一種治療急慢性粒細胞白血病的藥物組合物的製作方法

2023-05-07 18:41:31

專利名稱：一種治療急慢性粒細胞白血病的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及含有衛矛醇的治療急慢性粒細胞白血病的 藥物組合物
背景技術：
白血病是造血系統的一種惡性疾病，其特點為體內有大量白血病細胞廣泛而無控 制地增生，出現於骨髄和許多其它器官和組織，並進入外周血液中。急性白血病以其 起病急、進展快、病情兇險，嚴重危害人類健康。隨著醫學進步，急性白血病經過積 極治療，多數病人都能取得緩解，現在緩解白血病已不再是治療的終極目標，如何提 髙治癒率，使大多數白血病病人得到根治，成為當今血液學研究的重點。
葛根藥用始載於《神農本草經》，謂"葛根，味甘，平。主消渴，身大熱，嘔吐， 諸痺，起陰氣，解諸毒"。《名醫別錄》載:"葛根無毒，療傷寒，中風頭痛，解肌發表 出汗，開腠理，療金瘡，止痛脅風痛。生根汁:大寒。療消渴，傷寒壯熱。葉:主金瘡 止血。花:主消酒"。此後歷代本草和中藥書籍均有記載。近代葛根臨床應用十分廣泛， 目前可以治療的病症有:冠心病心絞痛；肺心病腦動脈硬化及腦梗塞症；髙血壓病； 糖尿病；痛風性關節炎、阻斷癌症發生等等。葛根含異黃翻成分葛根素、葛根素木 糖甙、大豆黃酮、大豆黃醣甙及p-谷甾醇、花生酸，又含多量澱粉(新鮮葛根中含量為 19 20%)。甘葛藤的幹根含澱粉37%。三裂葉野葛藤的根部含澱粉15 20%。從印 度的同屬植物的根中分離出葛根素、大豆黃酮、大豆黃酮甙、P-谷甾醇、4'， 6"-二乙 醯葛根素和豆甾醇。
藥理作用①對循環系統的作用葛根中提出的黃兩能增加腦及冠狀血管血流量。麻醉 狗頸內動脈注射葛根黃兩後，腦血流量增加，血管阻力相應降低，作用維持2 20分 鍾，如靜脈注射，則腦血流量增加較輕，也不能解除腎上腺素及去甲腎上腺素收縮腦 血管的作用，但對高血壓動脈硬化病人則能改善腦循環，其作用溫和。葛根黃爾及葛 根酒浸膏注射於狗的冠狀動脈及靜脈，均能使冠狀血管血流量增加，血管阻力降低。 給大鼠腹腔及皮下注射葛根酒浸裔和腹腔注射其水煎劑及葛根中提出的結晶，對垂體
3後葉素所引起的心臟缺血反應均有保護作用，葛根水煎劑口服對高血壓狗無明顯的降 壓作用。葛根(日本產)煎劑中據報導有興奮和抑制心臟兩種成分。
②解痙作用中國葛根(品種未註明)與日本市售葛根中均含天豆黃酮，對小鼠、豚 鼠離體腸管具有罌粟鹼樣解痙作用，但中國產葛根較日本產者解痙作用強，可能與所 含大且黃醣較多有關，此解痙成分能對抗組織胺及乙醯膽鹼的作用；從日本產葛根中 分離出之其他異黃翻類衍化物則無明顯的擴乙醯膽鹼作用。
近日研究發現，從中藥葛根中提取總黃酮成分，用亞硝基肌氨酸乙酯及煤焦瀝青 煙氣吸人誘發小鼠前胃癌及大鼠肺癌，同時用葛根總黃酮進行防治研究，前後甩藥90 天，發現其對小鼠前胃癌抑制率達77. 77%。
衛茅醇(Dulcitol)，又名甜醇，己六醇(Dulcite)。結構為H0CH2(CH0H)4CH20H, 分子量182.18,為無色單斜柱狀結晶。味微甜。微溶於醇和醚；溶於水，特別是易 溶於沸水。早在二十世紀四十年代，我國科學家就在常用的一些中藥，如雷公藤、扶 芳藤等中發現了衛矛醇成分，並開發出相當多的中藥製劑和藥方。經鑑定為衛矛醇， 發現其具有顯著的抗癌作用。1972年我國也發現有美登木分布。此後，廣西中醫藥研 究所從廣西產美登木中分離得到衛矛醇。為進一步消除衛矛醇的毒性和副作用，以植 物提取的衛矛醇為原料合成二溴衛矛醇(Dibromogalactitol， DBG) 、 二去水衛矛醇
(Dianhydrogalactitol, DAD)等藥物品種，並研製出DAD的粉化劑(衛康醇)。DA D是二溴衛矛醇在體內主要的有效代謝物。研究發現二溴衛矛醇(Dibromogalactitol，
DBG)不僅可用於治療腦癯、肺癌、胃腸道腫瘤及泌尿生殖道腫瘤等實體腫瘤，對慢 性粒細胞白血病也有較好療效。
在這種情況下，如果能結合中醫藥治療血液病的藥物。例如，從中藥中篩選研製出 的'治療白血病的藥物組合物"基本藥方就是從本質上改變白血病細胞的基因組成， 通過中藥祛瘀、清血、扶正、解毒等一系列藥物組合，有效抑制白血病細胞的增殖生 長，逐漸使之轉化分解，同時還能殺死部分白血病細胞，通過增強人體免疫，提高人 體新陳代謝，使毒素排除體外，並結合病人實施辯證治療急慢性淋巴性白血病、急慢 性粒細胞性白血病上都起到了非常明顯的針對性治療效果，在短期內能迅速消除臨床 症狀、改善病情。

發明內容
本發明的目的在於提供一種治療急慢性粒細胞白血病的藥物組合物。本發明的技 術內容通過下列方案予以實施
一種治療急慢性粒細胞白血病的藥物組合物，其特徵在於，該組合物是由脫水衛 矛醇，葛根及藥用輔料組成。
本發明所述的藥物組合物，其特徵在於脫水衛矛醇的重量百分比為0.01-50%,葛 根50%-98%,餘量藥用輔料組成。
本發明所述的藥物組合物，其特徵在於脫水衛矛醇的重量百分比為0.05-45%,葛 根65%-98%,餘量藥用輔料組成。
本發明可以將藥物組合物與藥物輔)i^g合製成各種製劑。各種藥物製劑的製備具 體操作如下
(1) 、按配置總量計稱取脫水衛矛醇的重量百分比為0.05-45%,葛根50%-98%， 加入40-90X的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑等，充分攪拌混合製成顆粒， 在60-70iC乾燥2-4小時壓製成片，或將製成的溼顆粒直接在60-70iC乾燥2-4小時，
然後充填入空膠殼中。
(2) 、組合物原料加入70-99. 5X的溶劑、防腐劑，充分混合，加活性炭脫色，過 濾，用小於0.45Wn微空濾膜過濾，經超濾後灌封，IOO"C滅菌30-60分鐘，使每ml 含組合物5-300mg;或將所得濾液按標準分裝後，在真空條件下冷凍乾燥製成凍乾粉 針劑。
(3) 、組合物原料加入40X-90X的填充劑、崩解劑、矯味劑等，充分攪拌混合用12-14 目篩製成顆粒。在60-701C乾燥2-4小時，使每克顆粒劑含組合物100-600 mg。
本發明的製備方法中可以採用水、乙醇30-9054為溶媒提取葛根，提取液再進行 分離、有機溶劑萃取、富集，得有效成分，這樣可以將葛根富含黃翻類、甾體、多糖 等成分充分提取出來。
本發明可以將製成的組合物與藥物輔料混合製成各種製劑。本發明所述的藥用輔 料包括以下賦型劑填充劑乳糖、蔗糖、澱粉、微晶纖維素、山梨醇、纖維素。粘 合劑明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷翻、澱粉、糊精。崩解劑微晶纖維 素、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷爾。潤滑劑硬脂酸鎂；髙分子
5骨架材料例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕擱蝤、氫化
植物油、丙烯酸樹脂。藥物組合物製備如下使用標準和常規的技術，使本發明化合
物與製劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與製劑學上可接受的輔 助劑和賦形劑結合製備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、 緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、 潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、
滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、澱粉、明膠、纖維素類物質例如
甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包. 括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。
藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發明化合物)的量可以根據患者 的病情、醫生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的範
圍內調節，通常，活性化合物的量範圍為組合物的0.5% 90% (重量)，另一優選 的範圍為0. 5X-7(Ht。
如何延長慢性白血病患者的生存期，及預防慢性白血病的急變已經不再是治療的 主要目標，通過藥物治療最終治癒慢性粒細胞白血病。本發明所採用的去水衛矛醇 Dianhydrogalactitol與中藥混合製成組合物，對慢粒白血病有較好的近期療效，緩 解率為86%。對肺癌、多發性骨髄瘤、鼻咽癌等也有一定療效，對各型肺癌的有效率， 僅低於氮芥、絲裂黴素C和申氨喋呤，但毒性則較輕。治療方法如下靜注或靜滴 對慢粒白血病，成人每次40 m g ,小兒每千克體重0.6-1 m g ,每日1次，連用5-7 日為l療程，停藥2周後進行下1療程。病情緩解後，每月連用藥5天作為維持治療， 為鞏周療效最好維持用藥半年以上，劑量每日成人25mg,小兒每千克體重0.3>0.5 mg,對肺癌等實體痛，用法用量同上，療程間隔為2周；或對症治療待血象恢復正 常後再進行下l療程。組合物用等滲鹽水10-20 mg溶解，緩慢靜注；或用等滲鹽水 5 m 1溶觶後，加入5%木糖醇或5%氯化鈉鹽水250-500 m 1中靜脈滴注。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做進一步的說明。實施例僅是對本發明的說明，並不能 以此用來限制本發明。實施例1
葛根30份加熱或滲掩2次，合併2次提取液，減壓回收乙醇，得粗提物，藥渣棄 去。粗提取物用5WJaOH液進行調節pH至7-8，得鹼性藥液，用三氯甲烷(或石油醚) 萃取。分出溶媒層，棄去，水層再用5X硫酸調pH至2-4，放置，離心，酸性沉澱備用， 乾燥後得30g (C)，溶液用三氯甲烷(或石油醚)萃取，分層，水層，濃縮得86g， 溶媒層濃縮得萃取物，乾燥後得40g (D),與酸性沉澱混合均勻，得混合物70g。將 提取物與去水衛矛醇10份混合均勻，加入5%氯化鈉鹽水250 m 1中靜脈滴注。 實施例2
將葛根15份用18倍量5(W乙醇提取2次，合併2次提取液，減壓回收乙醇，得 粗提物，藥渣棄去。粗提取物用5仰aOH液進行調節pH至7-8，得鹼性藥液，濾過， 棄去沉澱物，上清液用5X硫酸調pH至2-4，放置，離心，酸性沉澱備用，乾燥後得 34g，溶液用乙酸乙酯(或正丁醇)萃取，分層，水層棄去，溶媒層濃縮得萃取物，幹 燥後得45g,與酸性沉澱混合均勻，得混合物79 g，將提取物與5份去水衛矛醇混合 均勻，加入澱粉20份，硬脂酸鎂5份混合壓片。 實施例3
葛根50份用18倍量1X氫氧化鈉(或碳酸鈉)溶液提取2次，合併2次提取液， 減壓濃縮，得粗提物，藥渣棄去。粗提物上矽膠柱，用三氯甲垸(或乙酸乙酯、甲醇) 洗脫，收集各部分，用鎂粉-鹽酸進行定性鑑別，合併陽性部分，減壓濃縮，得混合物 30 g。將提取物與15份去水衛矛醇混合均勻，加入2號膠囊，製成膠囊劑。 實施例4
葛根80份，用18倍量3!W乙醇(加熱或滲漉)提取，得粗提物，加水溶解，溶 液用有機溶劑石油醚萃取，石油醚層棄去，水層加乙醇，使含醇量達75X乙醇醇沉， 濾過，棄去沉澱物，上清液，濃縮收醇，得浸裔，加水溶解，用逆流分配法連續萃取 6小時，溶劑水-正丁醇，萃取物濃縮得混合物55 g，將提取物與40份去水衛矛醇混 合均勻，蒸乾，加入5%葡萄糖鹽水100份製成注射液。
權利要求
1、一種治療急慢性粒細胞白血病的藥物組合物，其特徵在於，該組合物是由脫水衛矛醇，葛根及藥用輔料組成。
2、 如權利要求1所述的的藥物組合物，其特徵在於脫水衛矛醇的重量百分比為 0.01-50%，葛根50%-98%,餘量藥用輔料組成。
3、 如權利要求1所述的的藥物組合物，其特徵在於脫水衛矛醇的重量百分比為 0.05-45%,葛根65%-98%，餘量藥用輔料組成。
4、 權利耍求l-3所述的組合物與藥物輔,^成各種製劑。
全文摘要
本發明公開了一種治療急慢性粒細胞白血病的藥物組合物，其特徵在於，該組合物是由脫水衛矛醇，葛根及藥用輔料組成。本發明對治療白血病有顯著效果，對肺癌、多發性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定療效，特別是對慢粒白血病有較好的近期療效，緩解率為86％，對各型肺癌的有效率較高，且毒副作用較低。
文檔編號A61K36/48GK101450100SQ200710150538
公開日2009年6月10日 申請日期2007年11月28日 優先權日2007年11月28日
發明者宋富智 申請人:天津金世製藥有限公司