用於治療排尿紊亂的治療藥物的製作方法

2023-05-07 13:20:01

專利名稱：用於治療排尿紊亂的治療藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療可以引起排尿紊亂的下泌尿道系統疾病的治療性藥物，所述下泌尿道系統包括膀胱和前列腺。本發明還涉及用於治療上述疾病所伴發的排尿紊亂的治療性藥物。
背景技術：
排尿機能紊亂是一個概括與排尿有關的病理性疾病的術語，其中包括排尿困難、尿頻、排尿疼痛和尿失禁。
排尿困難一般是指通暢排尿發生混亂的狀態。典型症狀包括排洩的欲望和開始排尿之間的延遲；尿流變細，排洩時間延長；排尿後尿滴落；啟動排尿所需的腹壓的意識作用；和在排尿完畢後立刻有膀胱內有殘餘尿的感覺。排尿困難的特有形式是尿瀦留，它是指隨意排尿發生混亂且以尿瀦留為特徵的病症。尿瀦留的原因被大致分為(1)那些由神經病學因素導致的尿瀦留，其中包括膀胱平滑肌共濟失調和逼肌-括約肌協同失調，和(2)那些由器官因素導致的尿瀦留，例如前列腺相關性疾病、膀胱頸硬化和尿道狹窄。然而，迄今為止，致病原因仍不很清楚，並且現有理論認為神經病學變化和器官變化相互極其相關。所以，為了配製藥物，研究應不僅僅涉及局部解剖學，而且應涉及整個泌尿系統，其中包括膀胱、前列腺和外括約肌(參見《醫學雜誌》(Medicine Journal)第33卷，S-1，193-197(1997))。
尿頻症是指其中排尿次數增加到異常高的水平的病理症狀。正常個體每天的排尿頻率極其不同，所以難以明確地區分。但是，作為粗略的評估標準，日間排尿次數在10次以上並且夜間排尿次數超過2次的被認為是尿頻。尿頻症有時伴隨有排尿疼痛。
排尿疼痛是在排尿中尿道感覺疼痛。患者只是在排洩開始和結束階段才有此感覺。
尿失禁是指無意識地讓尿流出的病理症狀。尿失禁分為若干分類型溢流性尿失禁，其中雖然膀胱已充滿尿液，但正常的排尿受到抑制，並且當達到尿瀦留的條件時最終導致尿溢流；衝動性尿失禁，其中患者一旦有排尿的意念就無法抑制排洩；壓迫性尿失禁，其中只有當腹壓力升高時才出現尿失禁；和真失禁，其中膀胱無法再保留尿，這可歸因於例如尿道括約肌機能障礙。尿失禁常常伴隨有尿頻。
引起排尿機能紊亂的誘因包括(1)控制膀胱和尿道括約肌的神經失調，這歸因於例如脊柱損傷、腦脊髓腫瘤、腦脊髓血管疾病、脊髓炎、多發性硬化、帕金森病、腦脊膜突出、子宮癌根除手術和結腸癌根除手術；(2)由膀胱炎、前列腺炎、輸尿管下端結石、膀胱癌等所致膀胱壁內損害或膀胱肌肉層的炎症或纖維變性對膀胱膜的刺激，(3)尿道括約肌的損傷；(4)前列腺肥大、前列腺癌、膀胱頸硬化或尿道狹窄在尿道中造成的阻塞型損害。排尿機能紊亂的治療首選集中在治療根本的機能紊亂/疾病。然而，當這種治療不能做到時，通常都嘗試進行症狀治療。
在上述病因性機能紊亂/疾病中，下泌尿道系統的疾病，例如膀胱壁損害或尿道阻塞性損害，如膀胱炎、前列腺炎、前列腺肥大、膀胱頸硬化、阻塞性損害，都是難以治癒的，所以迫切需要開發出有效的治療藥物。
膀胱炎是指主要在膀胱膜和黏膜下層組織中出現的感染或非感染性炎症。在一些情況中，膀胱炎侵入肌肉層。通常，膀胱炎按照臨床進程分為急性和慢性兩種形式。根據下泌尿道中是否存在阻塞性疾病，還可以將膀胱炎再分為單純性膀胱炎和複合性膀胱炎。一般地，單純性膀胱炎發作迅速並且對抗生素藥物反應良好。相反地，複合性膀胱炎發展較慢，常常不對抗生素藥物具有良好的反應，因此有時稱作頑固性膀胱炎。頑固性膀胱炎包括間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、細菌性頑固膀胱炎和嗜酸細胞性膀胱炎(參見《醫學雜誌》31卷，3期，81-84(1995))。
間質性膀胱炎是一種膀胱疾病，其中主訴症狀(PC)包括因膀胱充滿引起的下腹部疼痛(膀胱痛)、尿頻、排尿急迫或排尿困難。這些可以同時伴隨有精神性症狀的主訴，其中包括排尿不完全的感覺、不適、抑鬱和焦慮，但不伴隨有感染或特殊的病理發現。在1987年，國家健康協會(USA)為間質性膀胱炎的診斷提供了指導準則，儘管認為還不完全。根據這些指導準則，該疾病的病因(迄今還未完全闡明)包括淋巴系統失調；慢性感染；神經系統失調；精神病；自身免疫疾病；脈管炎；尿中的毒素；受損的膀胱防禦機制；和肥大細胞(《臨床泌尿學》52卷，9期，635-640頁，1998，8月)。在美國，目前有約500，000患者患有間質性膀胱炎，美國泌尿協會在其各個會議中都涉及了有關間質性膀胱炎的研究結果的特定議題。間質性膀胱炎在婦女中的流行性較高。這些女性患者在工作中有困難並且常常被解僱且易受到性騷擾。同樣地，在日本也有許多間質性膀胱炎的受害者。然而，大量未被診斷出的受害者隱藏在主訴尿頻的患者中，因為還未建立診斷該疾病的國際標準。
間質性膀胱炎的現有療法包括水擴張(hydrodistention)療法；藥物療法，所用藥物例如是抗抑鬱藥、抗組胺藥、甾族化合物藥物、二甲基亞碸(DMSO)和肝素。在水擴張療法中，用水壓擴張膀胱，並且在約50-60％的患者中觀察到疾病減輕。然而，當實施該療法後，在2-3周內該病可能會惡化或在4-12個月內復發。在這樣的情況中，必須重複該療法。抗抑鬱藥提高了患者的疼痛閾並且引起睡眠。然而，此類藥物無法治療根本的尿頻。由於人們認為間質性膀胱炎的發展與肥大細胞有關，所以抗組胺藥業已被採用。但是，人們已經認識到單獨使用此類藥物難以控制該疾病，必須將此類藥物和其它治療劑聯合使用。在日本已被大量患者使用的甾族化合物藥物在歐洲和美國不是首選藥物。這是因為甾族化合物藥物的最適劑量和給藥時間還未完全確定並且其功效也不可預知。據說DMSO可以有效抑制炎症。有報導稱，將DMSO注射到膀胱內可以在30-40％的病例中有效，並且觀察到在長達5-6年內可以緩解該疾病(《泌尿學雜誌》(J.Urol.，98，671(1986))。然而，在該療法中出現一些抗性病例，並且在這些情況中必須考慮實施後繼治療。此外，動物實驗的結果表明，DMSO可能與白內障形成有關，儘管在人體中還未報導此結果。因此，必須謹慎使用DMSO。據報導，當在膀胱內注射療法中使用肝素時有約50％的病例中見效(《英國泌尿學雜誌》(Br.J.Urol.，)73，504-507(1994))。然而，此方法不容易被患者接受，這是因為必需教會患者自己插入導管以提供向膀胱內注射肝素的途徑。
另一種膀胱炎，出血性膀胱炎的主要特徵是存在嚴重的血尿。它可以以許多不同的方式引起。主要致病因是1)病毒，例如腺病毒和流感病毒，2)微生物，包括細菌如大腸桿菌、變形桿菌和綠膿假單胞菌，3)放射暴露或給藥(環磷醯胺、孟德立胺、甲氧苯青黴素等)引起的物理和化學刺激。早先，有時將出血性膀胱炎認為是一種變應性反應。然而，要證明某些情況的出血性膀胱炎確實是變應性反應必然不是容易的，而且，歸因於變應性反應的病例的頻率仍不清楚。
細菌性頑固型膀胱炎的典型實例是膀胱結核。膀胱結核表現出膀胱炎和膿尿的明確症狀，並且常規的殺菌劑治療無效。
嗜酸細胞性膀胱炎表現出的症狀類似於急性細菌性膀胱炎和膿尿，尿液培養實驗呈陰性。殺菌劑對嗜酸細胞性膀胱炎無效。該疾病是由對具有抗變態反應性質的藥物的變應性反應引起的。此類藥物的典型例子包括曲尼司特，但其它抗變態反應藥物也可以引起膀胱炎。從病理學上發現，嗜酸細胞性膀胱炎的特徵是無特性的顯性慢性炎症。通過停用誘發該疾病的藥物很容易緩解嗜酸細胞性膀胱炎。但是，當該疾病難以緩解時，必須施用甾族化合物藥物，並且最終實施膀胱切除術。
前列腺炎被大致分為急性前列腺炎和慢性前列腺炎。
絕大多數急性前列腺炎的病例是由細菌感染引起的，常見的是經尿道發生尿道感染。血源性感染或周圍器官引起的感染很少發生。誘發炎症的細菌的典型例子包括革蘭氏陰性細菌(特別是大腸桿菌)和革蘭氏陽性細菌(特別是葡萄球菌)。從組織學上，可以在部分或全部的前列腺中觀察到水腫、膨脹、炎症細胞浸潤、腸上皮壞死、形成的小膿腫。在一些病例中，小膿腫融合在一起形成大膿腫，侵入和浸潤到周圍器官中。急性前列腺炎的症狀包括全身性症狀如寒戰、震顫和高燒，這引起外周白細胞增高。該疾病的局部症狀的例子包括排尿疼痛、尿頻、排尿困難和會陰處內的疼痛或不適感。前列腺的伴發性腫脹可引起尿瀦留。
慢性前列腺炎分為兩種類型，第一種是由急性前列腺炎轉為慢性的疾病，第二種是開始時為慢性發展的前列腺炎。從組織學上，可觀察到炎症浸潤和結締組織增生，並且腔體狹窄和梗阻。當該疾病持續較長時間時，可觀察到上皮變性且明顯纖維變性。全身性症狀不明顯，但該疾病引起多種局部症狀，例如排尿困難、尿頻、排尿疼痛、排尿後的不適感、疼痛、生殖器中壓迫感和有一般性不適感。
前列腺肥大是指一種病理性症狀，其中因衰老造成前列腺機能減退誘發尿道外周腺體上形成纖維肌性或腺性小結。這些小結逐漸變大，導致整個前列腺增大。前列腺肥大本身是良性疾病，該疾病引起尿道阻塞，由此導致排尿性疾病和腎功能障礙。至今，已經有許多理論來解釋前列腺肥大的致病原因。由於前列腺是性激素依賴性器官，許多研究針對此點進行。但是，該疾病的詳細情況仍未闡明。
膀胱頸是從內尿道開口到後尿道起始點處之間的部分。膀胱頸硬化是一種病理性症狀，其中此部分的壁變厚並且硬化，因此失去彈性和對腔體的收縮能力。其病理特徵包括平滑肌束肥大和膀胱頸周圍生長出膠原纖維，在許多情況中，由於炎症引起的併發症，可觀察到黏膜下層水腫和炎症細胞浸潤。人們已提出多種解釋其致病因的理論，其中包括衰老；前列腺、後尿道、膀胱頸等處的炎症加速硬化進程；和與前列腺萎縮有關。繼發性膀胱頸硬化的情況包括表現與神經原性膀胱有關的併發症的，慢性炎症變化(特別是結核)繼發的疾病，和那些由惡性腫瘤如前列腺癌侵入引起的疾病。目前，認為放射療法是困難的。發明公開鑑於上文所述，本發明人監測了多種藥物對不同類型排尿機能紊亂的治療作用。令人驚奇地，他們發現[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽對排尿機能紊亂表現出顯著的治療功效，已知該化合物是用於治療支氣管哮喘、特應性皮炎和變應性鼻炎的治療性藥物，其中包括的優異功效是增加每次排洩的排尿體積，緩解尿頻，和消除排尿疼痛或膀胱疼痛。而且，本發明人還發現上述化合物對引起上述病理症狀的下泌尿道系統的疾病具有治療作用。本發明是基於上述發現而完成的。
所以，本發明提供一種用於治療導致排尿機能紊亂的下泌尿道系統的疾病的治療性藥物，其中含有[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶(此後稱作斯普拉泰斯特(spulatast))的有機酸鹽作為活性組分。
本發明還提供一種用於治療排尿機能紊亂的治療性藥物，其中含有斯普拉泰斯特的有機酸鹽作為活性組分。
本發明還提供了斯普拉泰斯特的有機酸鹽在製備用於治療引起排尿機能紊亂的下泌尿道疾病的治療性藥物中的應用。
本發明還提供斯普拉泰斯特的有機酸鹽在製備用於治療排尿機能紊亂的治療性藥物中的應用。
本發明還提供一種用於治療引起排尿機能紊亂的下泌尿道疾病的方法，其特徵在於給需此治療的患者施用斯普拉泰斯特的有機酸鹽。
本發明還提供一種用於治療排尿機能紊亂的方法，其特徵在於給需此治療的患者施用斯普拉泰斯特的有機酸鹽。實施發明的最佳方式如上所述，作為本發明所述治療性藥物的活性組分，斯普拉泰斯特具有抗變態反應作用(日本特許公開(Kokoku)號2-70698)，其市售產品是作為支氣管哮喘、變應性溼疹和變應性鼻炎的治療性藥物。然而，沒有公開報導指出斯普拉泰斯特業已被用作或建議可以用於治療排尿機能紊亂。
斯普拉泰斯特以有機酸鹽形式使用。用於形成鹽的有機酸的實例包括有機磺酸，如甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸和1，5-萘二磺酸；和羧酸，如乳酸、馬來酸和丙二酸。其中，優選有機磺酸，尤其選對甲苯磺酸(tosyl acid)。
斯普拉泰斯特的有機酸鹽有效地作用於多種引起排尿機能紊亂的下泌尿道系統的疾病，並且也作用於歸因於該疾病的排尿機能紊亂。
如此處所用，斯普拉泰斯特有機酸鹽可有效作用的下泌尿道系統的疾病是指膀胱、前列腺或尿道的疾病。膀胱疾病包括膀胱炎、膀胱頸硬化、神經原性膀胱和萎縮性膀胱。前列腺疾病包括前列腺炎和前列腺肥大。尿道疾病包括尿道炎和尿道狹窄。本發明所針對的疾病優選是那些在下泌尿道中表現出水腫、炎症細胞浸潤或紡錘形細胞增殖的疾病，例如膀胱炎、膀胱頸硬化、前列腺炎和前列腺肥大；更優選那些在膀胱或前列腺中表現出水腫、炎症細胞浸潤或紡錘形細胞增殖的疾病；並且更優選膀胱炎、前列腺炎和前列腺肥大。具體而言，膀胱炎的實例包括急性或慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、輻射性膀胱炎或膀胱結核。前列腺炎的實例包括急性和慢性前列腺炎。
斯普拉泰斯特的有機酸鹽在治療或預防多種排尿機能紊亂的症狀(包括尿頻、尿失禁、排尿疼痛或膀胱疼痛)中具有顯著作用。斯普拉泰斯特的有機酸鹽特別可以明顯改善排尿機能紊亂的主要症狀，例如尿頻、排尿疼痛或膀胱疼痛，所述排尿機能紊亂是由上述膀胱或前列腺有關的疾病、膀胱癌或前列腺癌引起。更優選病因性疾病是尿道阻塞性損害或膀胱壁損害如急性或慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、輻射性膀胱炎、膀胱結核、膀胱頸硬化、膀胱癌、急性或慢性前列腺炎，前列腺肥大或前列腺癌。特別優選，病因性疾病是急性或慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、輻射性膀胱炎、膀胱結核、膀胱癌或急性或慢性前列腺炎。對排尿機能紊亂極其顯著的影響包括增加了每次排洩的排尿體積，由此改善尿頻並且治療或改善膀胱疼痛。
在本發明中，當將斯普拉泰斯特的有機酸鹽和甾族化合物聯合使用時還可以提高治療功效。而且，在慢性膀胱炎、間質性膀胱炎和慢性前列腺炎的治療中，上述這種藥物聯用可以降低甾族化合物的給藥劑量，這從控制副作用的角度看是有益的。甾族化合物的實例包括含有潑尼松龍、甲潑尼龍、醋酸強的松龍、強的松龍戊酸醋酸酯、氫化可的松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、氫化可的松丁酸丙酸酯、特戊酸二氟美松、氟羥強的松龍、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、戊酸地塞米松、丙酸地塞米松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、倍他米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、丙酸氯地米松、丁酸氯倍他松、丙酮縮氟氫羥龍、仙乃樂、氯氟舒松、安西奈德、醋丁二氟龍、戊酸二氟米松、醋酸二氟松或丙酸氯氟米松作為活性組分的那些。斯普拉泰斯特的有機酸鹽和抗炎酶聯合使用可以提高治療功效。抗炎酶的例子包括沙雷肽酶、溶茵酶氯化物、半鹼性蛋白酶、proctase和胰酶，並且優選沙雷肽酶。
當採用任一本發明所述的治療性藥物來治療間質性膀胱炎時，鑑於改進診斷和治療的角度，也可以聯合採用水擴張療法。
本發明的治療性藥物可以採取多種給藥形式包括，例如，口服製劑、注射劑、經直腸用栓劑和外用製劑(軟膏、貼劑等)。這些劑型的產品是通過所屬領域普通技術人員已知的常規方法來製備。當製備口服固體製劑時，將一種或多種活性組分與載體和任選的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、增甜劑、矯味劑或類似試劑混合，並且利用常規方法將所得混合物加工為片劑、包衣片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊等。當製備口服液體製劑時，將一種或多種活性組分與甜味劑、緩衝劑、穩定劑、矯味劑或類似試劑混合，並且通過常規方法將所得混合物加工為液體藥劑、糖漿劑等。當製備注射劑時，將一種或多種活性組分與pH調節劑、緩衝劑、穩定劑和等滲劑、局部麻醉劑或類似試劑混合，並且將所得混合物加工成用於皮下注射、肌肉內注射或靜脈內注射的注射劑。直腸用栓劑的製備是通過將一種或多種活性組分與賦形劑，任選地與表面活性劑等混合，隨後通過常規方法製成栓劑。當製備軟膏，如糊劑、霜劑或凝膠時，將軟膏製備中常用的基質、穩定劑、溼潤劑、防腐劑等加入到本發明的一種或多種活性組分中，隨後通過常規方法混合併加工為軟膏產品。基質的實例包括白凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧烷和皂土。防腐劑的實例包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯。當製備貼劑時，利用已知方法將上述軟膏、霜劑、凝膠、糊劑等塗布在常規載體上。優選的載體是由棉花、人造短纖維或化學合成纖維製成的機織織物或非織造織物，和由軟的氯化乙烯、聚乙烯或聚氨基甲酸乙酯製成的薄膜和泡沫片。
當斯普拉泰斯特的有機酸鹽和甾族化合物和/或抗炎酶同時作為化學組分時，本發明的藥物可採用含有兩者的單劑型。或者，可以將所述藥物製備成分別含有上述組分的兩個經相同途徑給藥的單獨劑型(例如，同時為口服製劑)。也可以將一種製成口服劑，並且將另一製成為注射劑。
混合在上述單位劑型中的斯普拉泰斯特有機酸鹽的用量隨患者症狀、劑型等的不同改變。通常，該鹽混合在單位劑型中的優選用量是，對於口服製劑來說約5-1000mg，對於注射劑來說約0.1-500mg，對於栓劑和外用製劑來說是約5-1000mg。此外，製成上述任一劑型的斯普拉泰斯特有機酸鹽的日劑量未明確測定，因為它將根據症狀等有所差異。通常，優選的日劑量在約0.1-5000mg內。甾族化合物的劑量可以根據甾族化合物物質的種類作出適當決定。一般地，甾族化合物的優選日劑量是約0.1-300mg，其可以逐漸減少。抗炎酶的劑量根據酶的種類作出適當決定。一般地，抗炎酶的優選日劑量是約0.1-100mg，可以逐步減少。
實施例本發明將通過實施例來描述，這些實施例不應理解為對本發明的限定。製劑實施例1 片劑斯普拉泰斯特的對甲苯磺酸鹽50mg玉米澱粉 50mg微晶纖維素50mg羥丙基纖維素 15mg乳糖 47mg滑石 2mg硬脂酸鎂 2mg乙基纖維素30mg不飽和甘油酯 2mg二氧化鈦 2mg採用常規方法製備如上組成的片劑(250mg/片)。製劑實施例2 顆粒劑斯普拉泰斯特甲磺酸鹽300mg(metanesulfonate)乳糖540mg玉米澱粉 100mg羥丙基纖維素50mg滑石10mg採用常規方法製備組成如上的顆粒劑(1000mg/包)。製劑實施例3膠囊斯普拉泰斯特的對甲苯磺酸鹽100mg乳糖 30mg玉米澱粉 50mg微晶纖維素 10mg硬脂酸鎂3mg採用常規方法製備組成如上的膠囊(193mg/粒膠囊)。製劑實施例4 注射劑斯普拉泰斯特樟腦磺酸鹽100mg氯化鈉3.5mg蒸餾水合適量採用常規方法製備組成如上的注射劑(2ml/安瓿)。製劑例5 糖漿劑斯普拉泰斯特的馬來酸鹽200mg純蔗糖 60g對-羥基苯甲酸乙酯 5mg對-羥基苯甲酸丁酯 5mg香料 合適量著色劑 合適量純水 合適量採用常規方法製備組成如上的糖漿劑。製劑例6 栓劑斯普拉泰斯特的對甲苯磺酸鹽300mgWitepsol W-351400mgg(Witepsol註冊商標，Dynamite Nobel AG的產品飽和脂肪酸的甘油一酯、二酯和三酯的混合物，所述飽和脂肪酸包括月桂酸至硬脂酸的那些酸)採用常規方法製備組成如上的栓劑。實施例1#60膀胱內注射鹽酸誘發的間質性膀胱炎模型#62實驗方法按照體重建立三組大鼠。在苯巴比妥(50mg/kg，i.p.)的麻醉下，將0.4N鹽酸注射到對照組和斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽給藥組的各大鼠的膀胱中，並且使未處理組的各個大鼠同時接受膀胱內鹽水注射(0.2ml)。注射以後的當天，開始給藥。對斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽給藥組的各只大鼠口服施用斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg/kg)，並且讓其它組的各個大鼠口服蒸餾水(5ml/kg)，總共7天。在膀胱內注射後的第8天，在尿烷(1.0g/kg，i.p.)的麻醉下檢查膀胱機能。用剃刀刮淨各大鼠的下腹部且以背側位固定身體。隨後，沿腹部中間切開約4釐米，暴露出膀胱。此後，在膀胱頂部的選定位點做一個小切口，該位點存在較薄的血管和神經的網狀結構。將聚乙烯導管(PE-50，NIHON BECTON DICKINSON的產品)插入到膀胱內約10mm處，並且將切口用縫合線封閉。在已插入並固定在膀胱內的導管的另一端，利用壓強擴大器(2238型NIHON DENKI SAN』EI的產品)經過壓強傳感器(一次性日常血壓監測盒DX-360HIHON KODEN的產品)來測定壓強。該末端還連接在連續注射器(TERUFUSION注射泵STC-521；Terumo Corp.的產品)，該連續注射器經三向調節旋塞通過恆溫裝置(BLOODWARMER TM-90，TORAY Industries，Inc.的產品)安裝有專用注射管，以維持鹽水的溫度。以3.0ml/小時的速率將鹽水注射到膀胱中，並且通過Mac lab系統(數據記錄和分析軟體，圖表程序V3.3(AD InstrumentsPty Ltd.))記錄膀胱的內壓。同時，將各大鼠以背側位固定在BALLMANCAGE(定製丙烯酸產品YAMASHITA GIKEN)上，並且用天平(HF-20；ADLtd.的產品)測量尿量且記錄。由膀胱內注射開始後20分鐘內的膀胱內壓測量圖和標示出的尿的稱量重量的曲線，可以讀取以下代表膀胱機能的參數膀胱基礎壓強，排尿閾值壓強，膀胱的最大排尿壓，排尿頻率，排尿間隔時間，每次排尿的排尿體積和膀胱容量。另外計算出膀胱應變性(膀胱容量/排尿閾值壓強)以進行評估。結果都表示為平均值±標準偏差(平均值±S.E.。當通過學生t實驗和對照組比較時得到顯著性差異，其中p＜0.05的情況被視作有顯著性差異(*p＜0.05，**p＜0.01)。
顯然從表1可以看出，斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽的給藥明顯改善了間質性膀胱炎所伴發的多種症狀，即排尿頻率、排尿體積、膀胱容量等。
表1測試結果
實施例2#60環磷醯胺誘發的出血性膀胱炎模型#62實驗方法按照體重建立三組大鼠。對照組和斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽給藥組的各個大鼠經腹膜給予150mg/kg環磷醯胺，未處理組的各個大鼠經腹膜內給予鹽水(5ml/kg)。斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽給藥組中的各個大鼠經口服給藥100mg/kg斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽，其它組的各個大鼠口服接受蒸餾水(5ml/kg)，共4天。在環磷醯胺給藥後的第5天，檢測膀胱機能。按照類似於在鹽酸誘發的膀胱炎模型中所述的方式來測試膀胱機能。
如表2所示，它表明斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽的給藥明顯改善了出血性膀胱炎所伴發的多種症狀，其中包括膀胱基礎壓強、排尿閾值壓強和膀胱最大排尿壓強。
表2測試結果
實施例3#60間質性膀胱炎模型中的病理組織學評價#62實驗方法按照體重建立三組大鼠。在苯巴比妥(50mg/kg，i.p.)的麻醉下，將0.4N鹽酸注射到對照組和斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽給藥組的各大鼠的膀胱中，並且使未處理組的各個大鼠同時接受膀胱內鹽水注射(0.2ml)。注射以後的那天，開始給藥。對斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽給藥組的各只大鼠經口服施用斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg/kg)，並且用其它組的各個大鼠口服蒸餾水(5ml/kg)，共7天。在膀胱內注射後的第8天，取出膀胱，將組織樣本在10％福馬林中固定。首先，將固定的組織樣本切割並包埋在切片用石蠟中。用曙紅染料將切片染色，並且在光學顯微鏡下觀察。
從表3顯然可以發現，斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽在間質性膀胱炎的治療中在病理組織學上有效。
表3
變化程度-；無變化，+；輕度變化，++；中度變化，+++；嚴重變化實施例4一名到診所就醫的45歲婦女陳訴有尿急、尿頻和異常疼痛感。根據泌尿實驗檢查和膀胱膜活組織檢查的結果，診斷該婦女患有間質性膀胱炎。
表4
在住院期間每天經口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次，同時只在開始的1個月內，經口服採用甾族化合物聯合給藥(Prednine(活性組分潑尼松龍；ShionogiCo.，Ltd.)從起始劑量60mg/天逐漸減少到在該月末15mg/天)。
將7個月後的發現概括如下。患者已出院。隨後，該婦女採用了單獨口服斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽的給藥方案，未見復發。
表5
實施例5一名在診所就醫的23歲婦女主訴每天排尿次數60次或更多。根據泌尿實驗檢查和膀胱膜活組織檢查的結果，診斷該婦女患有間質性膀胱炎。
表6
在住院期間每天經口服施用斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次，並且只在開始的1個月內，經口服採用甾族化合物聯合給藥(Prednine(活性組分潑尼松龍；ShionogiCo.，Ltd.)從起始劑量60mg/天逐漸減少到在該月末15mg/天)。
2個月後，膀胱容量為300ml，所以表明病情明顯改善。實施例6一名在診所就醫的23歲婦女主訴下腹部疼痛且尿頻。根據泌尿實驗檢查和膀胱膜活組織檢查的結果，診斷該婦女患有間質性膀胱炎。在經過每天口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次，治療1個月後，增加了每次排洩的排尿體積。下腹部疼痛和尿頻率也得到緩解。實施例7一名在診所就醫的51歲婦女主訴膀胱疼痛和排尿頻繁(每次排洩的排尿量為50ml)。根據泌尿實驗檢查和膀胱膜活組織檢查的結果，診斷該婦女患有間質性膀胱炎。該婦女每天經口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次，共治療3個月，並且在開始的1個月內，經口服採用甾族化合物聯合給藥(Prednine(活性組分潑尼松龍；Shionogi＆Co.，Ltd.)在該月末從起始劑量60mg/天逐漸減少到15mg/天)。18天後，每次排洩的排尿體積為200ml，並且排尿頻繁和排尿疼痛消失。實施例8一名23歲婦女患有尿頻和排尿疼痛長達3個月。她到附近診所就診，未診斷患有膀胱炎，但患有精神誘發性症狀，並且給其開了生藥處方(Seishin-renji-in)。其症狀未見改善，該婦女列為涉及其公司重組計劃的僱員，因為她沒有能力適應工作。
晝夜每30分鐘排尿1-2次的排尿次數妨礙了她的良好睡眠。根據血樣和尿樣的生物化學檢查，以及膀胱鏡檢查，採用下列治療方案每天經口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次，並且只在2周內聯合口服給藥抗炎酶製劑(Dazen(活性組分沙雷肽酶，Takedachemical industries，led.的產品)日劑量3片(有效劑量15mg沙雷肽酶當量))。1個月後，排尿疼痛消失並且排尿次數減少到每天約15次。實施例9一名在診所就醫的33歲婦女主訴每30分鐘排尿1次並且膀胱疼痛。根據臨床檢測如血樣和尿樣的生物化學檢查，診斷她患有與膀胱炎有關的頑固性尿頻。
該婦女通過每天口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次接受治療。8個月後，她的尿指標變為正常，並且排尿頻繁得到改善。實施例10一名在診所就醫的62歲婦女主訴排尿頻繁。根據臨床檢測如血樣和尿樣的生物化學檢查，診斷她患有與膀胱炎有關的頑固性尿頻。該婦女通過每天口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次接受治療。2周後，其尿頻得到緩解。實施例11一名在診所就醫的54歲男子主訴排尿疼痛和排尿頻繁。根據臨床檢測如血樣和尿樣的生物化學檢查，診斷他患有前列腺炎。該男子通過每天口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次接受治療。1個月後，其Ige值明顯降低，尿頻和排尿疼痛的症狀消失。實施例12一名在診所就醫的47歲男子主訴有尿殘留感、夜間排尿頻繁、清晨排尿後疼痛並且下腹部中不適和疼痛。他患有前列腺肥大，但採用普通的用於治療前列腺肥大的治療性藥物給藥不產生任何功效。隨後他被診斷為患有慢性前列腺炎。該男子通過每天口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次接受治療。2周後，尿頻、排尿後疼痛等症狀約得到一半程度的緩解。實施例13一名78歲男子患有與尿頻和膀胱疼痛有關的膀胱癌(過渡型細胞癌pT1b，2級)。在接受了膀胱腫瘤的經尿道前列腺切除術(TUR-Bt)後，他患有持續的尿頻和膀胱疼痛。該男子通過每天口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho PharmaceuticalCo.，Ltd.的產品)三次接受治療。4個月後，尿頻和膀胱疼痛的症狀消失(此後1年過逝沒有進一步的症狀)。實施例14一名82歲男子患有與尿頻和膀胱疼痛有關的膀胱癌(過渡型細胞癌，原位癌(CIS))。通過每天口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次治療該男子。6個月後，尿頻和膀胱疼痛的症狀消失。實施例15一名60歲的婦女在20年前接受了子宮癌的外科手術，術後接受放射療法。她到診所主訴血、尿頻和尿失禁。通過膀胱鏡檢查證實了在間質性膀胱炎觀察到的瘀點出血。該婦女被診斷為患有輻射性膀胱炎和低級膀胱變應性，通過每天口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次治療該婦女。6個月後，症狀消失。實施例16一名53歲男子患有由膀胱結核引起的收縮性膀胱(20ml)，同時患有膀胱疼痛。通過每天口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次治療該男子。6個月後，膀胱容量增加到150ml，同時膀胱疼痛得到改善。實施例17給接受了8個療程的過渡型細胞癌(BCG Immunoplader 40mg/鹽水40ml)治療並且最後主訴尿頻和膀胱疼痛的患者，每天口服給藥斯普拉泰斯特對甲苯磺酸鹽(100mg膠囊，商品名IPD膠囊100，TaihoPharmaceutical Co.，Ltd.的產品)三次。3個月後，症狀消失。
工業實用性本發明能夠治療多種引起排尿機能紊亂的下泌尿道系統疾病，例如間質性膀胱炎和前列腺炎，這些疾病是由未確定的病因引起並且被認為是頑症。
權利要求
1．一種用於引起排尿紊亂的下泌尿道系統疾病的治療藥物，其中包括[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽作為活性組分。
2．如權利要求1所述的治療藥物，其中所述下泌尿道系統的疾病是在下泌尿道中引起水腫、炎症細胞浸潤或紡錘狀細胞增殖的疾病。
3．如權利要求1所述的治療藥物，其中所述下泌尿道系統的疾病是在膀胱或前列腺中引起水腫、炎症細胞浸潤或紡錘狀細胞增殖的疾病。
4．如權利要求1所述的治療藥物，其中所述下泌尿道系統的疾病是膀胱炎、前列腺炎或前列腺肥大。
5．如權利要求1所述的治療藥物，其中所述下泌尿道系統的疾病選自急性或慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、輻射性膀胱炎、膀胱結核，和急性或慢性前列腺炎。
6．如權利要求1-5任一項所述的治療藥物，其中所述活性組分是[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶對甲苯磺酸鹽。
7．如權利要求1-6任一項所述的治療藥物，其中還含有甾族化合物和/或抗炎劑作為活性組分。
8．一種用於治療排尿紊亂的治療藥物，其中含有[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽作為活性組分。
9．如權利要求8所述的治療藥物，其中所述活性組分是[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的對甲苯磺酸鹽。
10．如權利要求8或9所述的治療性藥物，其中還含有甾族化合物和/或抗炎劑作為活性組分。
11．權利要求8-10任一項所述的治療藥物，其中用於治療由膀胱壁損害或尿道阻塞性損害引起的排尿紊亂。
12．權利要求8-11任一項所述的治療藥物，其中用於治療由選自急性或慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、輻射性膀胱炎、膀胱結核，膀胱癌，和急性或慢性前列腺炎的疾病引起的排尿紊亂。
13．權利要求8-12任一項所述的治療藥物，其中排尿紊亂是尿頻、排尿疼痛或膀胱疼痛。
14．[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽在製備用於引起排尿紊亂的下泌尿道系統疾病的藥物中的用途。
15．如權利要求14所述的用途，其中所述下泌尿道系統疾病是在下泌尿道內引起水腫、炎症細胞浸潤或紡錘狀細胞增殖的疾病。
16．如權利要求14所述的用途，其中所述下泌尿道系統的疾病是在膀胱或前列腺中引起水腫、炎症細胞浸潤和紡錘狀細胞增殖的疾病。
17．如權利要求14所述的用途，其中所述下泌尿道系統的疾病是膀胱炎、前列腺炎或前列腺肥大。
18．如權利要求14所述的用途，其中所述下泌尿道系統的疾病選自急性或慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、輻射性膀胱炎、膀胱結核，和急性或慢性前列腺炎。
19．如權利要求14-18任一項所述的用途，其中[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽是[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶對甲苯磺酸鹽。
20．如權利要求14-19任一項所述的用途，其中所述治療藥物還含有甾族化合物和/或抗炎劑。
21．[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽在製備排尿紊亂用治療藥物中的用途。
22．如權利要求21所述的用途，其中[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽是[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶對甲苯磺酸鹽。
23．如權利要求21或22所述的用途，其中所述治療藥物還含有甾族化合物和/或抗炎劑。
24．如權利要求21-23任一項所述的用途，其中用於排尿紊亂的治療藥物是用於治療由膀胱壁內損害或尿道阻塞性損害引起的排尿紊亂的治療藥物。
25．如權利要求21-24任一項的用途，其中所述用於排尿紊亂的治療藥物是用於治療由選自急性或慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、輻射性膀胱炎、膀胱結核，膀胱癌，和急性或慢性前列腺炎的疾病引起的排尿紊亂的治療藥物。
26．如權利要求21-25任一項所述的用途，其中所述排尿紊亂是尿頻、排尿疼痛或膀胱疼痛。
27．一種用於治療引起排尿紊亂的下泌尿道系統的疾病的方法，其特徵在於施用[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽。
28．如權利要求27所述的方法，其中所述下泌尿道系統的疾病是在下泌尿道中引起水腫、炎症細胞浸潤或紡錘狀細胞增殖的疾病。
29．如權利要求27所述的方法，其中所述下泌尿道系統的疾病是在膀胱或前列腺中引起水腫、炎症細胞浸潤或紡錘狀細胞增殖的疾病。
30．如權利要求27所述的方法，其中所述下泌尿道系統的疾病是膀胱炎、前列腺炎或前列腺肥大。
31．如權利要求27所述的方法，其中所述下泌尿道系統的疾病選自急性或慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、輻射性膀胱炎、膀胱結核，和急性或慢性前列腺炎。
32．如權利要求27-31任一項所述的方法，其中[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽是[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶對甲苯磺酸鹽。
33．如權利要求27-32任一項所述的方法，其中還包括施用甾族化合物和/或抗炎劑。
34．一種用於治療排尿紊亂的方法，其特徵在於施用[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽。
35．如權利要求34所述的方法，其中所述[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶的有機酸鹽是[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]乙基]二甲基鋶對甲苯磺酸鹽。
36．如權利要求34或35所述的方法，其中還包括施用甾族化合物和/或抗炎劑。
37．如權利要求34-36任一項所述的方法，其中所述排尿紊亂是由膀胱壁內損害或尿道阻塞性損害引起的紊亂。
38．如權利要求34-37任一項所述的方法，其中所述排尿紊亂是由選自急性或慢性膀胱炎、間質性膀胱炎、出血性膀胱炎、輻射性膀胱炎、膀胱結核，膀胱癌，和急性或慢性前列腺炎的疾病引起。
39．如權利要求34-38任一項所述的方法，其中所述排尿紊亂是尿頻、排尿疼痛或膀胱疼痛。
全文摘要
本發明涉及用於治療排尿困難和下泌尿道疾病的治療藥物,其中含有有機酸的[2－[4－(3－乙氧基－2－羥基丙氧基)苯基氨基甲醯基]－乙基]二甲基鋶鹽作為活性組分。這些藥物能夠治療引起排尿困難的下泌尿道疾病,例如間質性膀胱炎和前列腺炎,這些疾病的病因仍未闡明且被認為是頑症。
文檔編號A61K31/167GK1287485SQ9980202
公開日2001年3月14日 申請日期1999年11月5日 優先權日1998年11月5日
發明者山內民男, 上田朋宏 申請人:大鵬藥品工業株式會社