製備2,6-二乙醯基吡啶的方法
2023-05-08 11:35:26 2
專利名稱：製備2,6-二乙醯基吡啶的方法
技術領域：
本發明公開了一種製備2,6-二乙醯基吡啶的方法及其使用的鹼性試劑。它屬 於有機化學技術領域，也屬於有機精細化學品技術領域。
背景技術：
2,6-二乙醯基吡啶(簡稱DAP)，分子式C9H9N02，白色針狀或片狀晶體， 熔點79°C，是非常重要的有機中間體，主要用在烯烴聚合催化劑合成，醫藥中 間體合成和生物工程等領域。2,6-二乙醯基吡啶的一個非常重要的用途是與取代苯胺生成吡啶雙亞胺席夫 鹼配體，與過渡金屬如鐵、鈷等形成的催化劑，是繼第一代Ziegler-Natta催化劑、 第二代茂金屬催化劑之後的新一代高效烯烴聚合催化劑(Small B. L., Brookhart M, Bennett A. M A. m. C/zew. 5bc. 1998， "0, 4049; Britovsek G.J.P., Gibson V. C., Kimberley B. S., " a/. C&肌Commw". 1998, 849.) 。 2，6-二乙醯基吡啶與一 些手性胺形成的席夫鹼，在不對稱催化方面取得了較好的結果(BianchiniC.,Lee H. M. Ogawow"a〃/", 2000, 79, 1833; Jiang Q.， Plew D. V" Murtuza S., " a/, re的/^c/row丄e"., 1996,37,797.)。此外，由於2、 6位上的兩個醯基與吡啶環相連， 可形成具有活性大7T共軛體系，很容易作為母核與垸胺、醚胺、烯胺等縮合而形 成大環配體，考慮到吡啶環上存在配位能力相當強的氮原子以及上述伯胺上氮原 子、氧原子的特殊性，已利用它進行模板反應和金屬置換反應技術合成了一系列 過渡金屬的大環配合物，其中有些大環配合物具有抗腫瘤、抗病毒、抗皰疹和抑 制DNA複製等功能。用來模擬生物體內超氧化物歧化酶的功能和催生作用，在 生物化學中具有應用前景。2,6-二乙醯基吡啶的合成方法主要有兩種， 一是以乙醇鈉作為鹼性試劑，2,6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯進行克萊森縮合，然後水解脫羧得到；該方法操作
繁瑣，耗時較長(Luches R., Pergal M. Co〃. Czec/i. O em. Comww"" 1959, 2《36); 特別是使用的鹼試劑乙醇鈉是以乙醇和鈉反應得到，使用時需絕對乾燥，反應原 料乙酸乙酯也需經過處理以除去其中的乙醇，反應體系中含微量的乙醇或水則會 使收率急劇下降，甚至得不到產物。應用該方法，李在國等報導的產率為61.3% (李在國編，有機中間體的製備(第二版)，化學工業出版社，2002， P182.); 蘇碧雲報導的產率則只有58.8% (蘇碧雲，新型後過渡金屬聚烯烴催化劑的設計 合成及活性研究，西北大學碩士學位論文，2004， P26.)。第二種方法是在碘化 亞銅催化下，2，6-吡啶二羧酸與過量的甲基鋰作用得到產物；此方法工藝條件苛 刻，並且使用較為昂貴的甲基鋰試劑(Jiang Q.， Plew D. V.， Murtuza S., W a/, r"ra^fifrw 1996, 37, 797.)。為簡化實驗操作，提高產物收率，降低產品成本，本發明人提出一種製備2,6-二乙醯基吡啶的新的方法，即以鹼金屬或鹼土金屬作為鹼試劑，2，6-吡啶二羧酸 二乙酯和乙酸乙酯進行縮合，然後水解脫羧得到產物。該方法的最大優點是無需 製備絕對乾燥的乙醇鈉，並且無需除去體系中的微量水或乙醇，大大簡化了實驗 操作，而且產物收率大為提高。發明目的本發明的目的是提供一種製備2,6-二乙醯基吡啶的方法，即以鹼金屬或鹼土 金屬作為鹼性試劑，2，6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯進行克萊森縮合得到。 本發明的目的還提供一種上述反應所用的鹼性試劑，它們是鹼金屬或鹼土金屬。發明內容本發明提供的製備2，6-二乙醯基吡啶的方法，是以鹼金屬或鹼土金屬作為鹼 試劑，2，6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯進行克萊森縮合得到，如下式所示。formula see original document page 4上述反應式中，M為鹼金屬Li、 Na、 K、 Rb、 Cs或鹼土金屬Be、 Mg、 Ca、 Sr、 Ba;有機溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、石油醚、C5-8的垸烴、<25.8的
環烷烴、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或2,4 — 二氧六環等。反應的具體過程為2,6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯在有機溶劑中混合， 加入鹼金屬或鹼土金屬作為鹼性試劑，在室溫到回流的溫度範圍內反應1一48小 時，然後在酸性條件下水解1一24小時，產物用有機溶劑萃取後通過柱層析或重 結晶得到；反應原料2,6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯的摩爾比為l: 2—50; 2,6-吡啶二羧酸二乙酯與鹼金屬或鹼土金屬等鹼試劑的摩爾比為1: l一20;有機溶劑 可以是乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、石油醚、Cs-8的烷烴、Cs-8的環烷烴、苯、 甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、2， 4一二氧六環等。反應一般收率為60 95%。本發明提供的製備2，6-二乙醯基吡啶所用的鹼性試劑為鹼金屬Li、 Na、 K、 Rb、 Cs或鹼土金屬Be、 Mg、 Ca、 Sr、 Ba。本發明提供的製備2,6-二乙醯基吡啶的方法與其它方法相比，反應原料和鹼 試劑無需經過特殊處理，反應體系中的微量水或乙醇對反應沒有明顯影響，因而 反應體系無需乾燥或淨化處理，極大簡化了實驗操作，縮短了反應時間，降低了 成本，產物收率大為提高，具有很好的應用價值。
具體實施方式
通過下述實施例將有助於進一步理解本發明，但並不能限制本發明的內容。 下述實例顯示了本發明的不同側面，所有反應均用薄層矽膠色譜跟蹤，使用 煙臺化工研究所生產的高效薄層層析矽膠板，紫外、碘缸或高錳酸鉀顯色，快速 柱層析在矽膠H上進行，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯。實驗中使用的溫度計未經 校正。1HNMR在VarianEM-390， BrukerAMX-300型核磁儀上測定。元素分析由 武漢大學分析測試中心測定。實施例lC2H5OOC'0 O250ml三口瓶中，依次加入1.115g (0.005mol)吡啶二酯、20ml乙酸乙酯和 20ml甲苯，邊攪拌邊加入0.575g (0.025mol)金屬鈉，金屬鈉完全溶解後，升 溫至12(TC回流8-9h，然後加入20ml水和20ml濃鹽酸，在12(TC反應4h，停止
反應，用碳酸鈉或碳酸氫鈉調節混合物pH至中性，再用乙醚萃取3-4次，合併 溶液後用無水Na2S04乾燥，蒸除溶劑後用無水甲醇重結晶，得白色晶體0.717g， 收率為88%。 iHNMR(300MHz,CDCl3,) 5 8.20(d, 2H, Py-Hm)， 8.04(t, 1H， Py-Hp), 2.81(s, 6H, 0=C(CH3》.Anal. Calcd forC9H9N02: C， 66.25; H, 5.56; N， 8.58. Found: C, 66.25; H, 5.52; N, 8.73. mp 79。C 。實施例2250ml三口瓶中分別加入1.115g (O德mol)吡啶二酯、20ml乙酸乙酯和 30ml甲苯，邊攪拌邊加入0.69g (0.03mol)金屬鈉，金屬鈉完全溶解後，升溫 至12(TC回流8-9h,然後加入20ml水和20ml濃鹽酸，在12(TC反應4h，停止反 應，用碳酸鈉或碳酸氫鈉調節混合物pH至中性，再用乙醚萃取3-4次，合併溶 液後用無水Na2S04乾燥，蒸除溶劑後用無水甲醇重結晶，得白色晶體0.701g， 收率為86%。 'HNMR(300MHz,CDCl3,) S 8.20(d, 2H, Py-Hm), 8.04(t， 1H， Py國Hp)， 2.81(s， 6H， 0=C(CH3》.Anal. Calcd forC9H9N02: C, 66.25; H, 5.56; N, 8.58. Found: C, 66.23; H， 5.55; N, 8.62. mp 79°C 。實施例3250ml三口瓶中加入U15g (0.005mol)吡啶二酯和30ml乙酸乙酯，邊攪 拌邊加入0.80g (0.02mol)金屬鈣，金屬鈣完全溶解後，升溫至IO(TC回流8h， 然後緩慢加入20ml水和20ml濃鹽酸，在120"C反應4h，停止反應，用碳酸鈉 中和過量的酸，再用乙醚萃取3-4次，合併溶液後用無水Na2S04乾燥，蒸除溶 劑後用矽膠柱純化，展開劑為石油醚:乙酸乙酯(5:1)，得白色晶體0.75g，收率為 92%。 'HNMR(400MHz,CDCl3,) 5 8.20(d, 2H, Py-Hm), 8.04(t, 1H, Py-Hp), 2.81(s, 6H， OC(CH3)). Anal. Calcd forC9H9N02: C， 66.25; H, 5.56; N, 8.58. Found: C， 66.20; H, 5.58; N， 8.63. mp 79.5。C 。實施例4氮氣保護下於250ml三口瓶中依次加入U15g (0.005mol)吡啶二酯、20ml 乙酸乙酯和20ml正庚垸，緩慢加入0.59g (0.015mol)鉀，室溫下攪拌10h，然
後緩慢加入20ml水和20ml濃鹽酸，在120'C反應3h，停止反應，用碳酸鈉中 和過量的酸，再用乙醚萃取3-4次，合併溶液後用無水Na2S04乾燥，蒸除溶劑 後用矽膠柱純化，得白色固體0.67g，收率為82%。 'HNMR(400MHz，CDCl3,) S 8.20(d， 2H, Py-Hm)， 8.04(t， 1H, Py隱Hp), 2.81(s, 6H， 0=C(CH3)). Anal. Calcd forC9H9N02: C, 66.25; H， 5.56; N, 8.58. Found: C, 66.23; H， 5.62; N， 8.66. mp 79°C 。實施例5三口瓶中依次加入1.115g (O德mol)吡啶二酯、20ml乙酸乙酯和30ml四 氫呋喃，緩慢加入0.48g (0.02mol)氨基鎂，室溫下攪拌10分鐘後回流10h，然 後緩慢加入40ml稀鹽酸，回流4h後停止反應，用碳酸鈉中和過量的酸，再用乙 醚萃取3次，合併溶液後用無水Na2S04乾燥，蒸除溶劑後用矽膠柱純化，得白 色固體0.677g，收率為83。/。。!HNMR(400MHz,CDCl3，) S 8.20(d, 2H, Py-Hm), 8.04(t, 1H, Py陽Hp), 2.81(s, 6H, 0=C(CH3》.Anal. Calcd forC9H9N02: C, 66.25; H, 5.56; N, 8.58. Found: C, 66.20; H, 5.55; N, 8.58. mp 78,5°C 。
權利要求
1.一種製備2，6-二乙醯基吡啶的方法，其特徵是以鹼金屬或鹼土金屬作為鹼性試劑，2，6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯進行克萊森縮合得到，反應式如下上述反應式中，M為鹼金屬Li、Na、K、Rb、Cs或鹼土金屬Be、Mg、Ca、Sr、Ba；反應原料2，6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯的摩爾比為1∶2-50；2，6-吡啶二羧酸二乙酯與鹼金屬或鹼土金屬等鹼試劑的摩爾比為1∶1-20；有機溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、石油醚、C5-8的烷烴、C5-8的環烷烴、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或2，4-二氧六環等。
2. 如權利要求l所述的鹼性試劑，其特徵是鹼性試劑為鹼金屬鋰、鈉、鉀、銣、銫。
3. 如權利要求2所述的鹼金屬，其特徵是鹼金屬與2，6-吡啶二羧酸二乙酯的摩爾 比為2_10 : 1。
4. 如權利要求l所述的鹼性試劑，其特徵是鹼性試劑為鹼土金屬鈹、鎂、鈣、鍶、 鋇。
5. 如權利要求4所述的鹼土金屬，其特徵是鹼土金屬與2,6-吡啶二羧酸二乙酯的 摩爾比為1一8 : 1。
全文摘要
本發明涉及一種製備2，6-二乙醯基吡啶的方法，即是以鹼金屬或鹼土金屬作為鹼性試劑，2，6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯進行克萊森縮合得到，如右式所示，本發明提供的方法與其它方法相比，反應原料和鹼性試劑無需經過特殊處理，反應體系中的微量水或乙醇對反應沒有明顯影響，反應體系無需乾燥或淨化處理，極大簡化了實驗操作，縮短了反應時間，降低了成本，產物收率大為提高，具有很好的應用價值。
文檔編號C07D213/00GK101157653SQ20071015402
公開日2008年4月9日 申請日期2007年9月10日 優先權日2007年9月10日
發明者張東方, 謝光勇 申請人:中南民族大學