一種氨氯地平游離鹼的製備方法

2023-05-07 20:01:01 2

專利名稱：一種氨氯地平游離鹼的製備方法
技術領域：
本發明涉及氨氯地平游離鹼的製備方法。 '
背景技術：
氨氯地平是用於治療心血管疾病如心絞痛、高血壓和充血性心臟停搏的長 期鈣通道阻滯劑。由於該化合物含有游離的氨基，所以合成上一般稱其氨氯地平 游離鹼，由於其易吸溼，不符合製劑的要求，常常將其轉化為鹽的形式，成鹽所 用酸為醫學上認可的有機酸或無機酸，這些酸與氨氯地平游離鹼反應後，生成包 含無毒陰離子的氨氯地平鹽，已見文獻報導的酸有苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、富 馬酸、馬來酸、磷酸、甲磺酸、乳酸、乙酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄酸等。
氨氯地平自上市以來，已成為全球銷售領先的藥物之一。氨氯地平在我國
大城市醫院的用藥普及率達90%以上，銷售額約佔我國降壓藥物銷售額的6%左
右。隨著社會節奏的不斷加快，體力勞動日益減少，飲食結構趨於高熱高脂，高 血壓患者人數上升的趨勢逐漸加快，市場對氨氯地平等抗高血壓藥物的需求將不 斷增加。
該化合物目前較普遍的合成方法一般經過如下步驟
(II ) ( I )
本反應為脫保護反應， 一般所用脫保護劑為水合肼、甲胺水溶液和甲胺醇溶 液。由於肼毒性較大，且有爆炸危險， 一般很少採用。甲胺水溶液雖然可以實現 脫保護的目的，但是由於帶保護基的環合物一般難溶於甲胺水溶液，反應實際在
兩相之間進行，反應時間較長。美國專利US 6653481、 US 4572908等中採用了 甲胺醇溶液作為脫保護劑的方法，反應過程簡單，將化合物(II)在適量甲胺醇 溶液中室溫攪拌幾小時即可脫保護，但由於甲胺的沸點較低、反應活性較大使得
3該反應的過程及產率不夠穩定，而且該反應的後處理方法和純化方法也不夠理 想，目前該反應的後處理一般有如下3種方法
方法一、反應完成後，蒸乾溶劑，採用柱色譜方法分離出化合物(I)。這種 後處理方法得到的化合物(I)純度雖然比較高，但是操作複雜，不適合工業化生 產。
方法二、反應完成後，蒸乾溶劑，向體系中加入適量甲苯，室溫攪拌，抽濾， 蒸乾濾液中的甲苯即可得到化合物(I )的粗品。這種後處理過程中的抽濾非常困 難，具體操作時必須要使用加壓抽濾，由於甲苯沸點較高對該體系溶解選擇性較 差，往往由於體系殘留溶劑較多和雜質較多，無法得到固體物質，而且得到的化 合物(I)純度較低，此外，使用該法得到的濾餅中含有較多量的化合物(I)，使 得該法產率一般只有70%左右。
方法三、反應結束後，直接向體系中加入鹽酸、馬來酸、苯磺酸或者其他醫 藥上認可的有機酸或無機酸，使這些酸與化合物(I )反應生成包含無毒陰離子的 氨氯地平鹽。這種操作雖然簡單、快速，但是往往不夠穩定，有時成鹽產率極低 或者根本無法得到相應氨氯地平鹽，即使得到相關產物，產品的純度也較低，由 於其已經成鹽，使得精製較為困難。
基於化合物(I )的醫藥價值及良好的市場前景，尋找一種過程容易控制、 產品收率高的製備方法具有重要意義。

發明內容
本發明的目的在於提供一種易操作、過程穩定、較高收率、較高純度的化 合物(I )的製備方法及純化方法。本質而言，本方法是對用甲胺醇進行化合物(I ) 合成的美國專利的改進通過向反應體系中加入尿素作為催化劑解決了上述美國 專利方法的不穩定性，用四氫呋喃代替甲苯解決了上述美國專利方法中抽濾困難 和難得到固體的問題，而用乙酸乙酯化合物(I )純化則對上述美國專利方法的一 個補充，通過上述改進使得整個過程非常穩定，容易控制，可以實現工業化生產， 並且提高了化合物(I )的產率，同時可以得到純度非常高的脫保護過程中脫掉的 基團生成的化合物，這種化合物由於在工業化生產中數量較多，可能會成為一種 化工原料。
本專利提供製備化合物(I )的製備方法及純化方法。(I "
本發明包括向下述通式(II)與甲胺醇和尿素反應後蒸乾溶劑的淡黃色泡 沫狀固體中加入四氫呋喃，攪拌，抽濾，蒸乾四氫呋喃後所得淡黃色固體，為化 合物(I )的粗品。用乙酸乙酯對該固體進行打漿和重結晶操作，得到較高純度的 化合物(I)
(II)
本發明的特徵是反應過程穩定、操作簡單、容易控制、產品收率較高、純 度較高。
本發明的詳細公開
合成化合物(I )所用催化劑為尿素，後處理過程和純化過程所用溶劑分別為 四氫呋喃和乙酸乙酯，其中尿素的用量為l~10g/100g化合物(II),優選
3~5g/100g，四氫呋喃的用量為3 30ml/g化合物(11)，優選10~15ml/g，攪拌溫 度為0 66。C，優選20 40。C，乙酸乙酯打漿和重結晶所用的量分別為l~10ml/g 化合物(II )和8ml~20ml/g化合物(II )，分別優選3~6ml/g和12~15ml/g，打 漿和重結晶的溫度分別為0 4(TC和77°C，打槳溫度優選10~15°C。 具體實施例
以下實施例在於詳細說明本發明，而非限制本發明。 實施例l
向500ml三口燒瓶中依次加入329.6ml甲胺醇溶液、20.6g化合物(II )和 0.6g尿素，室溫攪拌3小時，蒸乾溶劑，得黃色泡沫狀固體，向其中加入267.8ml 四氫呋喃，室溫(27 °C)攪拌2小時，抽濾，蒸乾濾液中的溶劑，得到淡黃色
5固體，60°<:真空乾燥後得到13.28淡黃色固體(1)，產率為82.1%。 實施例2
向2000ml三口燒瓶中依次加入1440ml甲胺醇溶液、90g化合物(II )和 lg尿素，室溫攪拌3小時，蒸乾溶劑，得黃色泡沫狀固體，向其中加入1300ml 四氫呋喃，回流攪拌l小時，冰水浴冷卻至5~10°C抽濾，蒸乾濾液中的溶劑， 得到淡黃色固體，60 。C '真空乾燥後得到56.2g淡黃色固體(I)粗品，產率為 80.1%。將上述淡黃色固體(I )粗品和250ml乙酸乙酯加入500ml三口燒瓶中， 室溫快速攪拌1小時，抽濾，少量乙酸乙酯淋洗，得到淺黃色固體濾餅，60 °C 真空乾燥後得到51.3§淺黃色固體，產率91.2%。 實施例3
向500ml三口燒瓶中依次加入340ml甲胺醇溶液、20g化合物(II )禾口 lg 尿素，室溫攪拌3小時，蒸乾溶劑，得黃色泡沬狀固體，向其中加入300ml四氫 呋喃，室溫G1。C)攪拌2小時，抽濾，蒸乾濾液中的溶劑，得到淡黃色固體， 60 °C真空乾燥後得到13g淡黃色固體(I )粗品，產率為83.1%。將上述淡黃色 固體(I)粗品和163ml乙酸乙酯加入250ml三口燒瓶中，機械攪拌，加熱至回流 狀態，保持回流狀態30分鐘，自然冷卻至室溫，抽濾，少量乙酸乙酯淋洗，得 到淺黃色固體濾餅，60。C真空乾燥後得到10.4g淺黃色固體，產率80.2%。 實施例4
向2000ml三口燒瓶中依次加入1328ml甲胺醇溶液、83g化合物(II)和 2.5g尿素，室溫攪拌3小時，蒸乾溶劑，得黃色泡沬狀固體，向其中加入1000ml 四氫呋喃，室溫(23 °C)攪拌2小時，抽濾，蒸乾濾液中的溶劑，得到淡黃色 固體，60。C真空乾燥後得到54g淡黃色固體(I)粗品，產率為83.6%。將上述 淡黃色固體(I )粗品和270ml乙酸乙酯加入500ml三口燒瓶中，室溫攪拌1小時， 抽濾，乙酸乙酯淋洗，得淡黃色濾餅，60ec真空乾燥後得到50g淺黃色固體， 產率92%。將上述淺黃色固體和750ml乙酸乙酯加入1000ml三口燒瓶，機械攪 拌，加熱至回流狀態，保持回流狀態30分鐘，自然冷卻至室溫，抽濾，少量乙 酸乙酯淋洗，得到淺黃色固體濾餅，60。C真空乾燥後得到40.6g類白色固體， 產率81.3%。
權利要求
1.一種式I化合物的製備方法，其包括以下步驟(a)以尿素做為催化劑，將式II化合物與甲胺醇反應，蒸乾溶劑得淡黃色泡沫狀固體，加入四氫呋喃，攪拌，抽濾，蒸乾得淡黃色固體，為化合物I粗品；(b)用乙酸乙酯對化合物I粗品進行打漿、重結晶，得到高純度的化合物I。
2. 權利要求i所述的方法，其中尿素的用量為l-iog/ioog化合物n。
3. 權利要求l所述的方法，其中四氫呋喃的用量為3 30ml/g化合物I1。
4. 權利要求l所述的方法，其中攪拌溫度為0 66t:。
5. 權利要求1所述的方法，其中用於打漿和重結晶所用的乙酸乙酯量分別為 l~10ml/g化合物II和8ml~20ml/g化合物II ，打漿和重結晶的溫度分別為0~40 。C和77°C。
6. 權利要求1所述的方法，其中用乙酸乙酯對化合物I進行純化，可以為淋洗、 打漿和或重結晶的方法。
全文摘要
本發明涉及一種高效製備化合物(I)的方法及對該化合物的純化方法，該化合物是重要的藥物中間體氨氯地平游離鹼。
文檔編號C07D211/00GK101560181SQ20081010415
公開日2009年10月21日 申請日期2008年4月16日 優先權日2008年4月16日
發明者史蘭香, 康彥龍, 張宏濤, 張志強, 焦育紅, 諶倫華 申請人:北京萬全陽光醫學技術有限公司