一種高收率製備高純度西地那非游離鹼的純化方法
2023-05-07 20:04:51 1
專利名稱:一種高收率製備高純度西地那非游離鹼的純化方法
技術領域:
本發明屬於藥物化學技術領域,涉及一種純化西地那非游離鹼的方法,特別是涉及一種從西地那非游離鹼中去除新雜質的純化方法。
背景技術:
枸櫞酸西地那非,商品名為viagra,美國輝瑞公司於1997年開發上市的新型磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑,化學名為5-〔- 2-乙氧基-5 (- 4-甲基哌嗪-1-磺醯基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑並〔4,3-d〕嘧啶-7-酮,臨床上主要用於治療性功能障礙。其作用機理是抑制磷酸二酯酶V的活性,阻止cGMP和cAMP水解生成相應的5-單磷酸核苷酸,提高組織間cGMP的濃度,抑制平滑肌的松馳,達到治療的目的。到目前為止,枸櫞酸西地那非的化合物專利已經過期,但美國輝瑞公司對西地那非治療ED的適應症享有專利權(2019年10月22日),因此該公司以西地那非的枸櫞酸鹽所製造的萬艾可,是目前市面上唯一合法以西地那非作為主要成分的藥物。同樣,目前市面上唯一合法生產枸櫞酸西地那非原料藥的廠家為美國輝瑞公司,其報導的主要產業化工藝路線按照嘧啶環合與磺醯氯化的先後順序主要分兩種(Peter,Gree Chem. ,2004,6,43-48)。1、嘧啶環合在先、磺醯氯化在後(參考專利US 5250534,美國輝瑞公司,1992年)。該路線採用鄰乙氧基苯甲醯氯(VI)與4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲醯胺(VII)縮合,再經環合,磺醯氯化,磺醯胺化,成鹽得到枸櫞酸西地那非。縮合反應和磺醯胺化反應的收率分別只有40%和49%,且縮合和環合產物都需要柱層析分離,整條路線總收率低,物耗高。後經過該公司自身工藝改進後,總收率從原來的9. 8%提高到35. 9% (均以關鍵中間體VII為基準計算),適用於工業化生產。目前該路線已不存在專利保護等法律問題,國內已可以研究申報生產該原料藥。其合成路線如下所示
權利要求
1.一種西地那非游離鹼的純化方法,其特徵在於,包括以下步驟取西地那非游離鹼(II)粗品,加入1-6倍量(v/w)的有機溶劑,充分攪拌後升溫至40-60°C,保溫攪拌l_6h,然後冷卻至室溫,過濾,乾燥,得到西地那非游離鹼(II)精品,
2.根據權利要求1所述的純化方法,其特徵在於,包括以下步驟取西地那非游離鹼(II)粗品,加入2-4倍量(v/w)的有機溶劑,充分攪拌後升溫至40-50°C,保溫攪拌2_4h,然後冷卻至室溫,過濾,乾燥,得到西地那非游離鹼(II)精品。
3.根據權利要求1或2所述的純化方法,其特徵在於,所述有機溶劑選自甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據權利要求1所述的純化方法,其特徵在於,所述有機溶劑為甲苯,二甲苯,甲苯和二甲苯的混合溶劑,甲苯和甲醇的混合溶劑。
5.根據權利要求4所述的純化方法,其特徵在於,甲苯和甲醇的混合溶劑中甲醇的體積百分比為59Γ30%,甲苯和二甲苯的混合溶劑中甲苯的體積百分比為10-30%。
6.根據權利要求4所述的純化方法,其特徵在於,甲苯和甲醇的混合溶劑中甲醇的體積百分比為1(Γ20,甲苯和二甲苯的混合溶劑中甲苯的體積百分比為1(Γ20%。
7.根據權利要求1所述的純化方法,其特徵在於,西地那非游離鹼(II)精品中雜質108 的含量不大於O. 1%,
8.根據權利要求1所述的純化方法,其特徵在於,西地那非游離鹼(II)精品中雜質108 的含量控制在O. 025%-0. 058%。
9.根據權利要求1所述的純化方法,其特徵在於,包括以下步驟100ml的反應瓶中,加 Λ 15ml甲苯及2ml甲醇,加入5g西地那非游離鹼(II)粗品,充分攪拌後升溫至45飛(TC, 保溫攪拌2h,然後冷卻至室溫,過濾,烘乾得產物(II)。
10.一種西地那非游離鹼的檢測方法,其特徵在於,色譜條件如下
全文摘要
本發明屬於藥物化學技術領域,涉及一種純化西地那非游離鹼的方法,特別是涉及一種從西地那非游離鹼中去除新雜質的純化方法。本發明所述的方法,包括以下步驟取西地那非游離鹼(II)粗品,加入1-6倍量(v/w)的有機溶劑,充分攪拌後升溫至40-60℃,保溫攪拌1-6h,然後冷卻至室溫,過濾,乾燥,得到西地那非游離鹼(II)精品。
文檔編號G01N30/02GK102993205SQ201210581758
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月27日 優先權日2012年12月27日
發明者劉沫毅, 劉清梁, 李繼斌, 李志強, 祈偉 申請人:華潤賽科藥業有限責任公司