一種高抗氧化性脂肪乳注射液及製備方法

2023-05-07 00:52:26 1

專利名稱：一種高抗氧化性脂肪乳注射液及製備方法
技術領域：
本發明涉及藥劑學領域，尤其涉及一種高抗氧化性的脂肪乳注射液及其製備方 法。
背景技術：
脂肪乳注射液是一種臨床應用非常廣泛的提供能量和必需脂肪酸的營養補充劑， 以植物或動物來源的油(如大豆油、中鏈甘油三酸酯、橄欖油、魚油等或幾種油的混合物) 為油相、輔以磷脂為乳化劑、甘油為等滲調節劑，經適當的乳化技術製備而得。由於植物或動物來源的油通常含有多種非甘油酯雜質，使用含雜質的油製備成脂 肪乳注射液在臨床應用時可產生發熱等不良反應，因此油必須經過精製除去雜質後才可用 於製備靜注脂肪乳，隨著精製程度的提高，油中所含的天然抗氧化劑的含量則會極大地減 少，導致油的抗氧化能力降低。在脂肪乳製備過程中，由於受到氧、光、溫度和金屬離子等因 素的影響，容易發生氧化變質。注射用油氧化的最初產物是過氧化物，其數量以過氧化值表 示。過氧化物受熱很不穩定，可分解為小分子的複雜化合物如醛、酮、酸等，能夠破壞人體細 胞膜的正常生理功能，促使疾病的發生和發展，故分解產物的多少，也是衡量注射用油質量 的重要指標，它以測定注射用油的甲氧基苯胺值表示。在本領域的常規應用中，例如按照現行的中/長鏈脂肪乳注射液國家藥品標準 (如WS1-(X-153)-2004Z)，一般只對注射用油氧化生成的初級產物，即過氧化物進行控制， 採用的技術手段是測定過氧化值。專利(CN1376460A)揭示了一種含30%大豆油的脂肪乳注射液，其組方為純化大 豆油270-330克/升，精製卵磷脂11-13克/升，無水甘油15-18克/升，氫氧化鈉適量，其 餘為注射用水。該專利並未涉及本發明的研究和應用範圍。Anne-Mette Haahr 等(Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2008,110(10) :940_961)考 察了食品10%魚油乳劑中依地酸二鈉(EDTA-Na2，用量為0.019%，不在本專利的保護範 圍之內)降低乳劑中的魚油氧化的效果，但並未揭示了 EDTA-Na2對乳粒穩定性的影響，當 EDTA-Na2用量過大，會破壞乳粒表面的雙電層，導致乳粒變大，最終分層。此外，對於靜注脂 肪乳來說，其用量也明顯不符合SFDA的安全性要求。

發明內容
基於背景技術中所介紹的注射用油質量控制情況，本發明對此進行了深入研究， 並從中發現在現有技術採用的注射用油檢測方式下，經常出現樣品的過氧化值均為零，而 甲氧基苯胺值卻有較大差異的情況。因此，注射用油的質量不能得到保證。實際上甲氧基 苯胺值是衡量注射用油氧化更靈敏的指標。此外，發明人意外地發現，通過在處方中加入一 定量的金屬離子螯合劑可以極大地降低脂肪乳注射液的氧化，這不光反映在對過氧化值的 控制上，由於金屬離子螯合劑的加入，注射液的甲氧苯胺值也可以被顯著降低。本發明因此 相應提出一種注射用油的製劑處方，該處方通過加入適量的金屬離子螯合劑以降低脂肪乳的氧化。本發明第一方面的目的在於提供一種具有強抗氧化能力的脂肪乳注射液，該脂肪乳注射液的甲氧基苯胺值明顯低於國內市售產品。所得到的脂肪乳注射液穩定性良好，易 於製備，有利於工業化生產。在本發明中，以甲氧基苯胺值為指標，對脂肪乳注射液中過氧化物的產生和降解 的機理進行了詳細的研究，發明人發現通過加入適當的金屬離子螯合劑，可以極大地降低 脂肪乳注射液的氧化。本發明提供的高抗氧化性脂肪乳注射液含下列成分注射用油，乳化 齊U，和等滲調節劑，以及0. 0005 0. Olg 的金屬離子螯合劑。其中金屬離子螯合劑用 於降低脂肪乳注射液的氧化。所述注射用油選自包括大豆油、中鏈甘油三酸酯、魚油、橄欖油、紅花油、芝麻油中 的一種或其以任何比例混合的混合物，優選大豆油、中鏈甘油三酸酯、魚油、橄欖油、紅花 油；上述列舉僅僅用於舉例而非用於限制，只要選擇的注射用油符合生物相容性，可以在人 體被新陳代謝即可，這對本領域技術人員來說是比較容易做到的。所述乳化劑選自大豆磷脂或蛋黃卵磷脂等中的一種或其以任何比例混合的混合 物。同樣地，上述列舉僅僅用於舉例而非用於限制，只要選擇的乳化劑符合生物相容性，可 以在人體被新陳代謝即可，這對本領域技術人員來說是比較容易做到的。所述等滲調節劑選自甘油、果糖、木糖醇、山梨醇或葡萄糖等中的一種或其以任何 比例混合的混合物，優選甘油。上述列舉僅僅用於舉例而非用於限制，只要選擇的等滲調節 劑符合臨床用藥的要求，且具有生物相容性，可以在人體被新陳代謝即可，這對本領域技術 人員來說是比較容易做到的。所述金屬離子螯合劑選自依地酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉等依地酸鹽類中的一 種或其以任何比例混合的混合物，優選依地酸鈣鈉、依地酸二鈉。上述列舉僅僅用於舉例而 非用於限制，只要選擇的金屬粒子螯合劑符合臨床用藥的要求，且具有生物相容性，可以在 人體被新陳代謝即可，這個對本領域技術人員來說是比較容易做到的。除此之外，本發明中，如有必要還可添加適量的其它穩定劑，這個對本領域技術人 員來說是比較容易做到的，主要包括油酸、油酸鈉及其它油酸鹽等中的一種或其以任何比 例混合的混合物，優選油酸或油酸鈉，用量為0. 001 0. 03wt%。除此之外，本發明中，如果有必要還可添加適量的維生素E或其衍生物作為抗氧 齊U，這個對本領域技術人員來說是比較容易做到的，用量為0. 01 0. 05wt%。一般地，作為示範性的例子而不是作為限制，本發明所述高抗氧化性脂肪乳注射 液的成分為注射用油5 30wt%乳化劑0.5 3wt%等滲調節劑1 5wt%金屬離子螯合劑 0. 0005 0. Olg wt%餘量為注射用水。在本發明一個效果較好的實施方式中，所述高抗氧化性脂肪乳注射液的成分為注射用油10 30wt%乳化劑1 2wt%
等滲調節劑2 3wt%金屬離子螯合劑 0. 001 0. 01wt%餘量為注射用水。在更優選的實施方式中，所述高抗氧化性脂肪乳注射液的成分為注射用油20wt%乳化劑1.2wt%等滲調節劑2.5wt%依地酸鈣鈉0.005wt%餘量為注射用水。本發明的另一方面目的在於提供一種製備脂肪乳注射液的方法，該方法能明顯改 善製備過程中脂肪乳的氧化，並形成穩定的乳粒，平均粒徑為0. 1 0.5i!m。本發明脂肪乳注射液的製備方法是1、用以下方法製備油相在惰性氣體環境下，稱取注射用油，加熱至50 70°C，在轉速不低於1500轉/分 鍾高速攪拌下，將乳化劑加入注射用油中，攪拌均勻作為油相；2、用以下方法製備水相在惰性氣體環境下，將等滲調節劑和金屬離子螯合劑加入適量的注射用水中混勻 後過濾成水相；3、用以下方法製備注射劑在惰性氣體環境下，在不低於1500轉/分鐘的高速攪拌下，將油相和水相混合併 繼續攪拌成初乳，調節初乳pH至9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，混勻後經高壓勻質機 勻化至乳粒合格，過濾後，灌封、通氮、熔封，置旋轉式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻後即得。在本發明的製備方法中，攪拌的時間根據需要進行控制，攪拌的速度在不低於 1500轉/分鐘下進行選擇，這種選擇可根據需要而進行，經高壓勻質機勻化時，勻化條件和 時間是本領域技術人員所熟知的，只要勻化後的乳粒不得有大於5 u m的粒子，1 u m以上的 粒子不多於3%。在本發明的製備方法中，惰性氣體的選擇一般為氮氣。在本發明的製備方法中，加熱的溫度也是本領域技術人員熟知的，一般為50 70°C，優選 60°C。本發明的優點在於，由於所製備的脂肪乳注射液加入了合適的金屬離子螯合劑， 可極大的降低脂肪乳注射液在製備和滅菌中氧化程度，減少了對人體的潛在危害。同時，由 於金屬離子用量合適，既減少了脂肪乳注射液的氧化，又保證了乳粒的穩定性，其安全性均 符合相關的SFDA的規定，有利於產品的進一步開發。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何限 制。實施例1在氮氣保護下，稱取注射用大豆油100g，加熱至60°C，在高速攪拌下，加入蛋黃卵磷脂12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸鈣鈉0. 05g、注射用甘油25g加入600ml注射用水 中，混勻後用0. 45 μ m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初乳，用 NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查乳粒大 小，所有粒子的粒徑均小於1 μ m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中 滅菌，冷卻後即得該大豆油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例2在氮氣保護下，稱取注射用大豆油200g，加熱至60°C，在高速攪拌下，加入蛋黃卵 磷脂12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸鈣鈉0. 05g、注射用甘油25g加入600ml注射用水 中，混勻後用0. 45 μ m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初乳，用 NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查乳粒大 小，所有粒子的粒徑均小於1 μ m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中 滅菌，冷卻後即得該大豆油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例3在氮氣保護下，稱取注射用大豆油300g，加熱至60°C，在高速攪拌下，加入蛋黃卵 磷脂12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸鈣鈉0. 05g、注射用甘油25g加入600ml注射用水 中，混勻後用0. 45 μ m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初乳，用 NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查乳粒大 小，所有粒子的粒徑均小於1 μ m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中 滅菌，冷卻後即得該大豆油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例4在氮氣保護下，稱取注射用大豆油50g，中鏈甘油三酸酯50g，加熱至60°C，在高速 攪拌下，加入蛋黃卵磷脂12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸鈣鈉0. 05g、注射用甘油25g加 入600ml注射用水中，混勻後用0. 45 μ m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入 水相中製成初乳，用NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反 復勻質，檢查乳粒大小，所有粒子的粒徑均小於1 μ m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置 旋轉式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻後即得該大豆油和中鏈甘油三酸酯的高抗氧化性脂肪乳注 射液。實施例5在氮氣保護下，稱取注射用大豆油100g，中鏈甘油三酸酯100g，加熱至60°C，在高 速攪拌下，加入蛋黃卵磷脂12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸鈣鈉0. 05g、注射用甘油25g 加入600ml注射用水中，混勻後用0. 45 μ m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加 入水相中製成初乳，用NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機 反覆勻質，檢查乳粒大小，所有粒子的粒徑均小於1 μ m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋， 置旋轉式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻後即得該大豆油和中鏈甘油三酸酯的高抗氧化性脂肪乳 注射液。實施例6 在氮氣保護下，稱取魚油100g、維生素E 0.2g，加熱至60°C，在高速攪拌下，加入 蛋黃卵磷脂12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸鈣鈉0. 05g、注射用甘油25g加入600ml注射 用水中，混勻後用0.45 μ m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初乳，用NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查 乳粒大小，所有粒子的粒徑均小於1 P m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅 菌器中滅菌，冷卻後即得該魚油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例7在氮氣保護下，稱取注射用大豆油100g、維生素E 0. lg，加熱至60°C，在高速攪 拌下，加入蛋黃卵磷脂12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸二鈉0. 05g、注射用甘油25g加入 600ml注射用水中，混勻後用0. 45 y m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相 中製成初乳，用NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻 質，檢查乳粒大小，所有粒子的粒徑均小於lym。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉 式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻後即得該大豆油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例8在氮氣保護下，稱取注射用大豆油100g，加熱至60°C，在高速攪拌下，加入大豆磷 脂12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸0. 05g、注射用甘油25g加入600ml注射用水中，用 NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，溶解後用0. 45 y m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將 油相加入水相中製成初乳，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查乳粒大小， 所有粒子的粒徑均小於lPm。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中滅 菌，冷卻後即得該大豆油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例9在氮氣保護下，稱取注射用大豆油100g，加熱至60°C，在高速攪拌下，加入蛋黃卵 磷脂18g，攪拌均勻作為油相，將依地酸二鈉0. 05g、注射用甘油22. 5g加入600ml注射用水 中，溶解後用0. 45 y m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初乳，用 NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查乳粒大 小，所有粒子的粒徑均小於1 P m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中 滅菌，冷卻後即得該大豆油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例10在氮氣保護下，稱取注射用大豆油100g，加熱至60°C，在高速攪拌下，加入蛋黃卵 磷脂30g，攪拌均勻作為油相，將依地酸鈣鈉0. 05g、注射用甘油25g加入600ml注射用水 中，溶解後用0. 45 y m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初乳，用 NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查乳粒大 小，所有粒子的粒徑均小於1 P m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中 滅菌，冷卻後即得該大豆油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例11在氮氣保護下，稱取紅花油100g，加熱至60 V，在高速攪拌下，加入蛋黃卵磷脂 18g，攪拌均勻作為油相，將依地酸鈣鈉0. 05g、注射用甘油25g加入600ml注射用水中，溶解 後用0. 45 y m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初乳，用NaOH調 節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查乳粒大小，所有 粒子的粒徑均小於1 P m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中滅菌，冷 卻後即得該紅花油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例12
在氮氣保護下，稱取芝麻油100g，加熱至60 °C，在高速攪拌下，加入蛋黃卵磷脂 18g，攪拌均勻作為油相，將依地酸二鈉0. 05g、注射用甘油25g加入600ml注射用水中，溶解 後用0. 45 y m的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初乳，用NaOH調 節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查乳粒大小，所有 粒子的粒徑均小於1 P m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中滅菌，冷 卻後即得該芝麻油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例13在氮氣保護下，稱取大豆油100g、油酸0.3g，加熱至60°C，在高速攪拌下，加入蛋 黃卵磷脂12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸二鈉0. 05g、注射用甘油22. 5g加入600ml注射 用水中，溶解後用0.45 ym的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初 乳，用NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查 乳粒大小，所有粒子的粒徑均小於1 P m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅 菌器中滅菌，冷卻後即得該大豆油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例14在氮氣保護下，稱取大豆油100g、中鏈甘油三酸酯100g、維生素E0.2g，加熱至 60°C，在高速攪拌下，加入蛋黃卵磷脂12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸鈣鈉0. 05g、油酸 鈉0. 3g、注射用甘油22. 5g加入600ml注射用水中，溶解後用0. 45 y m的濾膜過濾作為水 相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初乳，用NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用 水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查乳粒大小，所有粒子的粒徑均小於lym。乳液過 濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻後即得該大豆油和中鏈甘油 三酸酯的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例15在氮氣保護下，稱取注射用大豆油60g，中鏈甘油三酸酯60g，橄欖油50g，魚油 30g，油酸0. 2g，加熱至60°C，在高速攪拌下，加入蛋黃卵磷脂12g，攪拌均勻作為油相，將依 地酸鈣鈉0. lg、注射用甘油25g加入600ml注射用水中，溶解後用0. 45 y m的濾膜過濾作為 水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初乳，用NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射 用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查乳粒大小，所有粒子的粒徑均小於1 y m。乳液 過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻後即得該大豆油、中鏈甘油 三酸酯、橄欖油、魚油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實施例16在氮氣保護下，稱取大豆油100g，加熱至60 V，在高速攪拌下，加入蛋黃卵磷脂 12g，攪拌均勻作為油相，將依地酸鈣鈉0. lg、油酸鈉0. 3g、注射用甘油25g加入600ml注射 用水中，溶解後用0.45 ym的濾膜過濾作為水相。在高速攪拌下將油相加入水相中製成初 乳，用NaOH調節pH值為9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，經高壓勻質機反覆勻質，檢查 乳粒大小，所有粒子的粒徑均小於1 P m。乳液過濾後通氮灌裝、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅 菌器中滅菌，冷卻後即得該大豆油的高抗氧化性脂肪乳注射液。實驗例17在本發明中，通過對市場上可獲得的數家企業生產的脂肪乳製劑樣品進行測定 (見表1)發現，雖然樣品的過氧化值均為零，但甲氧基苯胺值卻有較大的差異，因此甲氧基苯胺值是衡量注射用油氧化更靈敏的指標。所測定的國產樣品(1 3)的處方組成均為注射用大豆油IOwt %中鏈甘油三酸酯 IOwt %蛋黃卵磷脂1.2wt%甘油2.5wt%餘量為注射用水。脂肪乳注射液中甲氧基苯胺值的測定方法如下甲氧基苯胺值精密量取本品10ml，置250ml圓底燒瓶中，加入無水乙醇20ml，於 60°C水浴真空旋轉蒸發除去水份。自「加入無水乙醇20ml」起，依法重複操作三次除盡水 分。殘渣加20%異丙醇的異辛烷溶液溶解並移至25ml量瓶中，加上述溶液稀釋至刻度，搖 勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。取供試品溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典 2005年版二部附錄IV A)，在350nm的波長處，以20%異丙醇的異辛烷溶液作空白，測得的 吸光度為Ao。精密量取供試品溶液5ml至具塞試管中，再精密加入0. 25% 4-甲氧基苯胺 的冰醋酸溶液(臨用新配)1ml，加塞，振搖，避光放置10 30分鐘(不超過30分鐘)；另 精密量取20%異丙醇的異辛烷溶液5ml代替供試品溶液，同法操作，製成試劑空白溶液。以 試劑空白溶液作空白，在350nm波長處測得的吸光度為A。按下式計算。
甲氧基苯胺值=25Χ(1.2Χ 2 —
VxB式中V為供試品的取樣量，ml ；B為供試品中油的標示量，g/ml ；1. 2為加入4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液後的溶液稀釋因子。表1脂肪乳注射液中甲氧基苯胺值測定結果(表中樣品均在25°C以下貯藏，並在
製得成品後一個月內進行測定)
樣品外觀pH值 平均粒徑(nm)過氧化值 甲氧基笨胺值
實施例1白色乳狀液 7.81249.5未檢出1.05
實施例2白色乳狀液7.64272.4未檢出1.28
實施例4白色乳狀液 7.93250.5未檢出1.00
實施例5白色乳狀液 8.03240.5未檢出1.09
實施例7 白色乳狀液 7.84245.1未檢出0.95
實施例8白色乳狀液7.98235.6未檢出1.15實施例10白色乳狀液7.51198.9未檢出1.04實施例11白色乳狀液8.23212.3未檢出1.15實施例16白色乳狀液8.01247.2未檢出1.07國產樣品白色乳狀液7.78248.7未檢出3.22
國產樣品 白色乳狀液 7.56
2
國產樣品 白色乳狀液 7.80
3
251.1
295.3
未檢出
未檢出
2.62
2.55從表1所示內容可知，雖然本發明實施例中製備的產品和市場上可以獲得的樣品 1 3均未檢測出過氧化值，但是本發明實施例1和2的產品的甲氧基苯胺值顯然更低，這 將有利於減少了該脂肪乳對人體的潛在危害，更適於作為藥物應用於人體。表2脂肪乳注射液穩定性試驗_長期試驗(25°C 士2°C放置)結果(試驗條件均按照(中國藥典2005年版二部附錄XIXC)的規定進行。)
樣品時間(月)pH值平均粒徑(nm)曱氧基笨胺值實施例107.81249.51.0537.72245.91.1067.70250.61.13實施例508.03240.51.0937.98253.11.1167.85247.91.21實施例707.84245.10.9537.82234.50.9667.76240.81.08實施例1007.51198.91.0437.50210.71.1067.46206.31.14實施例1608.01247.21.0737.94238.11.15
67.80235.61.19 從表2長期試驗(中國藥典2005年版二部附錄XIX C)結果所示內容可知，本發明 實施例中的樣品經室溫留樣觀察，結果表明乳粒穩定性良好，且可以阻止注射用油的氧化，
11將甲氧基苯胺值控制在較低的水平。
權利要求
一種高抗氧化性脂肪乳注射液，所述注射液包含下列成分注射用油，乳化劑，和等滲調節劑，其特徵在於，該注射液中還包含0.0005～0.01g wt％的金屬離子螯合劑。
2.根據權利要求1所述的高抗氧化性脂肪乳注射液，其特徵在於，其包含下列成分 注射用油5 30wt%乳化劑0. 5 3wt%等滲調節劑 1 5wt% 金屬離子螯合劑 0. 0005 0. 01wt%。
3.根據權利要求1所述的高抗氧化性脂肪乳注射液，其特徵在於，其包含下列成分 注射用油5 30wt%乳化劑0. 5 3wt%等滲調節劑 1 5wt% 金屬離子螯合劑 0. 0005 0. 01wt% 穩定劑0. 001 0. 03wt%。
4.根據權利要求1所述的高抗氧化性脂肪乳注射液，其特徵在於，其包含下列成分 注射用油5 30wt%乳化劑0. 5 3wt%等滲調節劑 1 5wt% 金屬離子螯合劑 0. 0005 0. 01wt% 穩定劑0. 001 0. 03wt%抗氧劑0. 01 0. 05wt%。
5.根據權利要求1至4中任意一項所述的高抗氧化性脂肪乳注射液，其特徵在於，所 說的注射用油選自一種或一種以上下列物質大豆油、中鏈甘油三酸酯、魚油、橄欖油、紅花 油、芝麻油。
6.根據權利要求1至4中任意一項所述的高抗氧化性脂肪乳注射液，其特徵在於，所說 的乳化劑選自大豆磷脂或蛋黃卵磷脂中的一種或一種以上的混合物。
7.根據權利要求1至4中任意一項所述的高抗氧化性脂肪乳注射液，其特徵在於，所說 的等滲調節劑選自一種或一種以上下列物質甘油、果糖、木糖醇、山梨醇或葡萄糖。
8.根據權利要求1至4中任意一項所述的高抗氧化性脂肪乳注射液，其特徵在於，所說 的金屬離子螯合劑選自依地酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉等依地酸鹽類中的一種或其以任 何比例混合的混合物，優選依地酸鈣鈉、依地酸二鈉。
9.根據權利要求1至4中任意一項所述的高抗氧化性脂肪乳注射液，其特徵在於，所述 穩定劑選自油酸和/或油酸鈉。
10.根據權利要求1至4任意一項所述的高抗氧化性脂肪乳注射液，其特徵在於，所述 抗氧劑選自維生素E或其衍生物。
11.一種製備權利要求1至8任一項所述的高抗氧化性脂肪乳注射液的方法，其特徵在 於，該方法包括以下步驟1)用以下方法製備油相在惰性氣體環境下，稱取注射用油，加熱至50 70°C，在轉速不低於1500轉/分鐘高 速攪拌下，將乳化劑加入注射用油中，攪拌均勻作為油相；2)用以下方法製備水相，在惰性氣體環境下，將等滲調節劑和金屬離子螯合劑加入適 量的注射用水中混勻後過濾成水相；3)用以下方法製備注射劑在惰性氣體環境下，在不低於1500轉/分鐘的高速攪拌下，將油相和水相混合併繼續 攪拌成初乳，調節初乳pH至9. 0 10. 0，加注射用水至1000ml，混勻後經高壓勻質機勻化 至乳粒合格，過濾後，灌封、通氮、加塞、軋蓋，置旋轉式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻後即得。
12.根據權利要求11所述的方法，其特徵在於，勻化後平均粒徑在0. 1 0. 5 μ m，大於 1 μ m的乳粒不得超過3%，並不得檢出大於5 μ m的乳粒。
全文摘要
一種高抗氧化性脂肪乳注射液及其製備方法。其脂肪乳注射液由活性成份注射用油、乳化劑、輔助乳化劑、等滲調節劑、金屬離子螯合劑及注射用水所組成。製備方法是在惰性氣體環境下，向加熱的注射用油中加入乳化劑、輔助乳化劑，高速攪拌均勻作為油相；將等滲調節劑、金屬離子螯合劑加入適量的注射用水中混勻後過濾成水相；在高速攪拌下，將油相和水相混合併繼續高速攪拌成初乳，並調節初乳的pH至9.0～10.0，加注射用水至1000ml，混勻後經高壓均質機勻化至乳粒合格，過濾後，灌裝、通氮、加塞、軋蓋、滅菌、冷卻後即得脂肪乳注射液。
文檔編號A61K36/286GK101797225SQ20091004606
公開日2010年8月11日 申請日期2009年2月10日 優先權日2009年2月10日
發明者何軍, 孫潤梅, 張兵, 謝保源, 陳允發, 陳辰 申請人:上海醫藥工業研究院