一種高純度醫藥中間體酮酯的製備方法

2023-04-30 03:45:36 1

專利名稱：一種高純度醫藥中間體酮酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥中間體酮酯的製備方法，特別涉及一種4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的製備方法。
背景技術：
4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯是一個普利類藥物的重要中間體，J.Org.Chem.1988，53，836-84和Synth.Commun.1981，11(2)，943-946.中描述了用THF為溶劑的格氏試劑製備方法。該工藝使用了大量昂貴的溶劑THF，且不可回收，而且該工藝所做4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯含量不到90％，無法更高純度的產品。
EP387058中講述了用苯甲醛與丙酮酸甲酯為起始原料合成高純度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。該工藝中使用了催化加氫的反應，工藝中工業生產設備投資大，反應路線長，成本高。

發明內容本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種用廉價的溶劑代替昂貴的四氫呋喃進行格氏反應，降低了成本，便於生產，合成收率得以提高的高純度醫藥中間體酮酯的製備方法。
一種高純度4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的合成方法，用β-溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯為主要溶劑下通過格氏反應合成粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯，經酮基可逆反應後處理提純，得到高純度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
本發明的合成方法，以醚類溶劑與甲苯混合溶液為反應溶劑，製備格氏試劑。
本發明的合成方法，醚類溶劑是乙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃。
本發明的合成方法，β-溴苯乙烷製得的格氏試劑與草酸二乙酯同時分別滴加入甲苯中，反應後經酸解，洗滌得粗品4-苯基-2-氧代-丁酸-乙酯。
本發明的合成方法，酮基可逆反應所用的試劑為氨基衍生物NH2-X。
本發明的合成方法，氨基衍生物NH2-X中X為NH2、OH、NHC6H5、NHC6H3(NO2)2-2，4、NHCONH2等，如聯氨、羥氨、苯肼、2，4-二硝基苯肼、氨基脲等。
本發明通過鹽酸羥胺與粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯反應，提純得一穩定的中間體，用酸與該中間體反應，後用甲苯萃取以除水性雜質，濃縮得到高含量的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
本發明用廉價的溶劑甲苯代替大部分昂貴的四氫呋喃進行格氏反應，同時甲苯溶劑可以回收，降低了成本，便於生產，同時在使通過雙滴加使4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯合成減少了副反應，合成收率得以提高。
所得的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯用氨基衍生物NH2-X(特別是鹽酸羥胺)形成一穩定中間體，溶於水，用甲苯洗滌除去水溶雜質，再用酸破壞該中間體，用甲苯萃取除去水溶性雜質溶縮甲苯，直接得到高純度的氧代。省去了高溫減壓的操作。該工藝中都用甲苯為有機介質，減去了各部中間體的脫溶過程，降減了成本，便於工業化。
具體實施方式
實施例1β-溴苯乙烷格氏試劑的製備在乾燥過的500ml圓口瓶，配有溫度計、冷凝管、攪拌起器中加入4.84g(0.2mol)Mg條及乾燥過的四氫呋喃8g、甲苯8g及少量恆粒I2，從冷凝管經通N2保護，將37.4gβ-溴苯乙烷，84g甲苯混合均勻加入恆壓漏鬥中，滴加約6ml入到圓口瓶中，室溫攪拌，待反應引發後，開始滴加β-溴苯乙烷及甲苯的混合液，滴加時溫度保持在55-60℃，滴畢後保溫反應一小時。所得β-溴苯乙烷格氏試劑用於下一步。
實施例24-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品的製備將上一步製備的β-溴苯乙烷格氏試劑倒入滴液漏鬥中，在乾燥過的500ml圓口瓶，配有溫度計、冷凝管、攪拌起器中加入5.6g草酸二乙酯，從冷凝管上部通N2，進行置換，攪拌，冷卻至10℃以下，再把30g草酸二乙酯和β-溴苯乙烷格氏試劑，在5-10℃80分鐘內分別滴到反應瓶中，保溫15分鐘，除去冰浴，攪拌30分鐘後，將反應液倒入到裝有18ml濃鹽酸及60g冰的反應瓶中，攪拌約15分鐘，分液，甲苯層用40ml水，40mlNaHCO3冷浴及20ml飽和的NaCl溶液依次洗1次後，減壓濃縮得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯56.5克(含量55.0％)，收率75.4％。
實施例34-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的精製將66克(0.95mol)鹽酸羥胺溶於200水中，降溫至10℃滴加88克50％NaOH(1.1mol)水溶液，滴完升溫至50℃，然後將上述例2製得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品200g溶於1000ml甲苯中，將此混合物滴加到反應液中，需1.5小時，滴完後，50℃保溫反應3小時，分液，水層用660ml甲苯洗，然後加入660ml甲苯，升溫至50℃，滴加172g(0.15mol)濃硫酸，保溫反應1小時，分液，甲苯層用200ml水洗，200ml飽和NaCl水洗，濃縮得氧代90克，y＝79.5％，(含量97.2％)實施例44-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品的製備將例1製得β-溴苯乙烷格氏試劑倒入滴液漏鬥中，在乾燥過的500ml圓口瓶，配有溫度計、冷凝管、攪拌起器中加入加入5.6g草酸二乙酯，從冷凝管上部N2，進行置換，攪拌，，冷卻至10℃以下，再把30g草酸二乙酯和β-溴苯乙烷格氏試劑，在5-10℃80分鐘內分別滴到反應瓶中，保溫15分鐘，除去冰浴，攪拌30分鐘後，將反應液倒入到裝有18ml濃鹽酸及60g冰的反應瓶中，攪拌約15分鐘，分液，甲苯層用40ml水，40mlNaHCO3冷浴及20ml飽和的NaCl溶液依次洗1次後，得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯甲苯液124.8克(含量25.6.0％)，收率77.5％。
實施例54-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的精製將上述例4製得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯甲苯液500克(0.63mol)加500克甲苯，往混有77克(1.1mol)鹽酸羥胺510ml水，300克甲苯的溶液中滴加，保持溫度50℃，三小時內滴加完畢，然後50℃反應3小時，分液，甲苯層，250ml水，60g NaHCO3混合，室溫反應4小時，分液，2次水層合併，用1000ml甲苯洗，水層加入1000ml甲苯，加熱至50℃，滴加105g濃硫酸，大約10分鐘左右，50℃保溫反應1小時，分液，甲苯層用200ml水洗，濃縮，得氧代120.5克(含量95.8％)。Y＝90.2％。
權利要求
1.一種高純度4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的合成方法，其特徵是用β-溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯為主要溶劑下通過格氏反應合成粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯，經酮基可逆反應後處理提純，得到高純度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
2.如權利要求1所述的合成方法，其特徵是以醚類溶劑與甲苯混合溶液為反應溶劑，製備格氏試劑。
3.如權利要求2所述的合成方法，其特徵是醚類溶劑是乙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃。
4.如權利要求1所述的合成方法，其特徵是β-溴苯乙烷製得的格氏試劑與草酸二乙酯同時分別滴加入甲苯中，反應後經酸解，洗滌得粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
5.如權利要求1所述的合成方法，其特徵是酮基可逆反應所用的試劑為氨基衍生物NH2-X。
6.如權利要求5所述的合成方法，其特徵是氨基衍生物NH2-X中X為NH2、OH、NHC6H5、NHC6H3(NO2)2-2，4、NHCONH2。
7.如權利要求5所述的合成方法，其特徵是通過鹽酸羥胺與粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯反應，提純得一穩定的中間體，用酸與該中間體反應，後用甲苯萃取以除水性雜質，濃縮得到高含量的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
全文摘要
本發明公開了一種醫藥中間體酮酯的製備方法，特別公開了一種4－苯基－2－氧代－丁酸乙酯的製備方法。該高純度4－苯基－2－氧代－丁酸乙酯的合成方法，用β－溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯為主要溶劑下通過格氏反應合成粗品4－苯基－2－氧代－丁酸乙酯，經酮基可逆反應後處理提純，得到高純度的4－苯基－2－氧代－丁酸乙酯。本發明用廉價的溶劑甲苯代替大部分昂貴的四氫呋喃進行格氏反應，同時甲苯溶劑可以回收，降低了成本，便於生產，同時在使通過雙滴加使4－苯基－2－氧代－丁酸乙酯合成減少了副反應，合成收率得以提高。
文檔編號C07C67/00GK1594276SQ20041002447
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月29日 優先權日2004年6月29日
發明者王素梅, 鄒宗加 申請人:濟南久創化學有限責任公司