雙胍衍生物，其製造方法和含有該衍生物的消毒藥的製作方法

2023-05-08 15:03:01 2

專利名稱：雙胍衍生物，其製造方法和含有該衍生物的消毒藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及人畜和醫療器具等消毒用新雙胍衍生物，其製造方法和含該衍生物的消毒藥。
已知各種胍衍生物具有殺菌性，英國專利第1095902號說明書公開了1，4-二亞甲基環己烷形雙胍衍生物。
本發明主要目的是提供活性比現有雙胍衍生物高的新雙胍衍生物或其鹽，含該衍生物或其鹽的消毒藥。
達到上述目的的本發明單型雙胍衍生物為下式
(式中R1為3，4-二氯苄基，4-氯苯基，3，4-二氯苯基，苄基或4-氯苄基，R2為辛基，3，4-二氯苄基，十二烷基，癸基，3-三氟甲基苯基，4-溴苯基，4-碘苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，3，4-三氯苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-亞甲二氧苯基，4-叔丁基苯基，4-乙硫苯基，1，1，3，3-四甲基丁基，己基，2-乙氧乙基，2-(2-羥乙氧基)乙基，3-二乙基氨基丙基，3-(2-乙基己氧基)丙基，(3-異丙氧基)丙基，(2-二乙基氨基)乙基，(3-丁基)丙基，3-(二正丁基氨基)丙基，環己基甲基，3-三氟甲基苯基，4-乙硫苯基，4-氯苄基;2，4-二氯苄基，4-乙醯氨基苯基，3，4-亞甲二氧苯基，3，4-亞甲二氧苄基，辛基，4-氯苄基，癸基，十二烷基，異丁基，3，4-二氯苯基或己基)所示，特別是N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-二氯苄基)雙胍N1-(3，4-二氯苯基)-N5-辛基雙胍N1-苄基-N5-十二烷基雙胍N1-苄基-N5-癸基雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3-三氟甲基苯基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-溴苯基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-碘苯基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2，4-二氯苯基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-二氯苯基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2，3，4-三氟苯基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-二甲基苯基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-亞甲二氧苯基)雙胍
N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-叔丁苯基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-乙硫苯基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(正癸基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(1，1，3，3-四甲基丁基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-己基雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2-乙氧乙基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2-羥乙氧基)乙基〕雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3-二乙基氨基丙基)雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔3-(2-乙基己氧基)丙基〕雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔(3-異丙氧基)丙基〕雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔(2-二乙基氨基)乙基〕雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔(3-丁基)丙基〕雙胍N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔3-(二正丁基氨基)丙基〕雙胍N1-(4-氯苯基)-N5-環己基甲基雙胍N1-(4-氯苯基)-N5-(3-三氟甲基苯基)雙胍N1-(4-氯苯基)-N5-(4-乙硫苯基)雙胍
N1-(4-氯苯基)-N5-(4-氯苄基)雙胍N1-(4-氯苯基)-N5-(2，4-二氯苄基)雙胍N1-(4-氯苯基)-N5-(4-乙醯氨基苯基)雙胍N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苯基)雙胍N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苄基)雙胍N1-(4-氯苄基)-N5-辛基雙胍N1-(4-氯苄基)-N5-(4-氯苄基)雙胍N1-(4-氯苄基)-N5-癸基雙胍N1-(4-氯苄基)-N5-十二烷基雙胍N1-(4-氯苄基)-N5-異丁基雙胍N1-(4-氯苄基)-N5-(3，4-二氯苯基)雙胍N1-(3，4-二氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苄基)雙胍N1-(3，4-二氯苯基)-N5-己基雙胍N1-(3，4-二氯苯基)-N5-癸基雙胍的雙胍衍生物或其鹽。
本發明雙胍衍生物或其鹽殺菌作用或抗菌作用比現有已知雙胍高，因此本發明消毒藥可含上述式(1)雙胍衍生物或其鹽作有效成分。
本發明還提供下式所示雙型雙胍衍生物或其鹽
(式中R3為有選自滷原子，低級烷基，滷代低級烷基或低級烷硫基的1-3個基團作為取代基的苯基，苯環上可有滷原子作為取代基的苯基低級烷基或烷基，A為低級亞烷基)。
該雙胍衍生物(2)或其鹽與雙胍衍生物(1)同樣具有高殺菌作用或抗菌作用，因此本發明另一種消毒藥可含上述式(2)雙型雙胍衍生物或其鹽作有效成分。
以下說明中式(1)化合物稱單型雙胍衍生物，式(2)化合物稱雙型雙胍衍生物。
本發明式(1)單型雙胍衍生物或其鹽示於後續實施例。
本發明單型雙胍衍生物(1)為鹼性化合物，所以可與有機酸或無機酸反應形成相應酸加成鹽，酸例子可舉出甲酸，乙酸，乳酸，丁酸，異丁酸，α-巰基丙酸，三氟乙酸，蘋果酸，富馬酸，琥珀酸，琥珀酸單醯胺，穀氨酸，酒石酸，草酸，檸檬酸，乙醇酸，葡糖酸，糖質酸，抗壞血酸，青黴酸，安息香酸，苯二酸，水楊酸，氨茴酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，碳酸等，但不僅限於此。根據形成酸加成鹽的雙胍衍生物與酸之比率，可使用該比率為1∶1或1∶2等各種比率的鹽，但不僅限於此。
作為酸加成鹽，可採用將酸與鹼直接混合，也可將其中一種或兩者溶於水等溶劑後混合，或將酸或鹼加入溶劑中進行溶解混合等通常的成鹽辦法而製成。反應後若所得酸加成鹽在反應介質中不溶或難溶則過濾，若在反應介質中可溶則將反應介質蒸發而回收。
該酸加成鹽自身即具有高殺菌作用或抗菌作用，而且可與游離鹼精製，分離後一起應用，該酸加成鹽優選為醫用鹽。
本發明單型雙胍衍生物(1)可與金屬鹽形成穩定配位化合物。該配位化合物也具有殺菌作用。該配位化合物，其衍生物或其酸加成鹽可通過與規定量金屬鹽，優選V，Cr，Mn，Co，Ni，Cu，Zn，Pd，Re，Os等重金屬鹽反應而得。
以下說明本發明單型雙胍衍生物(1)製法。
(式中R1和R2同上)。
如上所示，本發明單型雙胍衍生物(1)可將式(a)胺與式(b)N1-氰基胍反應而得，其中用約等mol量胺(a)和化合物(b)且胺(a)還可為鹽酸鹽等適當酸加成鹽形態。
上述兩成分(a)和(b)可在有或沒有惰性溶劑，如2-乙氧乙醇，2-甲氧乙醇，鄰二氯苯等存在下加熱進行反應。生成物為酸加成鹽時可與氫氧化鈉等鹼反應而變成游離鹼，或按離子交換等辦法變成其它酸加成鹽。
式(b)初始物料例如可按下式反應製成。
(式中M為鹼金屬，R2同上)。
式(c)胺或其酸加成鹽(鹽酸鹽等)與雙氰胺鹼金屬鹽(d)(例如雙氰胺鈉，雙氰胺鉀鹽等)在惰性溶劑中反應而得。
本發明單型雙胍衍生物(1)可按下式反應製成。
(式中R1和R2同上)。
該反應在同於上述反應的條件下進行。
以下說明本發明雙型雙胍衍生物(2)。
上述式(2)中R3的滷原子可為如氯，溴，碘，氟。
本發明雙型雙胍衍生物(2)具體例如下。
低級烷基可為如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基等1-6碳直鏈或支鏈低級烷基。
滷代低級烷基可為如一氯甲基，一溴甲基，一氟甲基，一碘甲基，二氯甲基，二溴甲基，二氟甲基，二碘甲基，三氯甲基，三溴甲基，三氟甲基，三碘甲基，3-氯丙基，3-氟丙基，2，3-二氯丙基，3，3，3-三氯丙基，3-氯-2-甲基丙基，4-氯丁基，4-氟丁基，5-氯戊基，6-氯己基，6-氟己基等1-3個滷原子取代的1-6碳滷代低級烷基。
低級烷硫基可為如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，正戊硫基，正己硫基等有1-6碳直鏈或支鏈烷基的低級烷硫基。
苯環上可有滷原子取代基的苯基低級烷基可為如苯甲基，α-苯乙基，β-苯乙基，3-苯丙基，二苯甲基，三苯甲基，4-氯苯甲基，3-氯苯甲基，2-氯苯甲基，3，4-二氯苯甲基，4-氟苯甲基，3，4-二氟苯甲基，4-氯苯乙基，3，4-二氯苯乙基等可有1-3個滷原子的苯基1-6碳低級烷基。
取代基R3所用烷基可為如6-16碳直鏈或支鏈烷基，如正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十四烷基，正十六烷基，2-乙基-1-己基，2-乙基-1-庚基，2-庚基，2-辛基，1，1，3，3，-四甲基丁基等。
低級亞烷基可為如亞甲基，甲基亞甲基，亞乙基，二甲基亞甲基，三亞甲基，1-甲基-1-三亞甲基，2-甲基三亞甲基，2，2-二甲基三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基等1-6碳亞烷基。
本發明雙型雙胍衍生物為鹼性化合物，可用於上述單型雙胍衍生物與各種有機酸或無機酸反應而成酸加成鹽。
雙型雙胍衍生物本身具有高殺菌效果和靜菌效果，而且可與游離鹼精製，分離後一起應用，該酸加成鹽優選為醫用鹽。本發明雙型雙胍衍生物(2)可同於上述單型雙胍衍生物(1)與金屬鹽形成穩定配位化合物，該配位化合物也具有殺菌效果。
本發明雙型雙胍衍生物(2)例如可按下式反應製成。
(式中A和R3同上)。
如上所示，本發明雙型雙胍衍生物(Ⅰ)可將式(e)1，1′-〔1，3-環己烷雙(亞烷基)〕-雙(3-氰胍)與式(f)胺反應而得，其中相對於化合物(e)用2倍mol量胺(f)，且胺(f)可呈鹽酸鹽等適當酸加成鹽形態。
上述兩成分(e)和(f)可在有或沒有惰性溶劑(如2-乙氧乙醇，2-甲氧乙醇，鄰二氯苯等)存在下加熱進行反應。生成物為酸加成鹽時可與氫氧化鈉等鹼反應而變成游離鹼，或按離子交換等辦法變成其它酸加成鹽。
式(e)初始原料例如可按下式反應製成。
(式中M為鹼金屬，A同上)。
式(g)二胺或其酸加成鹽(鹽酸鹽等)與雙氰胺鹼金屬鹽(例如雙氰胺鉀，雙氰胺鈉鹽等)在惰性溶劑中反應而得。
本發明雙型雙胍衍生物(2)可按下式反應製成。
(式中A和R3同上)。
如上所示，雙型雙胍衍生物(2)可將式(i)二胺或其酸加成鹽(鹽酸鹽等)與式(j)氰胍化合物在有或沒有惰性溶劑存在下反應而得，其中反應加熱進行。相對於二胺(i)可用約2倍mol量氰胍化合物(j)。
本發明雙胍衍生物(1)，(2)或其鹽的抗菌活性(殺菌或抗菌作用)均比現有雙胍衍生物高，而且均具有抗病毒活性。本發明雙胍衍生物(1)、(2)或其鹽不僅抗菌譜寬，而且速效性、穩定性、安全性等優異，還有活性長時間持續的效果，此外，無刺激性和無臭，可溶於水。特別是反述實施例1-4化合物及其鹽的上述特徵優異，其中尤其是實施例1化合物及其鹽不僅具有上述特點，而且有抗菌譜更廣，短時間殺菌活性高，藥效持續時間長，無染色、發臭、異味等問題，毒性低等方面的優越性。本發明化合物的鹽，不僅具有上述特點，而且有溶解性高，刺激性和毒性低，安全性高等方面的優越性。
因此，本發明雙胍衍生物(1)、(2)或其鹽可用作人畜和醫療器具等消毒藥之有效成分。本發明消毒藥是將上述雙胍衍生物(1)、(2)或其鹽按規定量溶於水或有機溶劑中以分散或懸浮溶液形態得以應用，代表性例子可舉出點眼劑、點鼻劑、含漱劑、清淨劑、洗淨劑等外用藥劑，其中本發明雙胍衍生物(1)、(2)或其鹽添加量通常可適當佔藥劑總量的0.01-20wt%左右。
本發明雙胍衍生物(1)、(2)或其鹽可含於各種化妝料中，如含於各種乳油，ロ一ツョソ類，增白粉，胭脂類，化妝品類，牙粉(膏)，洗髮用品，肥皂，脫毛劑，漂白劑，毛髮著色劑，整發劑，浴用劑，修指甲劑，發汗防止抑制劑，防臭劑，噴霧化妝料，嬰兒化妝料等等之中。
製造化妝料時，上述雙胍衍生物(1)、(2)或其鹽之規定量與其它成分一起溶於水，其它溶劑或各種化妝基料中，分散或懸浮製成化妝料。雙胍衍生物(1)、(2)或其鹽向化妝料中的添加量可適當地佔化妝料總量的0.001-1wt%左右。
以下實施例詳細說明本發明雙胍衍生物和含該衍生物的消毒藥，但本發明並不僅限於這些實施例。
實施例1N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍鹽酸鹽製備在N1-氰基-N3-辛基胍20g和3，4-二氯苄胺鹽酸鹽20.2g中加
200ml，加熱回流1.5小時。反應後室溫過濾除去
。剩餘物中加10%乙醇水溶液，加熱後室溫攪拌3小時固化。濾取後用10%乙醇，水，然後用異丙醚洗淨得粗製物28.1g，乙酸乙酯再結晶得標記化合物22.1g。
白色稜狀晶 mp.177～179℃元素分析 C17H28Cl3N5C H N計算 49.95 6.90 17.13實測 49.67 7.18 17.01實施例2N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-二氯苄基)雙胍鹽酸鹽製備在N1-氰基-N3-(3，4-二氯苄基)胍20g和4-氯苯胺鹽酸鹽13.5g中加水200ml後加熱回流2小時。反應後放冷而析出結晶。濾取結晶後乙酸乙酯300ml熱處理所得結晶乾燥而得標記化合物21.8g。
白色稜狀晶 mp.238～240℃元素分析 C15H15Cl4N5C H N計算 44.25 3.71 17.20實測 44.19 3.66 17.17實施例3N1-(3，4-二氯苯基)-N5-辛基雙胍鹽酸鹽製造3，4-二氯苄胺鹽酸鹽用等mol3，4-二氯苯胺鹽酸鹽代替同於例1而得標記化合物28.2g。
白色稜狀晶 mp.176～177℃元素分析 C16H16Cl3N5C H N計算 48.68 6.64 17.74實測 48.52 6.50 17.77實施例4在N1-氰基-N3-苄胍20g和十二烷胺鹽酸鹽25.4g中加
200ml，加熱回流2小時後同於例1得標記化合物23.7g。
白色稜狀晶 mp.135～137℃元素分析 C21H38ClN5
C H N計算 63.69 9.67 17.68實測 63.47 9.41 17.73實施例5N1-苄基-N5-癸基雙胍鹽酸鹽製造十二烷胺鹽酸鹽用等mol癸胺鹽酸鹽代替同於例4而得標記化合物20.3g。
白色稜狀晶 mp.133～135℃元素分析 C19H34ClN5C H N計算 62.02 9.31 19.03實測 62.29 9.57 18.91實施例6N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3-三氟甲基苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苯胺鹽酸鹽用等mol量3-三氟甲基苯胺鹽酸鹽代替同於例2得標記化合物23.2g。
白色稜狀晶 mp.185-188℃元素分析 C16H15Cl3F3N5C H N計算 43.61 3.43 15.89實測 43.57 3.24 16.10
實施例7N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-溴苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苯胺鹽酸鹽用等mol4-溴苯胺鹽酸鹽代替同於例2得標記化合物21.6g。
白色稜狀晶 mp.223～225℃元素分析 C15H15Cl3N5C H N計算 39.90 3.35 15.51實測 40.34 3.16 15.82實施例8N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-碘苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苯胺鹽酸鹽用等mol4-碘苯胺鹽酸鹽代替同於例2得標記化合物22.6g。
白色稜狀晶 mp.215-217℃元素分析 C15H15Cl3IN5C H N計算 36.14 3.03 14.05實測 36.25 2.80 14.21實施例9N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2，4-二氯苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苯胺鹽酸鹽用等mol2，4-二氯苯胺鹽酸鹽代替同於例2而得標記化合物20.4g。
白色稜狀晶 mp.217～220℃元素分析 C15H14Cl5N5C H N計算 40.80 3.20 15.86實測 41.25 2.93 15.79實施例10N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-二氯苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苯胺鹽酸鹽用等mol3，4-二氯苯胺鹽酸鹽代替同於例2而得標記化合物21.7g。
白色稜狀晶 mp.205-208℃元素分析 C15H14Cl5N5C H N計算 40.80 3.20 15.86實測 41.03 2.94 15.94實施例11N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2，3，4-三氯苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苯胺鹽酸鹽用等mol2，3，4-三氯苯胺鹽酸鹽代替同於例2而得標記化合物23.2g。
白色稜狀晶 mp.227～228℃元素分析 C15H13Cl6N5C H N計算 37.85 2.75 14.71實測 38.09 2.55 14.81實施例12N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-二甲基苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苯胺鹽酸鹽用等mol3，4-二甲基苯胺鹽酸鹽同於例2而得標記化合物20.3g。
白色稜狀晶 mp.190～191℃元素分析 C17H20Cl3N5C H N計算 50.95 5.03 17.48實測 50.66 4.78 17.56實施例13N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-亞甲二氧苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苯胺鹽酸鹽用等mol3，4-亞甲二氧苯胺鹽酸鹽代替同於例2而得標記化合物25.7g。
白色稜狀晶 mp.204～206℃元素分析 C16H16Cl3N5O2C H N計算 46.12 3.87 16.81實測 45.83 3.69 16.97實施例14N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-叔丁苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苯胺鹽酸鹽用等mol4-叔丁苯胺鹽酸鹽同於例2而得標記化合物22.5g。
白色稜狀晶 mp.228-230℃元素分析 C19H24Cl3N5C H N計算 53.22 5.64 16.33實測 52.93 5.38 16.16實施例15N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-乙硫苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苯胺鹽酸鹽用等mol4-乙硫苯胺鹽酸鹽代替同於例2而得標記化合物20.7g。
白色稜狀晶 mp.199～200℃元素分析 C17H20Cl3N5S
C H N計算 47.18 4.66 16.18實測 47.12 4.46 16.04實施例16N1-(3，4-二氯苄基)-N5-正癸基雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-辛基胍用等molN1-氰基-N3-正癸基胍代替同於例1而得標記化合物24.5g。
白色稜狀晶 mp.135-137℃元素分析 C19H32Cl3N5C H N計算 52.24 7.38 16.03實測 52.08 7.12 16.31實施例17N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(1，1，3，3-四甲丁基)雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-辛基胍用等molN1-氰基-N3-(1，1，3，3-四甲丁基)胍代替同於例1而得標記化合物23.1g。
白色稜狀晶 mp.196～198℃元素分析 C17H28Cl3N5C H N計算 49.95 6.90 17.13實測 49.78 6.81 17.01
實施例18N1-(3，4-二氯苄基)-N5-己基雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-辛基胍用等molN1-氰基-N3-己基胍代替同於例1而得標記化合物19.7g。
白色稜狀晶 mp.155～157℃元素分析 C15H24Cl3N5C H N計算 47.32 6.35 18.39實測 47.21 6.17 18.50實施例19N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2-乙氧乙基)雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-辛基胍用等molN1-氰基-N3-(2-乙氧乙基)胍代替同於例1而得標記化合物23.1g。
白色稜狀晶 mp.170-173℃元素分析 C13H20Cl3N5OC H N計算 42.35 5.47 18.99實測 42.09 5.18 18.73實施例20N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔2-(2-羥乙氧)乙基〕雙胍鹽酸鹽製造
N1-氰基-N3-辛基胍用等molN1-氰基-N3-〔2-(2-羥乙氧)乙基〕胍代替同於例1而得標記化合物21.5g。
白色稜狀晶 mp.140～142℃元素分析 C13H20Cl3N5O2C H N計算 40.59 5.24 18.20實測 40.30 5.01 18.03實施例21N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3-二乙基氨基丙基)雙胍製造N1-氰基-N3-辛基胍用等molN1-氰基-N3-(3-二乙基氨基丙基)胍代替同於例1而得粗製物，溶於甲醇100ml後加當量1N氫氧化鈉，減壓濃縮後殘渣經異丙醇再結晶而得標記化合物16.7g。
白色稜狀晶 mp.156～158℃元素分析 C16H26Cl2N6C H N計算 51.48 7.02 22.51實測 51.21 6.83 22.76下述實施例22-26中用適當初始原料同於實施例1而得各自化合物。
實施例22N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔3-(2-乙基己氧基)丙基〕雙胍鹽酸鹽白色稜狀晶 mp.200-203℃元素分析 C20H34Cl3N5OC H N計算 51.45 7.34 15.00實測 51.12 7.62 14.82實施例23N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔(3-異丙氧基)丙基〕雙胍鹽酸鹽白色稜狀晶 mp.158～160℃元素分析 C15H24Cl3N5OC H N計算 45.41 6.10 17.65實測 45.17 6.02 17.53實施例24N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔(2-二乙基氨基)乙基〕雙胍白色稜狀晶 mp.137～140℃元素分析 C15H24Cl2N6C H N計算 50.14 6.73 23.39實測 50.01 6.48 23.15
實施例25N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔(3-丁基)丙基〕雙胍鹽酸鹽白色稜狀晶 mp.181-184℃元素分析 C16H26Cl3N5OC H N計算 46.78 6.38 17.05實測 46.49 6.27 17.21實施例26N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔3-(二正丁氨基)丙基〕雙胍2鹽酸鹽白色稜狀晶 mp.122～124℃元素分析 C20H36Cl4N6C H N計算 47.82 7.22 16.73實測 47.72 7.01 16.65實施例27N1-(4-氯苯基)-N5-環己甲基雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-(3，4-二氯苄基)胍用等molN1-氰基-N3-環己甲基胍代替同於例2而得標記化合物20.4g。
白色稜狀晶 mp.240～241℃元素分析 C15H23Cl2N5
C H N計算 52.33 6.73 20.34實測 52.24 6.61 20.48實施例28N1-(4-氯苯基)-N5-(3-三氟甲基苯基)雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-(3，4-二氯苄基)胍用等molN1-氰基-N3-(3-三氟甲基苯基)胍代替同於例2而得標記化合物22.7g。
白色稜狀晶 mp.213～215℃元素分析 C15H14Cl2F3N5C H N計算 45.93 3.60 17.86實測 46.03 3.55 18.04實施例29N1-(4-氯苯基)-N5-(4-乙硫苯基)雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-(3，4-二氯苄基)胍用等molN1-氰基-N3-(4-乙硫苯基)胍代替同於例2而得標記化合物20.76g。
白色稜狀晶 mp.243～245℃元素分析 C16H19Cl2N5S
C H N計算 50.00 4.98 18.22實測 50.04 4.82 18.10實施例30N1-(4-氯苯基)-N5-(4-氯苄基)雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-(3，4-二氯苄基)胍用等molN1-氰基-N3-(4-氯苄基)胍代替同於例2而得標記化合物21.6g。
白色稜狀晶 mp.225～227℃元素分析 C15H16Cl3N5C H N計算 48.34 4.33 18.79實測 48.32 4.19 18.86實施例31N1-(4-氯苯基)-N5-(2，4-二氯苄基)雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-(3，4-二氯苄基)胍用等molN1-氰基-N3-(2，4-二氯苄基)胍代替同於例2而得標記化合物20.1g。
白色稜狀晶 mp.234～236℃元素分析 C15H15Cl4N5
C H N計算 44.25 3.71 17.20實測 44.42 3.50 16.95實施例32N1-(4-氯苯基)-N5-(4-乙醯氨基苯基)雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-(3，4-二氯苄基)胍用等molN1-氰基-N3-(4-乙醯氨基苯基)胍代替同於例2而得標記化合物18.6g。
白色稜狀晶 mp.253～255℃元素分析 C16H18Cl2N6OC H N計算 50.40 4.76 22.04實測 50.63 4.51 21.92實施例33N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苯基)雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-(3，4-二氯苄基)胍用等molN1-氰基-N3-(3，4-亞甲二氧苯基)胍代替同例2而得標記化合物19.7g。
白色稜狀晶 mp.237～239℃元素分析 C15H15Cl2N5O2
C H N計算 48.93 4.11 8.69實測 48.76 3.95 8.47實施例34N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苄基)雙胍鹽酸鹽製造N1-氰基-N3-(3，4-二氯苄基)胍用等molN1-氰基-N3-(3，4-亞甲二氧苄基)胍代替同於例2而得標記化合物22.4g。
白色稜狀晶 mp.231～233℃元素分析 C16H17Cl2N5O2C H N計算 50.27 4.48 18.32實測 50.44 4.29 18.31實施例35N1-(4-氯苄基)-N5-辛基雙胍鹽酸鹽製造3，4-二氯苄胺鹽酸鹽用等mol2，4-氯苄胺鹽酸鹽代替同於例1而得標記化合物21.3g。
白色稜狀晶 mp.156～158℃元素分析 C17H29Cl2N5
C H N計算 54.54 7.81 18.71實測 54.76 7.68 18.69實施例36N1-(4-氯苄基)-N5-(4-氯苄基)雙胍鹽酸鹽製造用N1-氰基-N3-(4-氯苄基)胍20.85g和4-氯苄胺鹽酸鹽17.8g同於例1得標記化合物21.4g。
白色稜狀晶 mp.200～202℃元素分析 C16H18Cl3N5C H N計算 49.69 4.69 18.11實測 49.62 4.61 18.37實施例37N1-(4-氯苄基)-N5-癸基雙胍鹽酸鹽製造4-氯苄胺鹽酸鹽用等mol癸胺鹽酸鹽代替同於例36而得標記化合物24.3g。
白色稜狀晶 mp.161～163℃元素分析 C19H33Cl2N5C H N計算 56.71 8.27 17.40實測 56.60 8.12 17.63
實施例38N1-(4-氯苄基)-N5-十二烷基雙胍鹽酸鹽製造4-氯苄胺鹽酸鹽用等mol十二烷胺鹽酸鹽代替同於例36而得標記化合物22.3g。
白色稜狀晶 mp.158-160℃元素分析 C21H37Cl2N5C H N計算 58.59 8.66 16.27實測 58.41 8.53 16.55實施例39N1-(4-氯苄基)-N5-異丁基雙胍鹽酸鹽製造4-氯苄胺鹽酸鹽用等mol異丁胺鹽酸鹽代替同於例36而得標記化合物18.7g。
白色稜狀晶 mp.219～221℃元素分析 C13H21Cl2N5C H N計算 49.06 6.65 22.01實測 48.87 6.52 22.23實施例40N1-(4-氯苄基)-N5-(3，4-二氯苯基)雙胍鹽酸鹽製造4-氯苄胺鹽酸鹽用等mol3，4-二氯苯胺鹽酸鹽代替同於例36而得標記化合物21.7g。
白色稜狀晶 mp.183～185℃元素分析 C15H15Cl4N5C H N計算 44.25 3.71 17.20實測 44.37 3.66 17.42實施例41N1-(3，4-二氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苄基)雙胍鹽酸鹽製造用N1-氰基-N3-(3，4-二氯苯基)胍21.5g和4-亞甲二氧苄胺鹽酸鹽18.8g同於例1而得標記化合物27.3g白色稜狀晶 mp.175～177℃元素分析 C16H16Cl2N5O2C H N計算 46.12 3.87 16.81實測 46.01 3.76 16.97實施例42N1-(3，4-二氯苯基)-N5-己基雙胍鹽酸鹽製造3，4-亞甲二氧苄胺鹽酸鹽用等mol己胺鹽酸鹽代替同於例41而得標記化合物22.3g。
白色稜狀晶 mp.154～156℃元素分析 C14H22Cl3N5
C H N計算 45.85 6.05 19.10實測 45.66 6.17 19.03實施例43N1-(3，4-二氯苯基)-N5-癸基雙胍鹽酸鹽製造3，4-亞甲二氧苄胺鹽酸鹽用等mol癸胺鹽酸鹽代替同於例41而得標記化合物24.2g。
白色稜狀晶 mp.131～133℃元素分析 C18H30Cl3N5C H N計算 51.13 7.15 6.56實測 51.02 7.32 16.37實施例44N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍乳酸鹽製造N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍鹽酸鹽20g溶於甲醇200ml中，加5NNaOH24.5ml，蒸餾除去溶劑。殘留白色固體水洗淨後懸浮於水200ml中，加乳酸13g後加熱溶解。濾取冰冷析出結晶而得標記化合物12.14g。
白色稜狀晶 mp.45～46℃實施例45N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍乙醇酸鹽製造乳酸用乙醇酸代替於例44而得標記化合物。
白色稜狀晶 mp.109～110℃實施例46N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍-甲磺酸鹽製造乳酸用甲磺酸代替同於例44而得標記化合物。
白色稜狀晶 mp.174～176℃實施例47N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍氫溴酸鹽製造乳酸用47%氫溴酸代替同於例44而得標記化合物。
白色稜狀晶 mp.120～121℃實施例48N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍磷酸鹽製造乳酸用磷酸代替同於例44而得標記化合物。
白色稜狀晶 mp.96～98℃實施例49N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍二甲磺酸鹽製造N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍鹽酸鹽25g溶於甲醇250ml中，加5N NaOH30.6ml蒸餾除去溶劑。殘留白色固體水洗淨後溶於丙醇500ml中，加甲磺酸14.7g。濾取析出結晶，用乙醇-乙醚再結晶而得標記化合物25.8g。
白色稜狀晶 mp171-172℃元素分析 C17H27Cl2.2CH3SO3HC H N計算 40.42 6.25 12.41實測 40.40 6.55 12.31
參考例N1-(3，4-2氯苄基)-N3-氰胍製造3，4-二氯苄胺鹽酸鹽63.7g(300mM)和雙氰胺鈉鹽30.9g(1.1ep)溶於乙腈950ml(15V)中，加熱回流3小時。蒸餾除去溶劑，殘渣(白色固體)中加水600ml，分散洗淨。濾取所得結晶，用二氯甲烷600ml分散洗淨。為確認殘存胺，再用水600ml，二氯甲烷500ml分散洗淨後濾取結晶，60℃過夜乾燥而得標記化合物57.7g(78.9%)。
白色結晶 mp.173℃元素分析 C9H8Cl2N4C H N計算 44.47 3.32 23.05實測 44.32 3.08 23.30實施例50N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍二鹽酸鹽製造N1-(3，4-二氯苄基)-N3-氰胍10.0g(41.1mM)和正辛胺5.31g(1.0eq.)懸浮在二甲苯100ml中，加濃鹽酸3.5ml(1.1eq.)，攪拌數分鐘。用Dean-Stark凝汽閥回流反應8小時。蒸餾除去溶劑，用乙醇共沸除去二甲苯。殘渣溶於70%乙腈40ml中，加濃鹽酸6.8ml(2.0eq.)。再加70%乙腈90ml再結晶。濾取所得結晶，60℃乾燥過夜，得白色結晶生成物14.3g(78.2%)。該粗結晶用70%乙腈(6-7V)2次再結晶得標記化合物7.16g(50.1%)。
mp.176-178℃元素分析 C17H29Cl4N5C H N計算 45.86 6.56 15.73實測 45.54 6.66 15.79
生成的化合物用含水率高的溶劑(CH3CN，乙醇)再結晶，變成同於例1所得的一鹽酸鹽。
消毒藥處方例1例1單型雙胍衍生物 5g非離子表面活性劑 3.75g(聚環氧乙烷苯基醚)注射用蒸餾水 適量總量 100ml消毒藥處方例2例1單型雙胍衍生物 0.5g非離子表面活性劑 0.375g(聚環氧乙烷苯基醚)乙醇 83ml注射用蒸餾水 適量總量 100ml抗菌活性試驗用各例化合物試驗對各種菌的抗菌作用，按日本化學療法學會標準法求出最小增值阻止濃度(MIC)。培養基用感受性培養盤〔CHEMOTHERAPY，vol.29，№.1，76-79，1981〕。並且對照藥葡糖酸洗必泰(住友製藥(株)製造的商品名「ヒビテゾ」)同樣試驗。結果列於表1。
各種菌調為1×106菌數/ml(O.D.600nm下0.07-0.16)。

殺菌活性試驗實施例1和2所得化合物參照酚係數測定法室溫(25℃)經短時間處理測定殺菌活性。
(1)使用培養基試驗菌前培養用Mueller Hinton Broth(DIFCD)。殺菌處理後試驗液中生存菌增菌培養基中用消毒劑非活化培養基的SCDLP培養基(日本製藥(株)製造的「タ」ィコ「」)。
(2)試驗方法各例化合物溶於蒸餾水中，調為試驗濃度的2倍濃度，無菌過濾後，以所要求試驗濃度範圍進行1/2階段稀釋後將50μl分注入96孔穴微型板中。2次進行16小時前培養的試驗菌，為消除培養基的影響而用滅菌蒸餾水調為108cell/ml(O.D.660nm下0.3)，然後用5ml或10ml滅菌蒸餾水1/100稀釋達到106cell/ml，將與微型板中50μl被試驗相同的50μl注入混合。1或3分鐘後從微型板中取出被試驗液5μl，懸浮在150μl非活化培養基中，37℃培養16-18小時。試驗液中菌生死用濁度判定，1或3分鐘後求出最小殺菌濃度，結果列於表2。
如上述本發明單型雙胍衍生物(1)或其鹽具有高殺菌作用和抗菌作用，宜作人畜皮膚等消毒藥。
下述本發明雙型雙胍衍生物(2)實施例。
實施例511，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(4-氯苯基)雙胍〕2鹽酸鹽製造1，3-雙(氨基甲基)環己烷2鹽酸鹽33g(0.15mol)和雙氰胺鈉26g(0.3mol)在丁醇中140℃回流12小時得1，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙(3-氰胍)51.3g。
生成物5.52g(0.02mol)和對氯苯胺鹽酸鹽6.56g(0.04mol)加入β-氧乙醚(商品名セロソルブ)中，140℃回流3小時進行反應得生成物4.3g。生成物用水和乙醇混合溶劑再結晶精製得標記化合物。
白色稜狀晶 mp.245～248℃NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.1-1.9(m，8H)，2.8-3.5(m，6H)，6.95(bs)，7.37(dd，4H，J＝9Hz)，7.90(bs)實施例521，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(4-碘苯基)雙胍〕2鹽酸鹽製造實施例51中對氯苯胺鹽酸鹽用等mol對碘苯胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率5.1g)白色稜狀晶 mp.259～261℃實施例531，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(4-溴苯基)雙胍〕2鹽酸鹽製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol對溴苯胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率4.7g)。
白色稜狀晶 mp.265～267℃實施例541，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(2，4-二氯苯基)雙胍〕2鹽酸鹽製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol2，4-二氯苯胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率5.7g)。
白色稜狀晶 mp.261～265℃實施例551，1′-〔1，3-環己烷(亞甲基)〕-雙〔5-(2，4-二氟苯基)雙胍〕2鹽酸鹽製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol2，4-二氟苯胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率4.1g)。
白色稜狀晶 mp.212～215℃實施例561，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(4-叔丁苯基)雙胍〕2鹽酸鹽製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol對叔丁苯胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率3.6g)。
白色稜狀晶 mp.194～197℃實施例571，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(3，4-二甲基苯胺)雙胍〕2鹽酸鹽製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol3，4-二甲基苯胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率3.8g)。
微黃色稜狀晶 mp.162～166℃實施例581，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(4-乙硫苯基)雙胍〕製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol對乙硫苯胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率5.4g)。
mp.110～113℃實施例591，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(3-三氟甲基苯基)雙胍〕2鹽酸鹽製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol對三氟甲基苯胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率2.5g)。
白色稜狀晶 mp。240～242℃實施例601，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(2-乙基己基)雙胍〕製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol對(2-乙基己基)苯胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率4.6g)。
白色稜狀晶 mp.105～107℃實施例611，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(3，4-二氯苄基)雙胍〕2鹽酸鹽製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol3，4-二氯苄胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率5.3g)。
白色稜狀晶 mp.231～233℃實施例621，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(3，4-二氯苯基)雙胍〕2鹽酸鹽製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol3，4-二氯苯胺鹽酸代替同於例51而得標記化合物(收率3.7g)。
白色稜狀晶 mp.259～261℃實施例631，1′-〔1，3-環己烷(亞甲基)〕-雙(5-苄基雙胍)2鹽酸鹽製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol苄胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率5.9g)。
白色稜狀晶 mp。208～211℃實施例641，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(4-氯苄基)雙胍〕2鹽酸鹽製造對氯苯胺鹽酸鹽用等mol4-氯苄胺鹽酸鹽代替同於例51而得標記化合物(收率4.4g)。
白色稜狀晶 mp.204～207℃消毒藥處方例1實施例51的乙醇酸鹽 5g非離子表面活性劑 3.75g(聚環氧乙烷苯基醚)注射用蒸餾水 適量總量 100ml消毒藥處方例2實施例51的乙醇酸鹽 0.5g非離子表面活性劑 0.375g(聚環氧乙烷苯基醚)乙醇 83ml注射用蒸餾水 適量抗菌活性試驗 100ml考查實施例51-64所得化合物對各種菌的抗菌作用，其中採用與前述同樣的日本化學療法學會標準法求出最小增值阻止濃度(MIC)，結果列於表3。
權利要求
1.雙胍衍生物或其鹽，選自N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍或其鹽N1-(4-二氯苯基)-N5-(3，4-二氯苄基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苯基)-N5-辛基雙胍或其鹽N1-苄基-N5-十二烷基雙胍或其鹽N1-苄基-N5-癸基雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3-三氟甲基苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-溴苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-碘苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2，4-二氯苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-二氯苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2，3，4-三氯苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-二甲基苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-亞甲二氧苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-叔丁苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-乙硫苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(正癸基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(1，1，3，3-四甲基丁基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-已基雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2-乙氧乙基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-[2-(2-羥乙氧基)乙基]雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3-二乙基氨基丙基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-[3-(2-乙基已氧基)丙基]雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-[(3-異丙氧基)丙基]雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-[(2-二乙基氨基)乙基]雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-[(3-丁基)丙基]雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-[3-(二正丁基氨基)丙基]雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-環己基甲基雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(3-三氟甲基苯基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(4-乙硫苯基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(4-氯苄基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(2，4-二氯苄基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(4-乙醯氨基苯基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苯基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苄基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-辛基雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-(4-氯苄基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-癸基雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-十二烷基雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-異丁基雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-(3，4-二氯苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苄基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苯基)-N5-己基雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苯基)-N5-癸基雙胍的雙胍或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(4-氯苯基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(4-碘苯基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(4-溴苯基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(2，4-二氯苯基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(2，4-二氟苯基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(4-叔丁苯基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(3，4-二甲基苯基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(4-乙硫苯基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(3-三氟甲基苯基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(2-乙基己基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(3，4-二氯苄基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(3，4-二氯苯基)雙胍]或其鹽1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙(5-苄基雙胍)或其鹽和1，1′-[1，3-環己烷雙(亞甲基)]-雙[5-(4-氯苄基)雙胍]或其鹽。
2.雙胍衍生物或其鹽，選自N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-二氯苄基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-二氯苄基)雙胍或其鹽N1-苄基-N5-十二烷基雙胍或其鹽和N1-(3，4-二氯苯基)-N5-辛基雙胍或其鹽。
3.N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍或其鹽。
4.權利要求3的雙胍衍生物或其鹽，選自N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍鹽酸鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍乳酸鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍乙醇酸鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍甲磺酸鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍氫溴酸鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍磷酸鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍二甲磺酸鹽和N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍2鹽酸鹽。
5.N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-二氯苄基)雙胍或其鹽。
6.下式雙胍衍生物或其鹽
(式中R3為有選自滷原子，低級烷基，滷代低級烷基或低級烷硫基的1-3個基團作為取代基的苯基，苯環上可有滷原子作為取代基的苯基低級烷基或烷基，A為低級亞烷基)。
7.1，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(3，4-二氯苄基)雙胍〕或其鹽。
8.1，1′-〔1，3-環己烷雙(亞甲基)〕-雙〔5-(3，4-二氯苯基)雙胍〕或其鹽。
9.(a)下式雙胍衍生物或其鹽製法
(式中R1為3，4-二氯苄基，4-氯苯基，3，4-二氯苄基，3，4-二氯苯基，苄基或4-氯苄基，R2為辛基，3，4-二氯苄基，十二烷基，癸基，3-三氟甲基苯基，4-溴苯基，4-碘苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，3，4-三氯苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-亞甲二氧苯基，4-叔丁基苯基，4-乙硫苯基，1，1，3，3-四甲基丁基，己基，2-乙氧乙基，2-(2-羥乙氧基)乙基，3-二乙基氨基丙基，3-(2-乙基己氧基)丙基，(3-異丙氧基)丙基，(2-二乙基氨基)乙基，(3-丁基)丙基，3-(二正丁基氨基)丙基，環己基甲基，3-三氟甲基苯基，4-乙硫苯基，4-氯苄基，2，4-二氯苄基，4-乙醯氨基苯基，3，4-亞甲二氧苯基，3，4-亞甲二氧苄基，辛基，4-氯苄基，癸基，十二烷基，異丁基，3，4-二氯苯基或己基)所示，選自N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-二氯苄基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苯基)-N5-辛基雙胍或其鹽N1-苄基-N5-十二烷基雙胍或其鹽N1-苄基-N5-癸基雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3-三氟甲基苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-溴苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-碘苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2，4-氯苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-二氯苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2，3，4-三氯苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-二甲基苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3，4-亞甲二氧苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-叔丁苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(4-乙硫苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(正癸基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(1，1，3，3-四甲基丁基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-己基雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(2-乙氧乙基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔2-(2-羥乙氧基)乙基〕雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-(3-二乙基氧基丙基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔3-(2-乙基己氧基)丙基〕雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔(3-異丙氧基)丙基〕雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔(2-二乙基氨基)乙基〕雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔(3-丁基)丙基〕雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苄基)-N5-〔3-(二正丁基氨基)丙基〕雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-環己基甲基雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(3-三氟甲基苯基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(4-乙硫苯基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(4-氯苄基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(2，4-二氯苄基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(4-乙醯氨基苯基)雙胍或其鹽，N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苯基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苄基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-辛基雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-(4-氯苄基)雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-癸基雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-十二烷基雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-異丁基雙胍或其鹽N1-(4-氯苄基)-N5-(3，4-二氯苯基)雙胍或其鹽N1-(3，4-氯苯基)-N5-(3，4-亞甲二氧苄基)雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苯基)-N5-己基雙胍或其鹽N1-(3，4-二氯苯基)-N5-癸基雙胍或其鹽其中將式(a)胺或其鹽(式中R1同上)與式(b)N1-氰胍化合物反應
(式中R2同上)，(b)上述式(1)雙胍衍生物或其鹽製法，其中將下式N5-氰胍化合物
(式中R1同上)，與下式胺或其鹽反應(式中R2同上)，(c)N1-(3，4-二氯苄基)-N5-辛基雙胍或其鹽製法，其中將N1-氰基-N3-辛基胍與3，4-二氯苄基胺或其酸加成鹽反應或將N1-(3，4-二氯苄基)-N3-氰基胍與辛基胺或其酸加成鹽反應，(d)N1-(4-氯苯基)-N5-(3，4-二氯苄基)雙胍或其鹽製法，其中將N1-氰基-N3-(3，4-二氯苄基)胍與4-氯苯胺或其酸加成鹽或將N1-(4-氯苯基)-N3-氰胍與3，4-二氯苄胺或其酸成鹽反應，(e)權利要求6的下式雙胍衍生物或其鹽製法
(式中A和R3同權利要求6)，其中將下式1，1′-〔1，3-環己烷雙(亞烷基)〕-雙(3-氰胍)
(式中A為低級亞烷基)與下式胺或其鹽反應(式中R3同上)，(f)權利要求6中式(2)雙胍衍生物或其鹽製法，其中將下式胺或其鹽
(式中A同上)與下式氰胍化合物反應
(式中R3同上)。
10.有效量權利要求1的雙胍衍生物或其鹽與其載體構成的消毒藥組合物。
11.有效量權利要求2的雙胍衍生物或其鹽與其載體構成的消毒藥組合物。
12.有效量權利要求3的雙胍衍生物或其鹽與其載體構成的消毒藥組合物。
13.有效量權利要求5的雙胍衍生物或其鹽與其載體構成的消毒藥組合物。
14.有效量權利要求6的雙胍衍生物或其鹽與其載體構成的消毒藥組合物。
15.有效量權利要求7或8的雙胍衍生物或其鹽與其載體構成的消毒藥組合物。
全文摘要
本發明提出式(1)或(2)雙胍衍生物或其鹽，式中R該雙胍衍生物或其鹽宜作人畜或醫療器具消毒藥有效成分。
文檔編號C07C279/26GK1065453SQ9210235
公開日1992年10月21日 申請日期1992年4月4日 優先權日1991年4月5日
發明者石川廣, 安村貢一, 壺內英繼, 樋口幸雄, 玉岡壽 申請人:大製藥株式會社