一種治療胃癌藥物阿帕替尼的合成方法與流程
2023-05-08 07:12:31
本發明屬於藥物合成技術領域，具體地，涉及一種治療胃癌藥物阿帕替尼的合成方法。
背景技術：
阿帕替尼是一種新型酪氨酸激酶抑制劑，化學名稱為n-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲醯胺，具體結構如下：
作為新一代酪氨酸激酶抑制劑，臨床證實阿帕替尼治療晚期胃癌病人的療效、安全性以及良好的耐受性。該藥物首次證明抗血管生成的小分子靶向藥物在胃癌裡的療效。酪氨酸激酶血管內皮生長因子(vegf)及其受體(vegfr)在腫瘤的新生血管生成中具有極其重要的作用，是阻斷腫瘤新生血管生成中的重要靶點。血管內皮生長因子是體內最主要促進血管生成的反應，如細胞增殖、遷移、血管通透性增加、內皮細胞前體從骨髓移出。大量的人類腫瘤顯示出較高的vegfr水平。本領域技術人員對於阿帕替尼的合成也有了較多的研究。
cn1281590c公開了一種六員氨基醯胺類衍生物，具體公開了阿帕替尼的合成方法，該方法以1-(4-硝基苯基)環戊基腈作原料，經過pd/c催化氫化得1-(4-氨基苯基)環戊基腈後，與2-氯煙醯氯縮合得ii-a，再和4-氨甲基吡啶反應生成目標物，最終經過柱層析純化的方法獲得阿帕替尼。該方法存在條件苛刻、產物純化困難、收率不高等缺陷。具體合成路線如下：
因此，本領域仍需條件更溫和、產品易於純化、收率更高的阿帕替尼的合成方法。
技術實現要素：
本發明目的在於克服現有的阿帕替尼的合成方法中存在反應條件苛刻、產物不易純化和收率偏低的問題，提供一種新的阿帕替尼的合成方法。
為了實現上述目的，本發明提供一種治療胃癌藥物阿帕替尼的合成方法，該合成方法包括以下步驟：
步驟一在鹼存在下，將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯與4-重氮基甲基-吡啶在混合溶液中接觸反應得到式i所示的化合物；
步驟二將式i所示的化合物在叔丁醇鈉催化下與式ii所示的化合物攪拌反應，反應結束後，反應液過濾，濾液濃縮，傾入亞硫酸氫鈉溶液中，繼續攪拌反應，監測反應完成後，飽和碳酸氫鈉調節ph為8～9，得到阿帕替尼；
在本發明中，優選情況下，所述合成方法包括如下詳細步驟：
步驟一先將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯與鹼在室溫下在混合溶劑中進行混合，然後將4-重氮基甲基-吡啶加入到體系中進行接觸反應得到式i所示的化合物，所述鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，所述混合溶劑為體積比為5～10：1的乙腈和水的混合溶液；
步驟二將式i所示的化合物加入叔丁醇鈉醇溶液中，然後滴入式ii所示的化合物的dmf溶液在40～50℃進行攪拌反應，反應結束後，反應液過濾，濾液濃縮，傾入亞硫酸氫鈉水溶液中，升溫至50～70℃繼續攪拌反應，監測反應完成後，飽和碳酸氫鈉調節ph為8～9，得到阿帕替尼。
為了提高反應更加充分，在步驟一中，2-氯-3-吡啶甲酸甲酯與鹼、4-重氮基甲基-吡啶的摩爾用量比為1～1.2：3～8：1。進一步優選地，在步驟一中，2-氯-3-吡啶甲酸甲酯與鹼、4-重氮基甲基-吡啶的摩爾用量比為1.1：6：1。
在本發明中，所述鹼可以為本領域常規使用的各種無機鹼或者有機鹼，在本發明的溶劑體系下，優選使用無機鹼，一方面反應更快，另一方面減少後續純化工作量，進一步優選地，所述鹼為碳酸鈉或碳酸鉀。
在本發明的步驟二中，從式i所示的化合物到最終阿帕替尼是通過兩個反應過程進行的，首先，在強鹼(如叔丁醇鈉)的醇溶液中，先進行苯環的親核反應，然後再亞硫酸氫鈉中開環得到目標產物。對於亞硫酸氫鈉特異性的使得本發明的n-苯基化化合物開環的發現大大減少了生成目標產物的步驟，取得了意料不到的效果。優選情況下，在步驟二中，式i所示的化合物與叔丁醇鈉、式ii所示的化合物的摩爾用量比為1：2～4：1～2。
在步驟二中，飽和亞硫酸氫鈉的用量並沒有特別的限定，飽和亞硫酸氫鈉水溶液中的亞硫酸氫鈉的量大於式ii所示的化合物的投料量即可。
在本發明中，對於各步反應的監控，可以採用本領域常規的方法進行，例如tlc、lcms、gcms等。各步反應結束後，可以根據需要對產物進行合理的後處理或純化，例如洗滌、重結晶等。
本發明提供的合成方法中，4-重氮基甲基-吡啶可以通過常規方法製備得到，例如以4-甲基吡啶為起始原料，在-10～0℃下，lihmds存在下與對甲苯磺醯疊氮在無水thf中反應，石油醚重結晶即可得到純度好的4-重氮基甲基-吡啶。
通過本發明的方法合成阿帕替尼由於副反應較少、目標產物收率明顯提高，並且純度好，可以直接用作api在藥物製備中使用。
根據本發明額一種具體實施方式，本發明的阿帕替尼的合成方法路線可以表示如下：
本發明提供的阿帕替尼的合成方法反應更加簡潔，反應步驟少，產物純化簡單，阿帕替尼收率高、純度高；原料廉價易得，反應條件溫和，適合工業化擴大化生產。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。以下實施例將有助於本領域的技術人員進一步理解本發明，但不以任何形式限制本發明。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬於本發明的保護範圍。
實施例1
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯37.7g(220mmol)與碳酸鈉127.2g(1.2mol)在室溫下在240ml混合溶劑中進行混合，所述混合溶劑為體積比為5：1的乙腈和水的混合溶液，然後將4-重氮基甲基-吡啶23.8g(200mmol)加入到體系中進行接觸反應3小時，監測至反應反應，反應液加水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，石油醚重結晶，乾燥得到式i所示的化合物39.6g，收率87.6％，hplc純度99.31％。ms(esi)：m/z[m+h]+227.10。
1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ10.17(s,1h),8.26-8.19(d,2h),8.15-8.09(d,1h),7.79-7.71(d,1h),7.48-7.44(d,2h),6.76-6.70(m,1h),4.57-5.49(d,2h)。
實施例2
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)與碳酸鉀55.2g(400mmol)在室溫下在160ml混合溶劑中進行混合，所述混合溶劑為體積比為8：1的乙腈和水的混合溶液，然後將4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到體系中進行接觸反應3.5小時，監測至反應反應，反應液加水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，石油醚重結晶，乾燥得到式i所示的化合物20g，收率88.3％，hplc純度99.22％。
實施例3
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯18.9g(110mmol)與碳酸鉀41.4g(300mmol)在室溫下在180ml混合溶劑中進行混合，所述混合溶劑為體積比為10：1的乙腈和水的混合溶液，然後將4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到體系中進行接觸反應3小時，監測至反應完畢，反應液加水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，石油醚重結晶，乾燥得到式i所示的化合物19.6g，收率86.8％，hplc純度99.40％。
實施例4
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)與碳酸鉀55.2g(400mmol)在室溫下在160ml混合溶劑中進行混合，所述混合溶劑為體積比為20：1的乙腈和水的混合溶液，然後將4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到體系中進行接觸反應5小時，監測至反應完畢，反應液加水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，石油醚重結晶，乾燥得到式i所示的化合物16.8g，收率74.1％，hplc純度99.07％。
實施例5
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)與碳酸鉀55.2g(400mmol)在室溫下在160ml混合溶劑中進行混合，所述混合溶劑為體積比為1：1的乙腈和水的混合溶液，然後將4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到體系中進行接觸反應4小時，監測至反應完畢，反應液加水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，石油醚重結晶，乾燥得到式i所示的化合物14.9g，收率65.7％，hplc純度98.75％。
實施例6
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)與碳酸鉀55.2g(400mmol)在室溫下在160ml乙腈中進行混合，然後將4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到體系中進行接觸反應10小時，反應液加水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，石油醚重結晶，乾燥得到式i所示的化合物9.5g，收率41.9％，hplc純度＜97％。
實施例7
阿帕替尼的合成
將式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇鈉19.2g(200mmol)加入到55ml乙醇溶液中，然後滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物37.5g)在40℃進行攪拌反應，反應結束後，反應液過濾，濾液濃縮，傾入60ml飽和亞硫酸氫鈉水溶液中，升溫至60℃繼續攪拌反應4小時，監測反應完成後，飽和碳酸氫鈉調節ph為8～9，二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，乙醇重結晶、乾燥得到阿帕替尼36.1g，收率90.7％，hplc純度99.49％。
ms(esi)：m/z[m+h]+398.27,[m+na]+420.14。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ10.36(s,1h),8.47(d,2h),8.45(brs,1h),8.17-8.16(d,1h),8.13-8.10(d,1h),7.80-7.75(d,2h),7.51-7.49(d,2h),7.31-7.28(d,2h),6.72-6.68(d,1h),4.74-4.69(d,2h),2.42-2.38(m,2h),2.07-2.02(m,2h),1.89-1.86(m,4h)。
實施例8
阿帕替尼的合成
將式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇鈉28.8g(300mmol)加入到40ml乙醇溶液中，然後滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物26.3g)在45℃進行攪拌反應，反應結束後，反應液過濾，濾液濃縮，傾入65ml亞硫酸氫鈉水溶液中，升溫至70℃繼續攪拌反應4小時，監測反應完成後，飽和碳酸氫鈉調節ph為8～9，二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，乙醇重結晶、乾燥得到阿帕替尼34.9g，收率87.7.％，hplc純度99.60％。
實施例9
阿帕替尼的合成
將式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇鈉38.4g(400mmol)加入到60ml乙醇溶液中，然後滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物50g)在50℃進行攪拌反應，反應結束後，反應液過濾，濾液濃縮，傾入80ml亞硫酸氫鈉水溶液中，升溫至50℃繼續攪拌反應5小時，監測反應完成後，飽和碳酸氫鈉調節ph為8～9，二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，乙醇重結晶、乾燥得到阿帕替尼35.5g，收率89.3％，hplc純度99.11％。
實施例10
阿帕替尼的合成
將式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇鈉19.2g(200mmol)加入到55ml乙醇溶液中，然後滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物8.9g(150mmol))在40℃進行攪拌反應，反應結束後，反應液過濾，濾液濃縮，傾入60ml亞硫酸鈉水溶液中，升溫至60℃繼續攪拌反應10小時，飽和碳酸氫鈉調節ph為8～9，二氯甲烷萃取，減壓濃縮，柱層析得到阿帕替尼7.4g，收率18.7％，hplc純度98.84％。