無定型吡咯他尼、吡咯他尼多晶型物,其製備方法和用途的製作方法

2023-05-08 12:11:16

專利名稱：無定型吡咯他尼、吡咯他尼多晶型物,其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的無定形吡咯他尼、一類新的吡咯他尼多晶型物，它們的製備方法和用途。
吡咯他尼〔化學名稱4-苯氧基-3(1-吡咯烷基)-5-氨基磺醯基-苯甲酸〕已知為一種利尿藥。本發明的無定形吡咯他尼和吡咯他尼多晶型物在各種pH值的水溶液中具有高溶解度，因而可顯示較高的生物利用度。
具有相同化學組成但具有不同結晶結構和結晶形式的物質被稱為「多晶型物」。已知許多有機化合物一般有其多晶型物，這取決於重結晶溶劑種類、pH值、重結晶溫度和壓力的不同。
吡咯他尼通常在甲醇和水的混合溶劑中重結晶(以下稱為吡咯他尼A型見日本專利公開號83547/1977)。但它的水溶性低至7.9mg/100ml(20℃)，尤其是在酸性環境中溶解度更低。例如，吡咯他尼A型在pH1和3的緩衝液中的溶解度(37℃)分別為7.5mg/100ml和4.2mg/100ml。
為了改進吡咯他尼A型在酸性環境中的微小溶解度，已有人提出一種吡咯他尼多晶型物，它是吡咯他尼在低級脂肪醇或環醚中結晶形成一種結晶溶劑化物，再將該溶劑化物加熱而得到的(以下稱為吡咯他尼B型見日本專利公開號230044/1993和化學藥物雜誌(Chem.PharmBull)，(1994)，42卷，1123-1128頁)。吡咯他尼B型在pH1和3的緩衝液中的溶解度(37℃)分別為12.4mg/ml和6.4mg/100ml，其在酸性環境中的溶解度是吡咯他尼A型的1.5-1.7倍。鑑於胃液的pH約為1，吡咯他尼B型是一種更適合口服的晶型。
吡咯他尼不但作為口服製劑應用，而且也用於注射，在後一情形下則希望其在中性左右的pH值下具有更高的溶解度。因為吡咯他尼A型和B型在pH6.8時的溶解度(37℃)分別為193.8mg/100ml和195.4mg/100ml，這高於在酸性環境中的溶解度。但仍希望在近中性pH下溶解度高得多的結晶吡咯他尼。
因而本發明的主要目的是提供一種在近中性pH下具有極佳溶解度的結晶吡咯他尼。
本發明提供1)具有下列特徵的無定形吡咯他尼(a)在差熱分析曲線中，在約136℃和約209℃有放熱峰，(b)在約207℃有吸熱峰，及(c)在約225℃有熔化峰；(d)在X-射線粉末衍射分析中呈一無衍射峰(2θ)的暈圈圖(halopattern)；及(e)在紅外吸收光譜中有約1700cm-1和3200-3500cm-1的特徵吸收；和2)一種具有下列特徵的吡咯他尼多晶型物(a)在差熱分析曲線中，在約132℃有吸熱峰，(b)在約143℃有放熱峰；及(c)在約224℃有熔化峰；(d)在X-射線粉末衍射分析中有衍射峰(2θ)10.5，12.2，15.6，19.1，19.9，22.0，22.8，25.6和30.6°，和(e)在紅外吸收光譜中有約1700cm-1和3200-3500cm-1的特徵吸收。
本發明還提供一種製備，1)以上定義的無晶型吡咯他尼的方法，包括將吡咯他尼溶於一種鹼水溶液中，用酸調節該溶液的pH值至不低於3.87到不高於4.37，然後收集所析出的吡咯他尼；2)以上定義的吡咯他尼多晶型物的方法，包括將吡咯他尼溶於一種鹼水溶液中，用酸調節該溶液的pH值至3.50以下，收集所析出的沉澱。
另外，還提供一種治療和預防水腫的方法，包括給予有效量的上述無定形吡咯他尼或吡咯他尼多晶型物和藥用載體。
附圖的簡要說明

圖1顯示本發明無定形吡咯他尼的差熱曲線。
圖2顯示本發明吡咯他尼多晶型物的差熱曲線。
圖3顯示吡咯他尼A型的差熱曲線。
圖4顯示本發明無定形吡咯他尼的X-線粉末衍射圖。
圖5顯示本發明吡咯他尼多晶型物的X-線粉末衍射圖。
圖6顯示吡咯他尼A型的X-線粉末衍射圖。
圖7顯示本發明無定形吡咯他尼的紅外吸收光譜。
圖8顯示本發明吡咯他尼多晶型物的紅外吸收光譜。
圖9顯示吡咯他尼A型的紅外吸收光譜。
顯然，本發明的無定形吡咯他尼是無定形的(見圖4)，因為在X-線粉末衍射分析中沒有指示晶體的衍射峰。而如上所述，本發明的吡咯他尼晶體在差熱分析曲線、X-線粉末衍射分析和紅外吸收光譜中顯示不同於已知吡咯他尼晶體的特徵峰。
根據本發明製備無定形吡咯他尼的方法，先將吡咯他尼於室溫攪拌下溶解在一種鹼水溶液中。本發明所用的溶劑包括水和含水有機溶劑如含水醇，例如含水甲醇、含水乙醇、含水丙醇等。所述鹼水溶液例如包括諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等鹼的水溶液。吡咯他尼的鹼性水溶液的pH值為11-13，優選pH為12。隨後向該吡咯他尼鹼性水溶液中加入一種酸水溶液，以調節pH值至不低於3.87到不高於4.37範圍內，優選pH為4.0-4.3。
此處調節pH值是很重要的，在如上確定的pH範圍內可得到純的無定形吡咯他尼。在低於3.87和高於3.50的pH範圍內會得到一種無定形吡咯他尼和不同於所述吡咯他尼晶型的吡咯他尼多晶型物的混合物，從而不適當地需要進行兩種形式結晶的外加分離步驟。在低於3.50的pH範圍內獲得如上所述的純吡咯他尼多晶型物，而在高於4.37的pH範圍內不能滿意地析出沉澱。
本發明所用的酸水溶液包括諸如鹽酸、硫酸、磷酸或乙酸的有機或無機酸的水溶液，特別優選鹽酸水溶液。
如此析出的沉澱(本發明的吡咯他尼)然後經過濾收集，在諸如五氧化磷等的乾燥劑存在下於室溫下減壓(優選15mmHg或更低)乾燥10小時或更長，優選12-15小時。
用HPLC和TLC證實了本發明的無定形吡咯他尼是吡咯他尼多晶型物之一，然後研究了其理化性質以及在各種pH值的水溶液中的溶解度。
以下利用熱分析(差熱曲線)，X-線粉末衍射分析和紅外吸收光譜，從理化性質的角度討論本發明無定形吡咯他尼和吡咯他尼A型間的性質差異。
本發明的無定形吡咯他尼如在圖1差熱曲線中所見，由於晶型改變在約136℃顯示放熱峰，由於熔化-再結晶而在約207℃和209℃顯示連續的吸熱峰和放熱峰，然後是約225℃的熔化峰，這明顯不同於如圖3中所見的吡咯他尼A型。在X-線粉末衍射中，包括吡咯他尼A型特徵峰(2θ＝8.3，10.3，13.2，20.7和21.7°)在內的所有峰都消失了，而見到的是暈圈圖(見，藥物和藥理學雜誌(J.Pharm.Pharmacol.)，1992，44卷，627-633頁)。本發明無定形吡咯他尼和吡咯他尼A型的X-線粉末衍射分析結果分別見圖4和圖6。紅外吸收光譜顯示，由吡咯他尼A型羧酸伸縮振動形成的1700cm-1左右的兩個峰略向高波數方移動並形成了一個峰，而吡咯他尼A型3359cm-1處磺醯胺伸縮振動峰和3411cm-1處羧酸伸縮振動峰變成了3386cm-1處具有肩狀曲線的一個峰。本發明無定形吡咯他尼和吡咯他尼A型的紅外吸收光譜分別示於圖7和圖9中。
根據水分測定證實，本發明無定形吡咯他尼中每兩分子吡咯他尼含有一分子水，而吡咯他尼A型幾乎不含水。至於在各種pH值水溶液中的溶解度，本發明吡咯他尼在酸性環境下的溶解度為pH值1和3的緩衝液中分別為15.2mg/100ml和6.5mg/100ml，分別為吡咯他尼A型的2.0和1.5倍。另外這種無定形吡咯他尼在中性環境中顯示pH6.8緩衝液中901.3mg/100ml的溶解度，這是吡咯他尼A型的4.5倍。
本發明的吡咯他尼多晶型物如上所述在差熱曲線、X-線衍射分析和紅外吸收光譜中顯示不同於已知吡咯他尼結晶的特徵峰(見圖2、3、5、6、8、9)。
根據本發明製備吡咯他尼多晶型物的方法，先將吡咯他尼於室溫攪拌下溶解在一種鹼水溶液中。本發明使用的溶劑包括水和含水有機溶劑如含水醇，例如含水甲醇、含水乙醇、含水丙醇等。所述鹼水溶液例如包括諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等鹼的水溶液。吡咯他尼的鹼性水溶液的pH值為11-13，優選pH為12。隨後向該吡咯他尼鹼性水溶液中加入一種酸水溶液，以調節pH值至低於3.50範圍內，優選pH為2.0-3.4。此處調節pH值是很重要的，在如上確定的pH範圍內可得到純的吡咯他尼多晶型物。在不低於3.50到不高於3.87的pH範圍內會得到一種本發明吡咯他尼多晶型物和另一種不同的無定形吡咯他尼的混合物，從而不適當地需要進行兩種形式結晶的外加分離步驟。在不低於3.87的pH範圍內獲得如上所述的純無定形吡咯他尼。
本發明所用的酸水溶液包括諸如鹽酸、硫酸、磷酸或乙酸的有機或無機酸的水溶液，特別優選鹽酸水溶液。
這樣析出的沉澱(本發明的吡咯他尼多晶型物)然後經過濾收集，在諸如五氧化磷等的乾燥劑存在下於室溫下減壓(優選15mmHg或更低)乾燥10小時或更長，優選12-15小時。
用HPLC和TLC證實了本發明的吡咯他尼多晶型物是吡咯他尼多晶型物之一，然後研究了其理化性質以及在各種pH值的水溶液中的溶解度。
以下利用熱分析(差熱曲線)，X-線粉末衍射分析和紅外吸收光譜，從理化性質的角度討論本發明無定形吡咯他尼多晶型物和吡咯他尼A型間的性質差異。
如圖2中所示，本發明吡咯他尼多晶型物在差熱曲線中顯示約132℃和約143℃處連續的吸熱峰和放熱峰，及約224℃處的熔化峰，這明顯不同與如圖3中所見的吡咯他尼A型。在X-線粉末衍射中，吡咯他尼A型的部分特徵峰(2θ＝8.3，10.3，13.2，20.7和21.7°)消失，新出現了一些峰(2θ＝10.5，12.2，15.6，19.1，19.9，22.0，22.8，25.6和30.6°)。本發明吡咯他尼多晶型物和吡咯他尼A型的X-線粉末衍射分析結果分別示於圖5和圖6中。紅外吸收光譜顯示，1700cm-1左右吡咯他尼A型羧酸伸縮振動的兩個峰向高波數移動，而吡咯他尼A型3359cm-1處磺醯胺伸縮振動峰和3411cm-1處羧酸伸縮振動峰變成了3386cm-1處具有肩狀曲線的一個峰。本發明吡咯他尼多晶型物和吡咯他尼A型的紅外吸收光譜分別示於圖7和圖9中。
根據水分測定證實，本發明吡咯他尼多晶型物中每兩分子吡咯他尼含有一分子水，而吡咯他尼A型幾乎不含水。
至於在各種pH值水溶液中的溶解度，本發明吡咯他尼多晶型物在酸性環境下的溶解度為pH值1和3的緩衝液中分別為12.2mg/100ml和6.7mg/100ml，均為吡咯他尼A型的1.6倍。另外這種吡咯他尼多晶型物在中性環境中顯示pH6.8緩衝液中927.3mg/100ml的溶解度，這是吡咯他尼A型的4.8倍。
本發明還涉及含有無定形吡咯他尼或吡咯他尼多晶型物的藥物製劑。
該藥物製劑含有有效量的活性無定形吡咯他尼或吡咯他尼多晶型物和需要時的其他活性成分，以及有機或無機的可藥用載體。可通過鼻內、靜脈內、皮下或口服給藥。活性化合物的劑量取決於哺乳動物種類、體重、年齡和給藥方式。
通過本身已知的溶解、混合、制粒或包衣工序製備本發明的藥物製劑。
用於口服給藥時，將活性化合物與其常規添加劑如賦形劑、穩定劑或惰性稀釋劑混合，並用常規方法製成適當的給藥形式，如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊、含水醇懸液或油性懸液或者水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性賦形劑例如為阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、硬脂基富馬酸鎂或澱粉，特別是玉米澱粉。這種製劑可以是乾燥的或溼潤的顆粒。合適的油性賦形劑或溶劑例如為植物油或動物油，如葵花籽油和鱈魚油。
用於皮下或靜脈內給藥時，將活性化合物或其生理耐受性鹽製成溶液、懸液或乳液，適當時加入常規用於其中的物質，如增溶劑、乳化劑或其他輔料。適合的溶劑例如為水，生理鹽水或諸如乙醇、丙二醇或甘油的醇，及諸如葡萄糖或甘露糖醇溶液的糖溶液，或所述溶劑的混合物。
藉助下列實施例將更全面地說明本發明，但這些實施例無意限制本發明的範圍。實施例1製備無定形吡咯他尼將10g吡咯他尼A型加入到1000ml0.1 N氫氧化鈉中並在室溫下溶解。700rpm攪拌下向此溶液中加入160ml0.5N鹽酸。一度析出的沉澱被重新溶解，繼續加入35ml0.5N鹽酸，調節pH至4.0，過濾收集所析出的無定形物，然後室溫下減壓用五氧化磷乾燥12小時，得到9.2g目標產物。實施例2吡咯他尼多晶形物的確認1)用HPLC確認吡咯他尼如下所述用HPLC分析如實施例1所述獲得的無定形物，以便確定它是吡咯他尼。
稱取約15mg無定形物並溶解在0.5ml0.1N氫氧化鈉水溶液中，然後加入水使體積恰好為10ml。取該溶液2ml，加入甲醇至精確體積25ml，作為樣品溶液。用15μl樣品在下述條件下進行試驗〔操作條件〕檢測器紫外吸收光度計(波長254nm)柱子4mm內徑30cm長的不鏽鋼柱，內裝十八烷基甲矽烷基化矽膠(10μm粒徑)(μBondapak C18)流動相甲醇、水和冰醋酸的混合物(60∶40∶0.2)結果，如實施例1中所述獲得的無定形物在與吡咯他尼相同的保留時間處出峰。2)用TLC確認吡咯他尼用TLC分析如實施例1所述獲得的無定形物，以確認它是吡咯他尼。
稱取約10mg無定形物並溶解在1ml甲醇中，用作樣品溶液。將10μl試驗溶液點在薄層板上，用展開溶液展開至約10cm的距離，然後將薄層板風乾。用紫外燈照射(254nm)，然後觀察。〔操作條件〕薄層板厚0.25mm的矽膠60F254預製板(E.Merck AG有供應)，展開溶劑異丙醇、苯和冰醋酸的混合物(14∶6∶1)，氯仿、甲基乙基酮和冰醋酸的混合物(50∶50∶1)，異丙醇、甲基乙基酮和冰醋酸的混合物(50∶50∶1)。
結果，如實施例1中所示獲得的無定形物在上述三種展開溶劑中均與吡咯他尼顯示相同的Rf值。實施例3吡咯他尼的儀器分析(差熱曲線、X-線粉末衍射和紅外吸收光譜)用差熱曲線(Rigaku Denki K.K.，8085E2型)、X-線粉末衍射(Mac Science K.K.，MXP3型)和紅外吸收光譜(JEOL公司，JIR5500型)分析如實施例1所述獲得的無定形物，用吡咯他尼A型作為對照。結果示於圖1，3，4，6，7，9中。實施例4無定形吡咯他尼的水分測定用水分測定儀(Hiranuma Sangyo K.K.，AQ5型)測定了如實施例1中所述獲得的約10mg無定形吡咯他尼的水分含量。
結果，用該儀器測得水分含量為約0.22mg。以吡咯他尼分子量(367.40)和水的分子量(18.0)為基礎，發現每兩分子吡咯他尼含有一分子的水。實施例5無定形吡咯他尼的溶解度用溶解測試儀分析如實施例1中所述獲得的無定形吡咯他尼在各種pH值緩衝液中的溶解度，用吡咯他尼A型作為對照。
向每種不同pH值(如下所示)的緩衝液500ml中加入足以保證超飽和量的無定形吡咯他尼，以適當的間隔取樣約10ml溶液，用0.45μm濾膜過濾。棄去5ml原始溶液，其餘部分用作樣品溶液，必要時用相同緩衝液稀釋。用275nm處的吸光度確定溶解度。〔操作條件〕緩衝液pH1氯化鉀-鹽酸系統pH3氯化鈉-甘氨酸-鹽酸系統
pH6.8 JPXII，第二液體溶液溫度37℃溶劑體積500ml旋轉速度200rpm結果，該無定形吡咯他尼在pH值1和3的緩衝液中分別顯示15.2mg和6.5mg/100ml的溶解度，這是吡咯他尼A型相應溶解度(pH1下7.5mg/100ml，pH3下4.2mg/100ml)的2.0和1.5倍。該無定形吡咯他尼在中性環境中顯示pH6.8緩衝液中901.3mg/100ml的溶解度，這是吡咯他尼A型(193.8mg/100ml)的4.7倍。
從上述結果可明顯看出，本發明的無定形吡咯他尼在酸性和中性環境(尤其在中性環境)水溶液中顯示較高的溶解度。例如，本發明無定形吡咯他尼在37℃pH1緩衝液中的溶解度分別是吡咯他尼A型和B型的2倍和1.2倍，而在37℃pH6.8的緩衝液中其溶解度分別是吡咯他尼A型和B型的4.7和4.6倍。胃液的pH值約為1，而注射液通常調成中性狀態，因而本發明的無定形吡咯他尼具有較高的生物利用度，可有利地用於口服和注射藥物製劑。實施例6製備吡咯他尼多晶型物將10g吡咯他尼A型加入到1000ml0.1N氫氧化鈉中並在室溫下溶解。700rpm攪拌下向此溶液中加入160ml0.5N鹽酸。一度析出的沉澱被重新溶解，繼續加入35ml0.5N鹽酸，調節pH至4.0，過濾收集所析出的無定形物，然後室溫下減壓用五氧化磷乾燥12小時，得到9.5g目標產物。實施例7吡咯他尼多晶形物的確認1)用HPLC確認吡咯他尼如下所述用HPLC分析如實施例6所述獲得的無定形物，以便確定它是吡咯他尼。
稱取約15mg無定形物並溶解在0.5ml0.1N氫氧化鈉水溶液中，然後加入水使體積恰好為10ml。取該溶液2ml，加入甲醇至精確體積25ml，作為樣品溶液。用15μl樣品在下述條件下進行試驗〔操作條件〕檢測器紫外吸收光度計(波長254nm)柱子4mm內徑30cm長的不鏽鋼柱，內裝十八烷基甲矽烷基化矽膠(10μm粒徑)(μBondapak C18)流動相甲醇、水和冰醋酸的混合物(60∶40∶0.2)結果，如實施例6中所述獲得的無定形物在與吡咯他尼相同的保留時間處出峰。2)用TLC確認吡咯他尼用TLC分析如實施例6所述獲得的無定形物，以確認它是吡咯他尼。
稱取約10mg無定形物並溶解在1ml甲醇中，用作樣品溶液。將10μl試驗溶液點在薄層板上，用展開溶液展開至約10cm的距離，然後將薄層板風乾。用紫外燈照射(254nm)，然後觀察。〔操作條件〕薄層板厚0.25mm的矽膠60F254預製板(E.Merck AG有供應)，展開溶劑異丙醇、苯和冰醋酸的混合物(14∶6∶1)，氯仿、甲基乙基酮和冰醋酸的混合物(50∶50∶1)，異丙醇、甲基乙基酮和冰醋酸的混合物(50∶50∶1)。
結果，如實施例6中所示獲得的無定形物在上述三種展開溶劑中均與吡咯他尼顯示相同的Rf值。實施例8吡咯他尼的儀器分析(差熱曲線、X-線粉末衍射和紅外吸收光譜)用差熱曲線(Rigaku Denki K.K.，8085E2型)、X-線粉末衍射(Mac Science K.K.，MXP3型)和紅外吸收光譜(JEOL公司，JIR5500型)分析如實施例6所述獲得的無定形物，用吡咯他尼A型作為對照。結果示於圖2，3，5，6，8，9中。實施例9無定形吡咯他尼的水分測定用水分測定儀(Hiranuma Sangyo K.K.，AQ5型)測定了如實施例6中所述獲得的約10mg吡咯他尼多晶型物的水分含量。
結果，用該儀器測得水分含量為約0.25mg。以吡咯他尼分子量(367.40)和水的分子量(18.0)為基礎，發現每兩分子吡咯他尼含有一分子的水。實施例10吡咯他尼多晶型物的溶解度用溶解測試儀分析如實施例6中所述獲得的吡咯他尼多晶型物在各種pH值緩衝液中的溶解度，用吡咯他尼A型作為對照。
向每種不同pH值(如下所示)的緩衝液500ml中加入足以保證超飽和量的無定形吡咯他尼，以適當的間隔取樣約10ml溶液，用0.45μm濾膜過濾。棄去5ml原始溶液，其餘部分用作樣品溶液，必要時用相同緩衝液稀釋。用275nm處的吸光度確定溶解度。〔操作條件〕緩衝液pH1氯化鉀-鹽酸系統pH3氯化鈉-甘氨酸-鹽酸系統pH6.8JPXII，第二液體溶液溫度37℃溶劑體積500ml旋轉速度200rpm結果，該吡咯他尼多晶型物在pH值1和3的緩衝液中分別顯示12.2mg和6.7mg/100ml的溶解度，這是吡咯他尼A型相應溶解度(pH1下7.5mg/100ml，pH3下4.2mg/100ml)的1.6倍。該吡咯他尼多晶型物在中性環境中顯示pH6.8緩衝液中927.3mg/100ml的溶解度，這是吡咯他尼A型(193.8mg/100ml)的4.8倍。
從上述結果可明顯看出，本發明的吡咯他尼多晶型物在酸性和中性環境(尤其在中性環境)水溶液中顯示較高的溶解度。例如，本發明吡咯他尼多晶型物在37℃pH1緩衝液中的溶解度是吡咯他尼A型的1.6倍，與吡咯他尼B型溶解度大致相似，而在37℃pH6.8的緩衝液中其溶解度分別是吡咯他尼A型和B型的4.8和4.7倍。胃液的pH值約為1，而注射液通常調成中性狀態，因而本發明的吡咯他尼多晶型物具有較高的生物利用度，可有利地用於口服和注射藥物製劑。
權利要求
1.具有下列特徵的無定形吡咯他尼(a)在差熱分析曲線中，在約136℃和約209℃有放熱峰，(b)在約207℃有吸熱峰，及(c)在約225℃有熔化峰；(d)在X-射線粉末衍射分析中呈一無衍射峰(2θ)的暈圈圖；及(e)在紅外吸收光譜中有約1700cm-1和3200-3500cm-1的特徵吸收。
2.權利要求1要求的無定形吡咯他尼的製備方法，包括將吡咯他尼溶於一種鹼水溶液中，用酸調節該溶液的pH值至不低於3.87到不高於4.37，然後收集所析出的吡咯他尼。
3.具有下列特徵的吡咯他尼多晶型物(a)在差熱分析曲線中，在約132℃有吸熱峰，(b)在約143℃有放熱峰；及(c)在約224℃有熔化峰；(d)在X-射線粉末衍射分析中有衍射峰(2θ)10.5，12.2，15.6，19.1，19.9，22.0，22.8，25.6和30.6°，和(e)在紅外吸收光譜中有約1700cm-1和3200-3500cm-1的特徵吸收。
4.權利要求3要求的吡咯他尼多晶型物的製備方法，包括將吡咯他尼溶於一種鹼水溶液中，用酸調節該溶液的pH值至3.50以下，收集所析出的沉澱。
5.權利要求1或3要求的化合物用作藥物。
6.權利要求1或3要求的化合物用作治療和預防水腫的藥物。
7.含有權利要求1或3的化合物的藥物製劑。
8.權利要求7的製劑的製備方法，其包括將權利要求1或3的化合物與生理可接受賦形劑和適當時其他添加劑或輔料一起製成適於給藥的形式。
9.權利要求1或3的化合物在製備治療和預防水腫的藥物製劑中的用途。
全文摘要
具有下列特徵的無定型吡咯他尼:(a)在差熱分析曲線中,在約136℃和約209℃有放熱峰,(b)在約207℃有吸熱峰,及(c)在約225℃有熔化峰;(d)在X－射線粉末衍射分析中呈一無衍射峰(2θ)的暈圈圖;及(e)在紅外吸收光譜中有約1700cm
文檔編號C07D295/155GK1175948SQ96192081
公開日1998年3月11日 申請日期1996年2月12日 優先權日1995年2月22日
發明者力石祐次, 松田芳久, 大誠 申請人:赫徹斯特藥品和化學品公司