉及下述藥物的Xa因子抑制劑DX-9065a(公開在歐洲專利申請92/0540051中)；涉及在US 2877269中公開的胍苯叉芴的抗炎劑；肽醛(公開在WO94/13693中)；涉及GMCHA-TBP(Batebulast)(公開在US 4465851)中的抗過敏劑；涉及下述藥物的抗潰瘍劑苄奈酸酯(公開在US 4348410中)；deoxyspergualin(公開在US 4518532、US 4658058和US 4983328中)；和精氨酸。
其它適用於本發明的水溶性藥物包括分子量優選為約100-10000、更優選為約100-約6000、並具有2-35個胺基酸殘基的肽，甚至分子量為10000以上-高達約50000的肽也可用於本發明雙相製劑。
合適的小肽具有約2-約10個、優選約2-約6個胺基酸殘基。優選的小肽包括纖維蛋白原受體拮抗劑(含有RGD的肽)，它是平均分子量約為600的四肽。這些肽拮抗劑在低至1pmol/ml的血漿水平下是強有力的血小板聚集抑制劑。優選的纖維蛋白原拮抗劑包括環(S，S)-Nα-乙醯基-Cys-(Nα-甲基)Arg-Gly-Asp-Pen-NH2(Ali等人的EP 0341915，該文獻引入本發明以作參考)和環(S，S)-(2-巰基)苯甲醯基-(Nα-甲基)Arg-Gly-Asp-(2-巰基)苯醯胺(EP 0423212，該文獻引入本發明以作參考)。其它可用於本發明的纖維蛋白原拮抗劑包括在下述文獻中公開的肽Pierschbacher等人的WO 89/05150(US/88/04403)；Marguerie的EP 0275748；Adams等人的US 4857508；Zimmerman等人的US 4683291；Nutt等人的EP 0410537、EP0410539、EP 0410540、EP 0410541、EP 0410767、EP 0410833、EP0422937和EP 0422938；Ali等人的EP 0372486；Ohba等人的WO90/02751(PCT/JP89/00926)；Klein等人的US 4952562；Scarborough等人的WO 90/15620(PCT/US90/03417)；Ali等人的PCT/US90/06514和PCT/US92/00999；Ali等人在EP 0381033和EP0384362中公開的肽類似化合物；和RGD肽環-Nα-乙醯基-Cys-Asn-Dtc-Amf-Gly-Asp-Cys-OH(其中Dtc是4，4』-二甲基噻唑烷-5-甲酸，Amf是4-氨基甲基苯丙氨酸)。
RGD在本發明製劑中的含量可以為高達約600mg/g疏水相或0.1-60mg/g本發明製劑。
其它可用於本發明的肽包括但不限於其它含有RGD的肽，例如在Momany的US 4411890和US 4410513；Bowers等人的US 4880778、US 4880777、US 4839344；和WO 89/10933(PCT/US89/01829)中公開的含RGD肽；Ala-His-D-Nla-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2(其中Nal代表β-萘丙氨酸)，和Momany在US 4228158、US 4228157、US4228156、US 4228155、US 4226857、US 4224316、US 4223021、US4223020、US 4223019和US 4410512中公開的肽。
其它合適的肽包括六肽例如生長激素釋放肽(GHRP)His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2(Momany的US 4411890，該文獻引入本發明以作參考)。其用量可以為高達約250mg/g疏水相或0.1-25mg/kg本發明製劑。
適用於本發明控釋製劑的大肽和蛋白包括胰島素、降鈣素、elcatonin、降鈣素基因相關肽和豬促生長素抑制素以及它們的類似物和同系物。其它合適的大肽包括Pierschbacher等人在US 4589881中公開的肽(＞30個殘基)；Bittle等人在US 4544500中公開的肽(20-30個殘基)；和Dimarchi等人在EP 0204480中公開的肽(＞34個殘基)。
適用於本發明的其它類型化合物包括表現出有效的LH釋放活性或LHRH抑制活性的LHRH的類似物或同系物；具有降血壓活性的內皮肽類似物或同系物；具有抗感受傷害活性的腦啡肽類似物或同系物；chlorecystokinin類似物或同系物；具有免疫抑制活性的環孢菌素A類似物或同系物；心鈉素類似物或同系物；肽能抗腫瘤劑；促胃液素釋放肽類似物或同系物；促生長素抑制素類似物或同系物；促胃液素拮抗劑；緩激肽拮抗劑；神經降壓素拮抗劑；鈴蟾肽拮抗劑；催產素激動劑和拮抗劑；後葉加壓素激動劑和拮抗劑；水蛭素類似物和同系物；細胞保護肽環線肽(peptidecyclolinopeptide)；αMSH類似物；MSH釋放因子(Pro-Leu-Gly-NH2)類似物和同系物；抑制膠原酶的肽；抑制彈性蛋白酶的肽；抑制腎素的肽；抑制HIV蛋白酶的肽；抑制血管緊張素轉化酶的肽；抑制胃促胰酶和類胰蛋白酶的肽；和抑制凝血酶的肽。
其它合適藥物包括非肽類治療劑例如抗生素、抗微生物劑、抗腫瘤劑、心血管和腎疾病治療劑、抗炎劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑和CNS劑。
如上所述，水溶性藥物優選為二甲雙胍或其鹽。
可將本發明雙相控釋製劑對需要治療的不同哺乳動物例如狗、貓、人等給藥。
可將本發明雙相控釋系統合併到常規系統劑型例如片劑或膠囊中。上述劑型還可包含必需的生理可接受載體、賦形劑、潤滑劑、緩衝劑、抗菌劑、膨脹劑(例如甘露醇)、抗氧化劑(抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)等。
必須根據年齡、體重、和患者身體狀況以及給藥途徑、劑型和治療方案、與所要達到的效果來仔細地調節給藥劑量。上述含有二甲雙胍或其鹽(不論是單獨使用還是與另一抗高血糖劑聯合使用)的劑型的給藥劑量可參照Physician’s Desk Reference中描述鹽酸二甲雙胍(Bristol-Myers Squibb Company’s Glucophage)的劑量。
可採用常規配製方法將二甲雙胍或其鹽與其它抗高血糖劑的組合分開配製，或者如果可能的話配製在單個製劑中。
本發明各種製劑可任選包含約0-約90％重量、優選約1-約80％重量的一種或多種填充劑或賦形劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、改性玉米澱粉、甘露醇、山梨醇、無機鹽例如碳酸鈣和/或纖維素衍生物例如木纖維素和微晶纖維素。
除了填充劑以外(或作為填充劑的替代)，可加入佔組合物重量約0-約35％、優選約0．5-約30％的一種或多種粘合劑。適用於本發明的粘合劑的實例有聚乙烯吡咯烷酮(分子量為約5000-約80000、優選為約40000)、乳糖、澱粉例如玉米澱粉、改性玉米澱粉、糖、阿拉伯膠等、以及細粉末形式(少於500微米)的蠟粘合劑例如巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯或微晶蠟。
當組合物是片劑時，其包含佔組合物重量約0.2-約8％、優選約0.5-約2％的一種或多種製片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟等。可任選加入的其它常規組分包括防腐劑、穩定劑、抗粘著劑或二氧化矽流動調節劑或助滑劑例如Syloid牌二氧化矽、以及FD＆C著色劑。
本發明片劑還可以包含佔該片劑組合物重量0-約15％的包衣層。塗在含有包埋在其中的內部固體相顆粒的外部固體相上的包衣層可包含任意常規包衣組分，並可包含一種或多種成膜劑或粘合劑，例如親水性聚合物如羥丙基甲基纖維素，和/或疏水性聚合物例如異丁烯酸酯中性聚合物、乙基纖維素、纖維素乙酸酯、聚乙烯醇-馬來酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木樹脂甘油酯等，和一種或多種增塑劑例如檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸丁酯、蓖麻油等。兩個核心片以及包衣組分都可包含鋁色澱以提供顏色。
可從含有一種或多種溶劑的溶劑系統中施加成膜劑，所述溶劑包括水，醇例如甲醇、乙醇或異丙醇，酮例如丙酮、或乙基甲基酮，氯代烴例如二氯甲烷、二氯乙烷、和1，1，1-三氯乙烷。
當使用著色劑時，可將著色劑與成膜劑、增塑劑和溶劑組合物一起施加。
本領域技術人員應當認識到，為達到療效所需的藥物給藥量當然隨所選活性劑、症狀的性質及嚴重程度、和所治療動物的不同而不同，並最終由醫師決定。此外，藥物單劑量的最佳量和間隔可通過所治療症狀的性質和嚴重程度、給藥形式、途徑和位點、所治療特定患者來確定，並且可通過常規技術確定這種最佳量和間隔。還應當理解，本領域技術人員可通過常規治療過程測定實驗確定最佳治療過程、即給藥次數。
如上所述，優選的高水溶性藥物是二甲雙胍或其鹽，其可以以約2-約43mg/kg、優選約3-約36mg/kg、更優選約4.5-約30mg/kg(或約150-3000mg、優選約250-約2500mg)的劑量、每天給藥一次或分2-4次給藥。
本發明雙相控釋製劑可依據下述本發明方法製得。
將藥物(優選鹽酸二甲雙胍)和親水性聚合物和/或疏水性聚合物和/或其它疏水性材料分散/溶解在適當溶劑例如水或惰性有機溶劑例如乙醇、異丙醇、丙酮或二氯甲烷或它們兩種或兩種以上的混合物中，以製得基本上均勻的顆粒。將顆粒乾燥並過0.5-2mm孔隙篩，以將顆粒打碎。
將所得乾燥顆粒與親水性聚合物和/或疏水性聚合物和/或其它疏水性材料混合。將所得混合物與潤滑劑壓製成片或裝入膠囊中。
最終製得的劑型是壓製片或硬明膠膠囊，優選為片劑。任選將片劑進行膜包衣。每一劑量單位中的藥物總量應當是能提供給便於患者用藥的劑型尺寸，但是應當保持下述吞取，在進餐時該尺寸(或通過在片劑製備中所用的聚合物的水合作用而膨脹至的尺寸)使其不易於通過幽門(15mm或更大)。對於水合後片劑膨脹至其乾燥尺寸3倍的片劑，根據各藥物的實際特徵，高達750mg的藥物附載量是可能的。製劑上的聚合物在高達15小時期間的逐漸侵蝕使得劑型不會導致胃腸道堵塞。
當進行體外測試時，本發明有用的二甲雙胍製劑表現出下述藥物釋放特徵。時間(小時)％釋放1 28-392 43-573 53-705 70-887 80-9810＞85下述實施例代表本發明優選的實施方案。
實施例1雙相鹽酸二甲雙胍製劑將25g乙基纖維素N10 NF溶解/分散在100ml 95％乙醇中。在行星式混合器中將該分散體逐步加到500g鹽酸二甲雙胍中，以製備均勻的溼顆粒。將顆粒在55℃乾燥1小時，然後過0.8mm孔隙篩以將顆粒打碎。將該二甲雙胍-乙基纖維素顆粒(541g)與351.5g羥丙基甲基纖維素2208 USP(100000cps級)、10g羥丙基甲基纖維素2910USP(5cps級)和100.5g微晶纖維素在行星式混合器中混合10分鐘。最後將該混合物與1％重量的硬脂酸鎂混合，並壓製成膠囊狀片，每片含有500mg鹽酸二甲雙胍。當進行體外藥物釋放測試時，獲得了下述結果時間(小時)％釋放的二甲雙胍1 38.12 56.33 69.54 79.75 87.46 93.17 97.78100實施例2雙相鹽酸二甲雙胍製劑將51g羧甲基纖維素鈉(Blanose 7HF)與500g鹽酸二甲雙胍混合，並在小行星式混合器中用95％乙醇制粒。將該溼顆粒過2mm孔隙篩，然後在烘箱中於55℃乾燥1小時。將該乾燥顆粒(530g)與344g羥丙基甲基纖維素2208USP(100000cps級)、9.5g羥丙基甲基纖維素2910USP(5cps級)和100g微晶纖維素在行星式混合器中混合10分鐘。最後將該混合物與1％重量的硬脂酸鎂混合，並壓製成膠囊狀片，每片含有500mg鹽酸二甲雙胍。當進行體外藥物釋放測試時，獲得了下述結果時間(小時)％釋放的二甲雙胍1 35.32 51.4362.64 70.75 76.76 82.17 85.38 88.51092.6實施例3雙相鹽酸二甲雙胍製劑將鹽酸二甲雙胍(502.5g)與羧甲基纖維素鈉(Blanose 7HF)(50g)在小行星式混合器中混合5分鐘，在連續混合下加入足量純化水以製備溼顆粒。將該溼顆粒在60℃乾燥1小時，然後在錘式碾磨機中將粒劑減小。將該乾燥顆粒與由385g羥丙基甲基纖維素2208USP(100000cps級)、10g羥丙基甲基纖維素2910USP(5cps級)和102g微晶纖維素製得的混合物在行星式混合器中混合10分鐘。最後將該混合物與1％重量的硬脂酸鎂混合，並壓製成膠囊狀片，每片含有0.5g鹽酸二甲雙胍。當進行體外藥物釋放測試時，獲得了下述結果時間(小時)％釋放的二甲雙胍1 33.12 47.63 57.54 65.16 76.58 84.310 88.6實施例4雙相鹽酸二甲雙胍製劑將200g甘油一硬脂酸酯在高剪切混合器筒中加熱至70℃，加入199g鹽酸二甲雙胍，將該混合器以90rpm的葉輪轉速和215rpm的切碎機轉速運轉5分鐘。在繼續混合下逐步再加入796g鹽酸二甲雙胍，將溫度保持在70℃進行制粒，切碎機轉速首先增加到500rpm並維持13分鐘、然後增加到1000rpm並維持3分鐘。然後將筒冷卻至60℃，把葉輪轉速降至20rpm、把切碎機轉速增加至2000rpm。繼續冷卻，並調節葉輪和切碎機轉速以提供冷卻的固體顆粒。將該冷卻顆粒過0.8mm篩來解聚。
將540.5g該顆粒與350g羥丙基甲基纖維素2208USP(100000cps級)、10g羥丙基甲基纖維素2910USP(5cps級)和100g微晶纖維素在行星式混合器中混合10分鐘。將該混合物與1％重量的硬脂酸鎂混合，並壓製成膠囊狀片，每片含有500mg鹽酸二甲雙胍。當進行體外藥物釋放測試時，獲得了下述結果時間(小時)％釋放的二甲雙胍1 32.42 45.73 55.84 63.75 70.36 75.78 83.310 88.6實施例5雙相鹽酸二甲雙胍製劑將依據實施例3製得的含有500mg鹽酸二甲雙胍的片劑或Glucophage牌鹽酸二甲雙胍500mg片劑在晚餐後立即對24個患者給藥(2×500mg片劑)。在第0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、20、24小時採集血樣並分析二甲雙胍濃度。平均血漿二甲雙胍濃度證實，相對於立即釋放製劑，實施例3製劑對藥物體內釋放進行了有用的修飾，並且與現有技術中報導的其它緩釋二甲雙胍製劑相反，該製劑對生物利用度沒有造成任何影響。
如下表所給出的平均參數(％CV)所示，藥動學參數中的患者間差異是可接受的

*中值(min.，max)本發明新製劑還代表著在將鹽酸二甲雙胍對人給藥來治療糖尿病方面的有用進步。
實施例6製備二甲雙胍(2∶1)富馬酸鹽將二甲雙胍鹼(8.71mol)(用鹽酸二甲雙胍通過離子交換樹脂製得的)溶於甲醇/水(5∶1)中。在室溫(約20℃)、氮氣氛、攪拌下，用1小時加入富馬酸(4.05mol)的乙醇溶液。立即開始了結晶。將該結晶漿液在室溫攪拌1小時後，把產物過濾，用乙醇洗滌，真空乾燥，獲得了二甲雙胍(2∶1)富馬酸鹽，為可自由流動的白色結晶固體，產率為72％，熔點為247-249℃。
所得二甲雙胍(2∶1)富馬酸鹽在水中的溶解度為140(mg/ml)，在95％相對溼度/25℃測定的其吸溼度為，6小時內攝取的水分小於7％，並具有低的壓縮敏感性。
按照實施例3的方法，使用所形成的二甲雙胍鹽製備雙相控釋製劑。
實施例7製備二甲雙胍(2∶1)琥珀酸鹽將二甲雙胍鹼(8.95mol)(用鹽酸二甲雙胍通過離子交換樹脂製得的)溶於甲醇/水(5∶1)中。在室溫(約20℃)、氮氣氛、攪拌下，用1小時加入琥珀酸(4.42mol)的乙醇溶液。加入琥珀酸溶液後很短時間，鹽就開始了結晶。將該結晶漿液在室溫攪拌1小時後，把產物過濾，用乙醇洗滌，真空乾燥，獲得了二甲雙胍(2∶1)琥珀酸鹽，為可自由流動的白色結晶固體，產率為89％，熔點為246-247℃。
所得二甲雙胍(2∶1)琥珀酸鹽在水中的溶解度為95(mg/ml)，在95％相對溼度/25℃測定的其吸溼度為，30分鐘內攝取的水分小於1％，並具有低的壓縮敏感性。
按照實施例3的方法，使用所形成的二甲雙胍鹽製備雙相控釋製劑。
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權利要求
1．藥物製劑，其中包含(1)內部固體顆粒相，和(2)外部固體連續相，其中內部固體顆粒相的顆粒分散和包埋在所述外部固體連續相中，所述內部固體顆粒相包含(a)具有高水溶解度的藥物；和(b)緩釋材料，外部固體連續相包含緩釋材料。
2．權利要求1的藥物製劑，其中所述製劑是雙相異相控釋製劑，並且所述控釋製劑被設計成藥物從形成內部固體顆粒相的顆粒中透過外部固體連續相釋放到胃腸道上部。
3．權利要求1的藥物製劑，其中所述藥物是雙胍類抗糖尿病劑。
4．權利要求3的藥物製劑，其中所述雙胍類抗糖尿病劑是二甲雙胍或其可藥用鹽。
5．權利要求4的藥物製劑，其中所述藥物是鹽酸二甲雙胍。
6．權利要求1的藥物製劑，其中所述內部固體顆粒相呈不連續單獨顆粒形式，外部固體連續相是基本上連續的基質，並且所述基質具有形成內部固體顆粒相、且包埋和分散在基質中的單獨顆粒。
7．權利要求1的藥物製劑，其中所述藥物在水中的溶解度為至少約100mg/ml、並在胃腸道上部具有吸收限制窗口。
8．權利要求1的藥物製劑，其中在內部固體顆粒相中的藥物是二甲雙胍或其可藥用鹽。
9．權利要求1的藥物製劑，其中內部固體顆粒相與外部固體連續相的重量比為約0.5∶1-約4∶1。
10．權利要求的藥物製劑，其中藥物在內部固體顆粒相中的含量為佔該內部固體顆粒相重量的約10-約98％。
11．權利要求1的藥物製劑，其中內部固體顆粒相中的緩釋材料包含一種或多種親水性聚合物、一種或多種疏水性聚合物和/或一種或多種其它類型疏水性材料；外部固體連續相中的緩釋材料包含一種或多種親水性聚合物、一種或多種疏水性聚合物和/或一種或多種其它類型疏水性材料。
12．權利要求11的藥物製劑，其中內部固體顆粒相中的緩釋材料包含一種或多種離子型聚合物，外部固體連續相中的緩釋材料包含一種或多種非離子型聚合物。
13．權利要求12的藥物製劑，其中所述離子型聚合物包括藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉，所述非離子型聚合物包括粘度為約4000-約100000cps的羥丙基甲基纖維素2910USP、粘度為約3-約150cps的羥丙基甲基纖維素2208USP、和/或微晶纖維素。
14．權利要求1的藥物製劑，其中內部固體顆粒相的平均粒劑為約30μm-約0.8mm。
15．權利要求1的藥物製劑，其中內部固體顆粒相包含二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍、二甲雙胍琥珀酸鹽(2∶1)或二甲雙胍富馬酸鹽(2∶1)、和乙基纖維素和/或羧甲基纖維素鈉和/或甘油一硬脂酸酯，外部固體連續相包含羥丙基甲基纖維素2208USP(100000cps)、和/或羥丙基甲基纖維素2910USP(5cps)和/或微晶纖維素。
16．權利要求1的藥物製劑，其中所述藥物是二甲雙胍或其可藥用鹽與另一種抗高血糖劑的組合。
17．製備雙相控釋遞送系統的方法，包括形成包含單獨顆粒的內部固體顆粒相，所述顆粒包含高水溶性藥物和緩釋材料，將形成內部固體顆粒相的單獨顆粒與包含緩釋材料的外部固體連續相混合，以將形成內部固體顆粒相的單獨顆粒分散和包埋在外部固體連續相中。
18．通過權利要求17的方法形成的雙相控釋遞送系統。
19．治療糖尿病的方法，包括將治療有效量的權利要求4的製劑對需要這種治療的哺乳動物給藥。
全文摘要
本發明提供了高水溶性藥物例如抗糖尿病劑鹽酸二甲雙胍的雙相控釋遞送系統,該遞送系統提供了胃停留時間延長的劑型,其中包含(1)由基本上均勻的顆粒形成的內部固體顆粒相,所述顆粒含有高水溶性藥物、和一種或多種親水性聚合物、一種或多種疏水性聚合物和/或一種或多種疏水性材料例如一種或多種蠟、脂肪醇和/或脂肪酸酯,和(2)外部固體連續相,其中上述內部固體顆粒相的顆粒分散和包埋在所述外部固體連續相中,所述外部固體連續相包含一種或多種親水性聚合物、一種或多種疏水性聚合物和/或一種或多種疏水性材料例如一種或多種蠟、脂肪醇和/或脂肪酸酯所述遞送系統可壓製成片或裝入膠囊中。本發明還提供了形成所述雙相控釋遞送系統的方法,和使用所述雙相控釋遞送系統治療糖尿病的方法。
文檔編號A61K9/52GK1295467SQ99804134
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月10日 優先權日1998年3月19日
發明者P·蒂明斯, A·B·登尼斯, K·A·弗雅斯 申請人:布里斯托-邁爾斯斯奎布公司