(1rs,3rs,6rs)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形的製作方法

2023-05-07 15:16:41 3

專利名稱：：(1rs,3rs,6rs)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形的製作方法(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形本發明涉及(1RS,3RS，6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽(l)的固體晶形，製備l的方法，1的使用方法，l作為鎮痛藥的用途和包含1的藥物組合物。在醫學中疼痛病症的治療是非常重要的。當前在全世界範圍對附加的疼痛治療都存在需求。疼痛病症的靶向治療對患者是恰當的，被理解為是對患者疼痛的成功和滿意的治療，在最近和過去出現在實用鎮痛藥或傷害感受基礎研究領域中的大量科學文獻中報導了對這種治療的迫切需求。本發明的根本目的是發現(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的新固體晶形，優選用於疼痛的治療。美國專利RE37355E和5,733,936以及歐洲專利EP753506Bl在實施例18公開了(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的物質和合成。現在令人驚奇地發現(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-O甲氧基畫苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽可以以幾種不同的晶形製備。本發明提供(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽新晶形晶形A、晶形B、晶形C、晶形D和晶形E。這些(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的新晶形用於製備藥物組合物。這是第一次得到這個重要的藥用化合物的相關多晶形。多晶形對於評價這個化合物和以該化合物製備的藥物劑型兩者的合成、穩定性和安全性是重要的。而且，從所涉及的不同藥物製劑方法看，每種多晶形都是重要的，在不同藥物製劑方法中，每種晶形以其特殊的物理化學性質是有利的。化合物(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇具有如下結構以不同的符號表示法表示:新晶形可以通過X-射線粉末衍射鑑定。X-射線粉末衍射("XRPD")圖譜在圖1、圖3、圖5、圖7和圖9中顯示，峰列表顯示在表1中。環境溫度和室溫定義為23±3°C。當使用CuKa輻射線在環境溫度測定粉末衍射時，從強度看，表徵(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A最重要的X-射線譜線(2-0值)表現為下列之一或其組合12.9±0.2、17.5土0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2和25.3±0.2。為將(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形A與其它晶形相區分，關注在X-射線衍射圖中獨特的峰是有利的，即在2-e值處有足夠強度的譜線，而其它變種不顯示有顯著強度的諳線。當使用CuKoc輻射線在環境溫度測定時，對於晶形A在粉末衍射圖譜中這樣的特徵X-射線譜線(2-e值)為11.0±0.2、12.3±0.2、12.9±0.2、16.6±0.2、17.9±0.2、19.0士0.2和25.3±0.2。如在圖2所示，拉曼光譜技術也可以用於鑑定(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形A。當使用雷射波長632nm測定時，在拉曼光譜中從強度看表徵(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形A的最重要拉曼光譜波數(cm")表現為下列之一或其組合227士4、262±4、643±4、716±4、813±4、830±4、970±4、993±4、1252±4、2973±4和3273士4cm人本發明在另一方面涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形A的製備方法，包含用濃鹽酸沉澱(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇的游離石鹹溶液，攪拌並濾除液相，在40-60。C,優選在45-55。C，以及在小於300mbar,優選小於150mbar的減壓下，乾燥固體20-40小時，優選20-28小時，在小於150mbar的壓力下保持溫度在120-140°C，優選125-135°C,乾燥60-80小時，優選70-74小時，降低溫度至50-70°C，優選55-65°C，在小於l50mbar壓力下在5(K70。C,優選在55-65。C再乾燥產品20-60小時,優選20-30小時。非常優選的方法從(lRS^RS々RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇游離鹼溶液開始，將其用濃鹽酸沉澱，進一步攪拌24小時。濾除液相。將固體在5(TC士5匸和小於150mbar的減壓下乾燥24小時。在小於150mbar壓力下保持1301:再乾燥72+10小時。然後將溫度再次降低至60°C,將產物在6(TC和小於150mbar的減壓下再乾燥24小時。獲得的物質為(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形A。本發明進一步涉及通過本文描述的方法之一可獲得的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A。(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A有在水中有非常高的溶解度的優點，並且容易配製成藥物。而且，因為晶形A為無水晶形，製劑期間不用考慮水分(水)含量。而且晶形A可抵抗水分吸收，在室溫高達60%相對溼度下可持續長的時間，至少達到3周。晶形A在室溫或較高溫度(例如高達4(TC)下在有機介質例如氯仿、二嗜烷、乙酸乙酯、己烷、四氬呋喃、曱苯中，例如在氯仿和己烷中還是穩定的。本發明進一步涉及(lRS,!3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l，3-二醇鹽酸鹽新的晶形B。晶形B可以被用作藥物組合物的活性成分。因此，本發明進一步涉及含有作為活性成分的本發明(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l，3-二醇鹽酸鹽晶形B和至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物組合物。在粉末衍射測定中，當使用CuKa輻射線在環境溫度下測定時，從強度看，表徵(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷國1,3-二醇鹽酸鹽晶形B的最重要的x-射線譜線(2-e值)表現為下列之一或其糹且合9.7±0.2、13.6±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、20.6±0.2和29.6±0.2。為將(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形B與其它變種相區分，關注在X-射線衍射圖中獨特的峰是更有利的，例如在2-e值處有足夠強度的譜線，在這裡其它變種不顯示有顯著強度的譜線。當使用CuKa輻射線在環境溫度測定時，對於晶形B在粉末衍射圖譜中這樣的特徵X-射線譜線(2-e值)為9.7±0.2、10.5±0.2、13.6±0.2、14.6士0.2、20.6±0.2、21.6±0.2、27.2土0.2和29.6±0.2。如在圖4所示，拉曼光譜技術也可以用於鑑定(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形B。尤其是800cm"和200cm"之間的範圍也被拉曼顯微方法有利地使用。當使用雷射波長632nm測定時，在拉曼光譜中從強度看表徵(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B的最重要拉曼光譜波數(cm")表現為下列之一或其組合633±4、720±4、836±4、995±4、1109±4、1600±4、2921土4,和2944±4cm-1。本發明進一步涉及(lRS,3RS，6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(:3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B製備方法，包含以下步驟在乙醇和/或水中溶解晶形A、超聲和在室溫以及大氣壓下使其蒸發。本發明在另一方面涉及製備晶形B的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的方法，包含以下步驟在乙醇和/或水中溶解晶形A，乙醇對水的優選比率範圍為9.5:0.5至0.5:9.5(重量/重量)，非常優選的乙醇和水比率為9:l(重量/重量)，超聲，過濾，在室溫和大氣壓下蒸發。優選的方法以(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A為原料。在製備(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B方法的一個實施方案中，將30-50mg(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A溶解在HPLC級的約lOO)til乙醇和水(w:w;9:1)混合物中。在超聲輔助溶解後，在環境溫度下使溶液通過連接在注射器上的0.2微米過濾器過濾進入閃爍管中。在室溫和大氣壓下使溶劑蒸發。殘餘的物質為(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。或者用w:w;6:1乙醇和水混合物替代乙醇和水(w:w;9:l)混合物，可以使用HPLC級的。或者可以用HPLC級的水替代乙醇和水(w:w;9:l)混合物。本發明在另一方面涉及通過本文描述的方法可獲得的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。晶形B(水合晶形)的優勢是即使在高溼度下也不轉化為另一種晶形。因此，該晶形特別地適合用於溼法制粒，該方法廣泛用於製藥工業。本發明進一步涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽新的晶形C。晶形C可以被用作藥物組合物的活性成分。因此，本發明進一步涉及含有作為活性成分的本發明(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C和至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物組合物。在粉末衍射測定中，當使用CuKa輻射線在環境溫度下測定時，從強度看，表徵(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-I,3-二醇鹽酸鹽晶形C的最重要的X-射線譜線(2-e值)表現為下列之一或其糹且合14.1士0.2、17.4±0.2、19.5土0.2、20.0±0.2、23.4±0.2和26.6±0.2。為將(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形C與其它變種相區分，關注在X-射線衍射圖中獨特的峰是更有利的，例如在2-e值處有足夠強度的譜線，在這裡其它變種不顯示有顯著強度的譜線。當使用CuKa輻射線在環境溫度測定時，對於晶形C在粉末衍射圖譜中這樣的特徵X-射線譜線(2-e值)為II.9+0.2、12.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2、17.3±0.2、22.3土0.2,和23.4士0.2。如在圖6所示，拉曼光譜技術也可以用於鑑定(lRS，3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-U-二醇鹽酸鹽的晶形C。當使用雷射波長632nm測定時，在拉曼光譜中從強度看表徵(11^,3113,61^)-6-二曱氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C的最重要拉曼光譜波數(cm")表現為下列之一或其組合239±4、305±4、448±4、502士4、537±4、722±4、830±4、992±4、1094±4、1243±4、2928土4和2945土4cm—、本發明進一步涉及製備(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形C的方法，包含在超過室溫的溫度下將(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇游離鹼溶解在異丙醇中的步驟。本發明在另一方面涉及製備(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C的方法，包含在40-xx。C的溫度下將(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇游離鹼溶解在異丙醇中的步驟，其中xx是異丙醇在給定條件下的沸點(在環境條件下約82°C)，冷卻並用氯化氬處理溶液。非常優選的方法以(1RS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇晶形A的游離鹼為原料。將約20g在升高的溫度(約45。C或更高)下溶解在異丙醇中至完全溶解。將樣品冷卻至環境溫度，之後用氯化氫氣體處理。在攪拌的同時使恆定吹氣的氮氣鼓泡通過澄清的溶液。通過吹氣管線將無水氯化氳引入系統。當觀察到沉澱時，停止氯化氫的加入。在形成後立即通過真空過濾回收(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形C。本發明在另一方面涉及晶形C的製備方法，包含以下步驟將晶形A在液體介質中懸浮，攪拌得到的混懸液和濾除液體。液體介質優選選自以下的組乙腈、乙月會和水混合物、乙醇、四氫呋喃和曱醇混合物。溫度優選保持在15-75°C,更優選15-60。C,進而更優選20-45。C，最優選20-26。C。本發明在另一方面涉及通過本文描述的方法可獲得的(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽的晶形C。晶形C優勢在於在所有已知的多晶形中具有最低吸溼性。而且在溫度1S6(TC,特別是在15-3VC,它在已知的多晶形中具有最高的熱力學穩定性。這些性質使晶形C特別用於配製藥物組合物和藥物。通過測定在各個溫度範圍例如15-60。C和特別是在15-35。C的平衡溶解度可以評價熱力學性質，通過在W.Higuchi等J.Pharm.Sci.1963,52,150-153和S.R.Byrn.,SolidStateChemistryofdrugs,2ndedition,SSCIInc.,1999出版物中描述的vantHoff繪圖法(溶解度對1/T)進行結果的圖本發明進一步涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽新的晶形D。晶形D可以被用作藥物組合物的活性成分。因此本發明進一步涉及含有作為活性成分的本發明的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D和至少一種合適添加劑和/或輔劑的藥物組合物。在粉末衍射測定中，當使用CuKa輻射線在環境溫度下測定時，從強度看，表徵(1尺3,3!^,6118)-6-二甲氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形D的特徵最重要的X-射線譜線(2-e值)表現為下列之一或其組合17.9+0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2和25.7±0.2。為將(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形D與其它變種相區分，關注在X-射線衍射圖中獨特的峰是更有利的，例如在2-0值處有足夠強度的譜線，在這裡其它變種不顯示有顯著強度的譜線。當使用CuKa輻射線在環境溫度測定時，對於晶形D在粉末衍射圖譜中這樣的特徵X-射線譜線(2-e值)為10.3+0.2、12.7±0.2、13.0±0.2、13.5±0.2、18.6±0.2、25.7士0.2和28.7±0.2。如在圖8所示，拉曼光譜技術也可以用於鑑定(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1，3-二醇鹽酸鹽的晶形D。本發明進一步涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D的製備方法，包含加熱晶形B至至少16CTC的步驟。在另一方面本發明涉及(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形D的製備方法，包含加熱晶形B至160-185°C，優選175-185。C，持續20-50分鐘，優選30-40分鐘，冷卻至室溫的步驟。非常優選的方法以新鮮製備的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B為原料。將小量樣品在XRPD玻璃毛細管中加熱至180。C持續約35分鐘。在冷卻至環境溫度後得到(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D。本發明另一方面涉及通過本文描述的方法可獲得的(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形D。本發明進一步涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽新的晶形E。晶形E可以被用作藥物組合物的活性成分。因此本發明進一步涉及含有作為活性成分的本發明(1RS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E和至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物組合物。在粉末衍射測定中，當使用CuKa輻射線在環境溫度下測定時，從強度看，表徵(11^,31^,61^)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形E的最重要的X-射線譜線(2-e值)表現為下列之一或其組合9.7±0.2、14.9+0.2、16.6±0.2、19.2±0.2、21.4土0.2和27.3+0.2。為將(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形E與其它變種相區分，關注在X-射線衍射圖中獨特的峰是更有利的，例如在2-e值處有足夠強度的譜線，在這裡其它變種不顯示有顯著強度的譜線。當使用CuKa輻射線在環境溫度測定時，對於晶形E在粉末衍射圖譜中這樣的特徵X-射線譜線(2-e值)為10.7±0.2、M.9土0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、24.2±0.2禾口2&9士0.2。如在圖IO所示，拉曼光譜技術也可以用於鑑定(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形E。本發明進一步涉及(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E的製備方法，包含加熱晶形B至80-100'C的步驟。在另一方面本發明涉及(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形E的製備方法，包含加熱晶形B至80-100°C,優選85-95。C,持續20-40分鐘，優選25-35分鐘的步驟。非常優選的方法以新鮮製備的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B為原料。將小量樣品在XRPD玻璃毛細管中加熱至9(TC持續約30分鐘。在此溫度下得到(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E。或者，通過在60°C在環境相對溼度下乾燥新鮮製備的(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B2-6周製備晶形E。本發明另一方面涉及通過本文描述的方法可獲得的(1^^，3118,61^)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E。優選的晶形為晶形A。優選的晶形為晶形B。優選的晶形為晶形C。優選的晶形為晶形D。優選的晶形為晶形E.非常優選的晶形為晶形A、B、C，尤其優選的晶形為晶形C。本發明進一步的目的是包含選自A、B、C、D、E晶形的一種或多種晶形的不同混合物。本發明進一步的目的是包含本發明晶形混合物的組合物，優選的晶形混合物包含選自A、B、C晶形的一種或多種，非常優選包含晶形C。本發明進一步的目的是含有作為活性成分的本發明一種晶形或晶形混合物，優選一種晶形，以及含有優選至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物組合物。本發明進一步的目的是本發明一種晶形或晶形混合物，優選一種晶形用於製備治療疼痛藥物的用途。優選的疼痛選自急性疼痛、')"曼性疼痛、內臟疼痛、神經性疼痛和炎症性疼痛，更優選急性或t曼性疼痛。本發明的藥物組合物除含有(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形外，優選含有一種或多種合適的添加劑和/或輔劑，例如載體物質、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑，可以以下列劑型施用以可注射溶液、滴劑或漿劑形式的液體藥物製劑，以顆粒劑、片劑、小球、貼劑、膠嚢、膏藥或氣霧劑形式的半固體或固體藥物製劑。輔劑物質等及其使用量的選擇取決於藥物是否為下列施用方式口服、經口、腸胃外、靜脈內、腹膜內、真皮內、肌肉內、鼻內、口腔、直腸或局部，例如經皮膚、黏膜或眼睛給藥。用於口服的合適製劑的形式為片劑、糖包衣丸劑、膠嚢、顆粒劑、滴劑、漿劑和糖漿，適合腸胃外、局部和吸入施用的形式為溶液、混懸劑、容易重構的幹製劑以及噴霧劑。多種顆粒形式例如片狀物或晶體可以例如被壓縮到片劑中，填充到膠嚢裡或懸浮在合適的液體中。以貯庫形式、溶解形式或以膏藥形式的晶形，任選加入促進皮膚滲透的物質，適用於作透皮施用製劑。可以口服或透皮施用的製劑形式可以為本發明晶形提供延遲釋放。原則上本領域技術人員已知的其它活性成分可以添加到本發明的藥物/藥物組合物中。使用例如在"Remington'sPharmaceuticalSciences",A.R.Gennaro(ed.)，第17版,Mack出版公司Eastern,Pa.(1985),特別在第8部分,76至93章中描述的在本領域眾所周知的材料、手段、設備和方法製備本發明藥物劑型/藥物。描述的各個部分以參考的方式引入並形成本發明的一部分。施用給患者活性成分的量依據患者體重、施用類型、醫學適應症和病症嚴重性而變化j艮據本發明正常施用0.005至1000mg/kg,優選0.05至5mg/kg晶形。優選本發明晶形用於疼痛的治療，其中疼痛優先選自慢性疼痛、急性疼痛、內臟疼痛、神經性疼痛和炎症性疼痛，更優選的疼痛是十曼性疼痛或急性疼痛。此外，本發明涉及使用足夠量的本發明晶形治療疾病的方法，優選治療疼痛、尿失禁、抑鬱症或焦慮症，優選疼痛，更優選選自以下的組的疼痛'f曼性疼痛、急性疼痛、內臟疼痛、神經性疼痛和炎症性疼痛，更優選治療慢性疼痛或急性疼痛。下列實施例將進一步舉例說明本發明，而沒有對其構成限制。實施例1:晶形A、B和C粉末衍射圖譜用配備有彎曲鍺單色器和線性位置敏感檢測器的STOEStadiP粉末衍射儀完成粉末數據收集。將樣品製備為平面樣品。使用帶有單色CuKai(X=1.54051A)輻射線的銅X-射線管在50kV和30mA產生光束源。用於測定的26面積為2。-50。。使用的步寬為0.05度。在溫度23±1°收集數據。晶形A的X-射線粉末圖譜在圖1顯示，晶形B的X-射線粉末圖譜在圖3顯示，晶形C的X-射線粉末圖譜在圖5顯示。數據在表1中顯示。實施例2:晶形D和E的粉末衍射圖諶在ShimadzuXRD-6000X-射線粉末衍射儀上使用CuKa輻射線完成粉末數據收集。儀器配備有精細聚焦X-射線管。管電壓和安培數分別設定為40kV和40mA。分支和散射狹縫設定為1。，接收狹縫設定在0.15mm。通過NaI閃爍檢測器檢測衍射的輻射線。使用3°/分鐘(0.4秒/0.02。步)從2.5至40。20連續掃描0-20。每天分析矽標準品以檢查4義器的線性。在溫度23士r收集數據。晶形D的X-射線粉末衍射圖譜在圖7顯示，晶形E的X-射線粉末衍射圖譜在圖9顯示。數據在表1中顯示。表l:峰和相對強度列表(。2e，具有1/11值的峰)tableseeoriginaldocumentpage18實施例3:晶形A、B和C的拉曼光譜使用拉曼顯微鏡檢查法研究了(1!^,3118,61^)-6-二曱氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的多晶形。使用的拉曼分光光度計是JobinYvonHoribaLabram。顯微鏡是OlympusBX40系統，100xObj.,二級管雷射632nm。拉曼顯微鏡檢查法能夠區分晶形A、B、C和D。兩種晶形光譜之間的差異出現在整個光語範圍(3500-150cm—1)。晶形A的結果在圖2中顯示，晶形B的結果在圖4中顯示，晶形C的結果在圖6中顯示。實施例4:晶形D和E的拉曼光譜使用拉曼顯分光鏡檢法研究了(1RS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l，3-二醇鹽酸鹽的多晶形。使用InGaAs4全測器在NicoletMagna960J專立葉變:l灸糹工外光i普^[義配備拉曼分光鏡附件界面上獲得拉曼光譜。附件應用1064nm激發波長和大約0.45WofNd:YAG雷射電源。代表256共同疊加掃描的光譜以4cm"解析度獲得。通過將一部分放入5-mm直徑玻璃管並方文置此管於分光光度計中製備用於分析的樣品。在使用時將分光光度計用硫和環己烷標刻度(波長)。晶形D的結果在圖8中顯示，晶形E的結果在圖10中顯示。實施例5:可變溫度X-射線粉末衍射試驗使用CuKoc輻射線在ShimadzuXRD-6000X-射線粉末衍射儀上完成可變溫度粉末衍射數據收集。為儀器配備精細聚焦X-射線管。管電壓和安培數分別設定為40kV和40mA。分支和散射狹縫設定為1°,接收狹縫設定在0.15mm。通過NaI閃爍檢測器檢測衍射的輻射線。使用3°/分鐘(0.4秒/0.02°步)從2.5至40。20連續掃描6-20。每天分析矽標準品以才僉查4義器的線性。為4義器配備AntonPaarHTK1200高溫臺架和陶瓷才羊品支架。實施可變溫度X-射線粉末衍射試驗，因此從晶形B製備了晶形E。在90。C試驗期間半小時後晶形B轉化為晶形E。實施例6:在室溫下將幾毫克晶形A懸浮在乙腈中，在此溫度下攪拌幾小時。將因此得到的晶形C殘餘物過濾出來。實施例7:a)在室溫下將幾毫克晶形A懸浮在乙腈和水混合物(99:1重量/重量)中，在此溫度下攪拌幾小時。將因此得到的晶形C殘餘物過濾出來。b)當方法在6(TC進行時，也可獲得晶形C。實施例8:a)在室溫下將幾毫克晶形A懸浮在乙醇中，在此溫度下攪拌幾小時。將因此得到的晶形C殘餘物過濾出來。b)當方法在60。C完成時，也可獲得晶形C。實施例9:在室溫下將幾毫克晶形A懸浮在四氫呋喃和曱醇混合物(95:5重量/重量)中，在此溫度下攪拌幾小時。將因此得到的晶形C殘餘物過濾出來。實施例10:在相對溼度35%和室溫下將晶形B在開口玻璃容器中在潮溼房間儲存。在儲藏前和在這些條件下儲存4、14、19和21天後取出樣品。在所有這些樣品中發現只有晶形B。實施例11:在相對溼度60%和室溫下將晶形B在開口玻璃容器中在潮溼房間儲存。在儲藏前和在這些條件下儲存7、17和22天後取出樣品。在所有這些樣品中發現只有晶形B。實施例12:在相對溼度75%和室溫下將晶形B在開口玻璃容器中在潮溼房間儲存。在儲藏前和在這些條件下儲存6、13和23天後取出樣品。在所有這些樣品中發現只有晶形B。實施例13:在室溫下將幾毫克晶形A懸浮在乙醇和水(95:5;61.5:1;18.3:1,8.3:1,3.8:1和1:2.8,每種情況下都是重量/重量)混合物中，在此溫度下攪拌幾小時。隨後在減壓下去除乙醇/水混合物。將因此得到的晶形B殘餘物過濾出來。權利要求1.當使用CuKα輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少在12.9+0.2、17.5±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2和25.3±0.2顯示X-射線譜線(2-θ值)的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1，3-二醇鹽酸鹽的晶形A。2.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中另外至少在11.0±0.2、12.3+0.2、16.6士0.2和17.9士0.2顯示X-射線譜線(2-e值)的權利要求1的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形A。3.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射中顯示的X-射線圖譜(2-e值)基本上如圖1所示的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形A。4.當使用雷射波長632nm測定時，在拉曼光譜中至少以在227±4、262±4、643±4、716±4、813±4、830±4、970±4、993±4、1252士4、2973士4和3273土4cm-1的譜帶為特徵的(lRS,3RS,6RS)畫6-二甲氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形A。5.當使用雷射波長632nm測定時，表現的拉曼光譜基本上如圖2所示的(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A。6.權利要求1-5—項或多項的(11^,3尺3，61^)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A的製備方法，包含下列步驟用鹽酸沉澱(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇游離石成溶液，分離由此獲得的固體，在40-6(TC和小於300mbar的減壓下乾燥固體20-40小時，然後保持溫度在120-M0。C，在小於150mbar壓力下持續60-80小時，隨後降低溫度至50-70°C,在5(K70°C和小於150mbar下再乾燥產物20-60小時。7.權利要求6的方法，包含下列步驟用鹽酸沉澱(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇游離鹼溶液，攪拌和過濾，在45-55。C和小於150mbar減壓下乾燥獲得的固體20-28小時，然後保持溫度在125-135。C和壓力小於"0mbar持續70-74小時，隨後降低溫度至55-65°C，在55-65。C,小於l50mbar下再乾燥產物20-30小時。8.權利要求6或7的方法，包含下列步驟用濃鹽酸沉澱(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇游離鹼溶液，攪拌24小時，濾除液相，在45-55。C和小於150mbar減壓下千燥由此獲得的固體24小時，保持溫度在130。C持續62-82小時，隨後降低溫度至60。C,在60。C和小於150mbar下再乾燥24小時。9.通過權利要求6-8的一項或多項方法可獲得的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A。10.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少在9.7±0.2、13.6±0.2、14.6±0.2、16.3士0.2、20.6±0.2和29.6±0.2顯示X國射線譜線(2-e值)的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形B。11.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少另外在10.5±0.2、21.6±0.2和27.2±0.2顯示X-射線譜線(2-0值)的權利要求10的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。12.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射中表現的X-射線圖譜(2-0值)基本上如在圖3中所示的(11^,31^,6113)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。13.當使用雷射波長632nm測定時，在拉曼光譜中至少以在633±4、720士4、836士4、995±4、1109±4、1600±4,2921士4和2944±4cm—1的譜帶為特徵的(1RS,3RS，6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。14.當使用雷射波長632nm測定時表現的拉曼光譜基本上如圖4所示的(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B。15.權利要求10-14中一項或多項的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基_1_(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形B的製備方法，包含下列步驟在乙醇和/或水中溶解晶形A,超聲並使其在室溫和大氣壓下蒸發。16.權利要求15的方法，包含下列步驟在乙醇和/或水中溶解晶形A，乙醇與水優選比率範圍為9.5:0.5至0.5:9.5,非常優選的乙醇和水比率為9:1，超聲，過濾，使其在室溫和大氣壓下蒸發。17.權利要求15或16的方法，包含下列步驟將晶形A溶解在乙醇和水9:1比率的混合物中，超聲，過濾，使其在室溫、大氣壓下蒸發。18.權利要求15-17任何一項的方法，包含下列步驟將30-50mg(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形A溶解在約100^HPLC級的乙醇和水(重量/重量9:l)的混合物中，超聲，在環境溫度下使溶液通過連接在注射器上的0.2微米過濾器過濾進入閃爍管中，在室溫和大氣壓下使溶劑蒸發。19.通過權利要求15-18中一項或多項方法可獲得的(1RS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形B。20.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少在14.1±0.2、17.4士0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、23.4±0.2和26.6±0.2顯示X-射線譜線(2-0值)的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l，3-二醇鹽酸鹽的晶形C。21.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少另外在11.9±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2、17.3±0.2和22.3±0.2顯示X-射線譜線(2-e值)的權利要求20的(1113,31^,6113)-6-二曱氨基曱基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C。22.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射中表現的X-射線圖譜(2-e值)基本上如在圖5中所示的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C。23.當使用雷射波長632nm測定時，在拉曼光譜中至少以在239±4、305±4、448士4、502±4、537±4、722±4、830±4、992±4、1094±4、1243±4、2928±4和2945±4cm國1的譜帶為特徵的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C。24.當使用雷射波長632nm測定時，表現的拉曼光譜基本上如圖6所示的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形C。25.權利要求20-24任何一項晶形C的製備方法，包含在超過室溫的溫度下將(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-1-(3-曱氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇游離鹼溶解在異丙醇中的步驟。26.權利要求25的方法，包含將(1113,3113,6113)-6-二曱氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇游離鹼在W。C至xx。C溫度下溶解在異丙醇中的步驟，其中XX匸為在給定條件下異丙醇的沸點，冷卻並用鹽酸處理該溶液。27.權利要求25或26的方法，包含下列步驟將(1RS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇游離鹼在4(TC至xx。C溫度下溶解在異丙醇中，其中xx。C為在給定條件下異丙醇的沸點，冷卻所得溶液至環境溫度，用無水氯化氫氣體處理該溶液。28.權利要求20-24任何一項晶形C的製備方法，包含將晶形A在液體介質中懸浮，攪拌得到的混懸液並過濾的步驟。29.權利要求28的方法，特徵在於液體介質為乙腈、乙腈和水的混合物、乙醇或四氬^^喃和曱醇的混合物。30.權利要求28或29的方法，特徵在於在15-75。C溫度，優選在15-6(TC,更優選在20-45。C,進而更優選20-26。C實施。31.通過權利要求25-30中一項或多項方法可獲得的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l，3-二醇鹽酸鹽晶形C。32.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少在17.9士0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2和25.7±0.2顯示X陽射線譜線(2畫e值)的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形D。33.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少另外在10.3±0.2、12.7±0.2、13.0+0.2、13.5士0.2和28.7±0.2顯示X-射線譜線(2-9值)的權利要求32的(lRS^RS,6RS)-6-二曱氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D。34.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射中表現的X-射線圖譜(2-e值)基本上如在圖7中所示的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D。35.當使用雷射波長632nm測定時，表現的拉曼光譜基本上如圖8所示的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D。36.權利要求32-35任何一項或多項的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D的製備方法，包含加熱晶形B至至少16(TC的步驟。37.權利要求36的方法，包含下列步驟加熱晶形B至160-185°C,優選175-185。C，持續20-50分鐘，優選30-40分鐘，並冷卻至室溫。38.權利要求36或37的方法，包含加熱晶形B至175-185。C持續30-40分鐘，並冷卻至室溫的步驟。39.權利要求36-38中一項或多項方法可獲得的(1118,3113,6113)-6-二甲氨基甲基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形D。40.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中至少在9.7±0.2、14.9±0.2、16.6±0.2、19.2±0.2、21.4±0.2和27.3士0.2顯示X誦射線譜線(2-e值)的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形E。41.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射圖譜中，至少另外在10.7±0.2、14.9±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、24.2+0.2和28.9±0.2顯示X陽射線譜線(2-0值)的權利要求40的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E。42.當使用CuKa輻射線測定時，在粉末衍射中表現的X-射線圖譜(2-e值)基本上如在圖9中所示的(11^,31^,61^)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E。43.當使用雷射波長632nm測定時，表現的拉曼光譜基本上如圖10所示的(1118,31^,61^)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1,3-二醇鹽酸鹽晶形E。44.權利要求40-43—項或多項的(lRS,3RS,6RS)-6-二曱氨基甲基-l-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E的製備方法，包含加熱晶形B至80-100。C的步驟。45.權利要求44的方法，包含加熱晶形B至80-10(TC，優選85-95°C，持續20-40分鐘，優選25-35分鐘的步驟。46.權利要求44或45的方法，包含加熱晶形B至85-95。C持續25-35分鐘的步驟。47.權利要求40-43的(11^,31^,6113)-6-二曱氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽晶形E的製備方法，包含在6(TC環境相對溼度下乾燥晶形B持續2至6周的步驟。48.權利要求44-47中一項或多項的方法，其中晶形B為新鮮製備的。49.通過權利要求44-48的一項或多項方法可獲得的(lRS,3RS,6RS)-6-二甲氨基曱基-l-(3-曱氧基-苯基)環己烷-l,3-二醇鹽酸鹽的晶形E。50.包含權利要求l-5、9-14、19-24、31-35、39-43和49中一項或多項的一種或多種晶形混合物的組合物，優選的晶形混合物包含一種或多種選自晶形A、B、C的組中的晶形，更優選的組合物包含晶形A。51.含有作為活性成分的權利要求1-5、9-14、19-24、31-35、39-43和49中一項或多項的一種晶形或多種晶形混合物，優選一種晶形，以及含有優選至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物組合物。52.含有作為活性成分的權利要求1-5、9-14、19-24、31-35、39-43和49中的一種晶形或多種晶形混合物，優選一種晶形，以及含有優選至少一種合適的添加劑和/或輔劑的藥物。53.;〖又利要求52的藥物，用於治療和/或預防一種或多種選自以下組的疾病疼痛、尿失禁、抑鬱症和焦慮症。54.權利要求53的藥物，其中疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛和炎症性疼痛，更優選的疼痛是慢性疼痛或急性疼痛。55.權利要求l-5、9-14、19-24、31-35、39-43和49中的一種晶形或多種晶形混合物，優選一種晶形，用於製備治療疼痛、尿失禁、抑鬱症或焦慮症的藥物的用途。56.權利要求55的用途，其中疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛和炎症性疼痛，優選疼痛是慢性疼痛或急性疼痛。全文摘要本發明涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)環己烷-1，3-二醇鹽酸鹽(1)的固體晶形、製備1的方法、使用1的方法、1作為鎮痛藥的用途和包含1的藥物組合物。文檔編號A61K31/135GK101128417SQ200680006232公開日2008年2月20日申請日期2006年2月21日優先權日2005年2月25日發明者A·費希爾,D·利施克,H·巴施曼,M·格魯斯,W·希爾申請人:格呂倫塔爾有限公司