一種丁酸氫化可的松乳膏的製作方法

2023-04-30 12:24:31 1

專利名稱：：一種丁酸氫化可的松乳膏的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種留體皮質激素乳膏，尤其是涉及一種丁酸氫化可的松乳膏。
背景技術：
：丁酸氫化可的松(Hydrocortisone-17-butyrate,CAS13609-67-1)是甾體皮質激素的一種，可抑制發炎及過敏皮膚的反應，同時亦抑制與細胞加速再生有關聯的反應而導致症狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。由於在氫化可的松分子上引入了17-丁酸酯，使得丁酸氫化可的松的脂溶性更好，從而在外用治療時能夠達到更好的療效，同時保留了氫化可的松副作用較輕的優點，是一種可以用於兒童的外用甾體皮質激素。現有外用製劑主要丁酸氫化可的松乳膏(商品名尤卓爾，天津藥業集團有限公司生產，1994年在中國上市)，在丁酸氫化可的松乳膏的說明書(http//www.kingyork.biz/2009/0312/446,html)中公開了其使用的輔料為，甘油、丙二醇、凡士林、十八醇、液狀石蠟、平平加A-20、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、羥苯乙酯(防腐劑)、純化水。經過我們實驗發現丁酸氫化可的松乳膏中在儲存過程中所產生的雜質主要是21-丁酸氫化可的松，產生該雜質的主要原因是17位酯基在儲存過程中發生了水解，並與21位羥基發生類似酯交換反應而成為氫化可的松-21-丁酸酯。美國專利申請US20040152682A1說明書第二頁表3中也公開了丁酸氫化可的松製劑穩定性實驗中主要的雜質酯交換產生的氫化可的松-21-丁酸酯(HCB-21)，現有的製劑工藝與配方下，酯交換反應發生的速度較快，產生的雜質較多，對產品的穩定性產生加大的幹擾，同時由於雜質的產生對產品的療效也產生了一定的影響。眾所周知(馬軍營，羧酸酯水解的類型及影響因素，《信陽師範學院學報自然科學版》，1998年11卷4期，417-421)叔醇酯丁酸氫化可的松在酸性或鹼性條件下都可以進行水解，但是由於不同的PH值會對酯水解速度產生較大的影響。另外，丁酸氫化可的松乳膏在我國各地均有銷售，由於我國不同季節、不同地區室溫差距較大(10-30°C)，市售的丁酸氫化可的松乳膏在不同室溫變化較大時，黏稠度變化較大，在使用時容易造成不便。
發明內容為克服現有技術中的問題，本發明提供了一種新配方的丁酸氫化可的松乳膏，通過優選所得製劑的PH範圍和PH緩衝劑的離子強度，在抑制17-酯的解離同時，也抑制了酯交換反應的進行，更令人意外的是製劑的黏稠度在不同室溫變化較大時改變較小，從而提高了製劑的穩定性，減少了患者使用中的不便。本發明提供了的一種丁酸氫化可的松乳膏，由作為油相成分的固體、稠度調節劑、保溼劑、乳化劑、PH緩衝劑、防腐劑和餘量的水等可藥用的輔料構成，其特徵在於所述乳膏劑的的PH值為5.2-5.8。所述乳膏劑中含有的作為活性成分的丁酸氫化可的松0.05-0.2%；優選0.1%。所述乳膏劑中含有的作為油相成分的固體的用量為3%20%，選自高級醇(16-22個碳原子的一元醇)中的一種或幾種，所述高級醇選優十六醇和/或十八醇；所述乳膏劑中含有的稠度調節劑，用量為5%20%。選自凡士林、液體石蠟、植物油中的一種或幾種，所述乳膏劑中含有的保溼劑的用量為3%10%，選自多元醇類化合物，優選甘油和/或丙二醇；所述保溼劑還可以作為分散丁酸氫化可的松原料藥的溶劑。所述乳膏劑中含有的乳化劑用量為1_10%，可選自聚氧乙烯醚衍生物，優選平平加A-20；所述乳膏劑中含有的防腐劑用量為0.05-0.2%，選自尼泊金類防腐劑，優選尼泊金乙酯，所述的PH調節劑優選檸檬酸/檸檬酸鈉緩衝劑；所述乳膏中還可以加入穩定劑，優選但不僅限於乙二胺四醋酸二鈉，穩定劑的用量為0.05%0.3%；本發明提供了的丁酸氫化可的松乳膏，其配方優選由以下重量百分比的原料組成丁酸氫化可的松0.1%，白凡士林3-10%，十八醇3-10%，液體石蠟3-10%，平平加A-201%5%，甘油1-5%，丙二醇1-5%、，尼泊金乙酯0.1%，檸檬酸和檸檬酸鈉共計1-3%，餘量為水，檸檬酸(C6H8O7^H2O)檸檬酸鈉(Na3C6H5O7·2Η20)=11.5-12.0(重量比)。本發明技術方案中使用的檸檬酸是C6H8O7·H2O,檸檬酸鈉Na3C6H5O7·2Η20本發明技術方案中的百分比為佔乳膏重量的重量百分比。所述的高級醇在基質中也同時起到表面活性劑的作用。本發明提供了一種丁酸氫化可的松乳膏的配製方法如下(1)油相配製取用於油相基質的固體、稠度調節劑、乳化劑加熱熔融成為溶液，溫度保持在70-90°C；(2)水相配製將調節好PH值的水混合，加熱，攪拌均勻溫度保持在70-90°C;將丁酸氫化可的松微粉均勻分散於作為溶劑的保溼劑中，然後加入水中攪拌均勻。溫度保持在70-900C；(3)合相將步驟(1)配製的油相緩緩加入步驟(2)配製的水相中，攪拌，保持溫度在70-90°C，攪拌10-30min，冷卻成膏。按本發明所配的4批乳膏(按照實施例1)，分別在不同溫度調節下按照按照《中國藥典》2005年版二部方法測定動力黏度，採用NDJ-I型旋轉式黏度計，以4號轉子，轉速為每分鐘6轉。測試結果如表1:表1兩種丁酸氫化可的松乳膏黏度測試結果動力粘度(mPa.S)溫度/°C市售乳膏實施例1實施例2實施例3實施例4104300380037003750375020310033503300320032503024002800290028502950甄少立(均勻設計探討平平0乳膏基質的塑粘度，海峽藥學2009年第21卷第1期，29-30)認為，乳膏劑的適合的黏度為3200mPa.S，結果表明，與現有的丁酸氫化可的松乳膏相比，本發明實施方式提供的乳膏在10-30°C下的黏度更接近理想的乳膏劑黏度，並且隨黏度隨溫度變化更小，性質更為穩定。這一合適的黏稠度是乳膏不分層、主藥不析出的保證。10-30°C是我國居民室內溫度範圍，也是藥品製劑儲藏可能使用的溫度範圍，與現有的乳膏相比，本發明提供的乳膏劑在該溫度範圍內，黏度變化較小，更能基本保持原有的塗布性能，更能在較大的溫度範圍內保持良好的塗布性能，從而更能適應我國居民居室的溫度範圍。從而更利於儲存和使用。本發明提供的全新的丁酸氫化可的松乳膏和市售丁酸氫化可的松乳膏相比，質量穩定性要好。我們按照《中國藥典》2005年版二部的軟膏製劑的穩定性考察方法，對自製的全新的丁酸氫化可的松乳膏和市售商品進行了長期和加速的穩定性考察，樣品來自實施例14，每個實施例製得的乳膏和新生產的市售乳膏(批號是200603154天津藥業集團有限公司生產，生產日期2006年9月13日)進行比較，每組樣本量為45支，規格為IOg/支，鋁塑管包裝，主要對液相含量和HCB-21含量進行檢測，檢測方法按照仲維高(HPLC法測定丁酸氫化可的鬆軟膏中丁酸氫化可的松，(淮海醫藥，2006年9月第24卷第5期，428-429)公開的方法進行檢測，每次取樣量為5隻。檢測儀器日本島津LC-IOA高效液相色譜儀；SPD-10A紫外檢測器色譜條件色譜柱，島津CIS-ODS柱(150mmX4.6mm,5μm)；流動相，甲醇水乙醚(62382)；流速1.Oml/min；進樣量，20μL；柱溫，室溫；檢測波長，UV240nm。理論塔板數按丁酸氫化可的松計算應不低於2000。丁酸氫化可的松的峰與相鄰雜質峰的分離度符合要求。對照品溶液的製備，精密稱取丁酸氫化可的松對照品((含量測定用，中國生物製品檢定所提供)12.Omg，用流動相溶解，並定容至100ml，搖勻。即是濃度為每Iml約含0.120mg的溶液。樣品溶液的製備取樣品乳膏約3.Og。精密稱定，置50ml量瓶中。加甲醇適量，置80°C水溶中，加熱使溶解，放冷至室溫，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。置冰浴中冷卻2h。取出後迅速濾過，棄去初濾液，取續濾液作為樣品溶液。線性關係的確定精密稱取丁酸氫化可的松對照品(含量為98.79%)12.Omg,用甲醇溶液並製成每Iml約含0.120mg的溶液。精密量取4、8、10、12、16、20ml分別置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。在上述色譜條件下，分別進樣20μL，結果表明丁酸氫化可的松在30-45mg/L濃度範圍內濃度與峰面積有良好的線性關係。回歸方程Y=4475.3X+422.45。r=0.9993。樣品測定取對照品溶液和供試品溶液各20μL進樣，讀取峰面積值，按外標法計算含量。HCB-21含量測定方法與丁酸氫化可的松方法相同。穩定性考查按照中國藥典2005版附錄176頁中藥物製劑穩定性試驗指導原則公開方法進行長期穩定性試驗(25°C士2°C，相對溼度65%士5%)下的穩定性試驗。表2兩種丁酸氫化可的松乳膏長期穩定性考察結果(含量)(η=50，X士s)tableseeoriginaldocumentpage6表3兩種丁酸氫化可的松乳膏中雜質氫化可的松21-丁酸酯含量隨時間變化考察結果tableseeoriginaldocumentpage6《中國藥典》2005年版二部的22頁「丁酸氫化可的松乳膏」項目下規定，活性成分含量範圍為90%-110%。由表2和3的實施例14製得的丁酸氫化可的松乳膏樣品和市售乳膏穩定性數據對比可以發現經過36個月的穩定性實驗後所有實驗組藥物含量降低都在10%以內，但本發明實施例提供的樣品在不同取樣時間點的有效成分含量均高於市售乳膏，而在36個月實驗終了時的有效成分含量顯著高於市售乳膏(P<0.05)，而相應的作為主要雜質的HCB-21含量本發明實施例提供的樣品則顯著低於市售乳膏(P<0.01)這充分說明了按照本發明實施例製得的乳膏比市售乳膏穩定性要好，主要雜質——酯交換反應產生的雜質HCB-21含量要更低。此外，按本發明方案製得的乳膏在長期穩定性考察中，均沒有發生分層、變色現象。由於優選了所得乳膏劑的pH值與pH調節劑的濃度，使得丁酸氫化可的松的酯交換反應得到了一定程度的抑制，使得本發明提供的全新的丁酸氫化可的松乳膏和市售的已有該同類產品相比，質量穩定性要好。此外，在優選的PH值範圍影響下，本發明提供的乳膏黏度隨儲存溫度變化較小，更適應我國普通家庭的儲存條件，因此得到的乳膏在使用時不易因黏度變化過大而造成使用不便。具體實施例方式下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述並不是對本
發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特徵所作的等同替換，或相應的改進，仍屬於本發明的保護範圍之內。所有實施例製得的乳膏均用IOg/支的鋁塑複合管分包裝備用。所用的丁酸氫化可的松為粒徑範圍5-50μm的微粉，乳膏膏體測定方法如下精密稱取膏體樣品5g，加入經煮沸放冷的純化水25ml，加熱至40°C，攪拌，使其完全溶解，冷卻至室溫，用pH值計測定。實施例1丁酸氫化可的松lg，白凡士林100g，十八醇30g，液體石蠟30g，平平加A-2050g,甘油50g,丙二醇20g,尼泊金乙酯lg，檸檬酸(C6H8O7·H2O)IOg,檸檬酸鈉(Na3C6H5O7·2H20)18g注射用水加至IOOOg按以上配比精確稱量，乳膏配製過程如下(1)油相配製取白凡士林，十八醇，液體石蠟，平平加A-20置於容器中，加熱至熔融，溫度保持在90°C；(2)水相配製將檸檬酸與檸檬酸鈉溶於注射用水中，將主藥均勻分散於甘油、丙二醇中，加入檸檬酸與檸檬酸鈉的水溶液，尼泊金乙酯，加熱，攪拌均勻溫度保持在90°C；(3)合相將步驟(1)配製的油相緩緩加入步驟(2)配製的水相中，攪拌，保持溫度在80°C，攪拌30min，冷卻成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.1%，測得膏體pH為5.5。實施例2丁酸氫化可的松lg，白凡士林30g，十八醇100g，液體石蠟100g，平平加A-20IOg,甘油10g，丙二醇50g，尼泊金乙酯lg，檸檬酸(C6H8O7·H2O)4g，檸檬酸鈉(Na3C6H5O7·2Η20)6g注射用水至IOOOg按以上配比精確稱量，乳膏配製過程如下(1)油相配製，取白凡士林，十八醇，液體石蠟，平平加A-20置於容器中，加熱至熔融，溫度保持在75°C；(2)水相配製將檸檬酸與檸檬酸鈉溶於注射用水中，將主藥均勻分散於甘油、丙二醇中，加入檸檬酸與檸檬酸鈉的水溶液，尼泊金乙酯，加熱，攪拌均勻溫度保持在90°C；(3)合相將步驟(1)配製的油相緩緩加入步驟(2)配製的水相中，攪拌，保持溫度在90°C，攪拌30min，冷卻成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.1%，測得膏體pH為5.2。實施例3丁酸氫化可的松lg，白凡士林30g，十八醇100g，液體石蠟30g，平平加A-2030g,甘油50g,丙二醇50g,尼泊金乙酯lg，檸檬酸(C6H8O7·H2O)IOg,檸檬酸鈉(Na3C6H5O7·2H20)20g注射用水至IOOOg按以上配比精確稱量，乳膏配製過程如下(1)油相配製，取白凡士林，十八醇，液體石蠟，平平加A-20置於容器中，加熱至熔融，溫度保持在85°C；(2)水相配製將檸檬酸與檸檬酸鈉溶於處方量的注射用水中，將主藥均勻分散於甘油、丙二醇中，加入檸檬酸與檸檬酸鈉的水溶液，尼泊金乙酯，加熱，攪拌均勻溫度保持在80°C；(3)合相將步驟(1)配製的油相緩緩加入步驟(2)配製的水相中，攪拌，保持溫度在80°C，攪拌30min，冷卻成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.1%，測得膏體pH為5.2。實施例4丁酸氫化可的松lg，白凡士林100g，十八醇60g，液體石蠟100g，平平加A-20IOg,甘油10g，丙二醇10g，尼泊金乙酯lg，檸檬酸(C6H8O7·Η20)7β，檸檬酸鈉(Na3C6H5O7·2Η20)13g注射用水至IOOOg按以上配比精確稱量，乳膏配製過程如下(1)油相配製取白凡士林，十八醇，液體石蠟，平平加A-20置於容器中，加熱至熔融，溫度保持在75°C；(2)水相配製將檸檬酸與檸檬酸鈉溶於處方量的注射用水中，將主藥均勻分散於甘油、丙二醇中，加入檸檬酸與檸檬酸鈉的水溶液，尼泊金乙酯，加熱，攪拌均勻溫度保持在90°C；(3)合相將步驟(1)配製的油相緩緩加入步驟(2)配製的水相中，攪拌，保持溫度在75°C，攪拌30min，冷卻成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.1%，測得膏體pH為5.3。實施例5丁酸氫化可的松2g，白凡士林150g，十八醇30g，液體石蠟80g，平平加A_2080g，甘油80g，尼泊金乙酯lg，檸檬酸(C6H8O7-H2O)12g，檸檬酸鈉(Na3C6H5O7·2H20)18g注射用水至IOOOg按以上配比精確稱量，乳膏配製過程如下(1)油相配製，取白凡士林，十八醇，液體石蠟，平平加A-20置於容器中，加熱至熔融，溫度保持在90°C；(2)水相配製將檸檬酸與檸檬酸鈉溶於處方量的注射用水中，將主藥均勻分散於甘油中，加入檸檬酸與檸檬酸鈉的水溶液，尼泊金乙酯，加熱，攪拌均勻溫度保持在80°C；(3)合相將步驟(1)配製的油相緩緩加入步驟(2)配製的水相中，攪拌，保持溫度在90°C，攪拌30min，冷卻成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.2%，測得膏體pH為5.2。實施例6丁酸氫化可的松0.5g，白凡士林30g，十六醇150g，液體石蠟30g，平平加A-2010g，丙二醇30g，檸檬酸(C6H8O7·H2O)5g，檸檬酸鈉(Na3C6H5O7·2H20)IOg注射用水至IOOOg按以上配比精確稱量，，乳膏配製過程如下(1)油相配製，取白凡士林，十八醇，液體石蠟，平平加A-20置於容器中，加熱至熔融，溫度保持在75°C；(2)水相配製將檸檬酸與檸檬酸鈉溶於處方量的注射用水中，將主藥均勻分散於丙二醇中，加入檸檬酸與檸檬酸鈉的水溶液，尼泊金乙酯，加熱，攪拌均勻溫度保持在900C；(3)合相將步驟(1)配製的油相緩緩加入步驟(2)配製的水相中，攪拌，保持溫度在70°C，攪拌15min，冷卻成膏，得到IOOOg乳膏，含量0.05%，測得膏體pH為5.3。權利要求一種丁酸氫化可的松乳膏，由作為油相成分的固體、稠度調節劑、保溼劑、乳化劑、pH緩衝劑、防腐劑和餘量的水等可藥用的輔料構成，其特徵在於所述的乳膏劑的pH值為5.2-5.8。2.如權利要求1所述的乳膏，其特徵是含有作為活性成分的丁酸氫化可的松0.05-0.2%，所述作為油相成分的固體的用量為3%20%，選自高級醇中的一種或幾種；所述稠度調節劑，用量為5%20%。選自凡士林、液體石蠟中的一種或幾種；所述保溼劑的用量為3%10%，選自多元醇類化合物；所述乳化劑用量為1_10%，選自聚氧乙烯醚衍生物；所述的防腐劑用量為0.05-0.2%，選自尼泊金類防腐劑；所述的pH調節劑優選檸檬酸/檸檬酸鈉緩衝劑。3.如權利要求2所述的乳膏，其特徵是所述的丁酸氫化可的松含量優選為0.1%。4.如權利要求2所述的乳膏，其特徵是所述作為油相成分的固體優選十八醇和/或十六醇。5.如權利要求2所述的乳膏，其特徵是所述稠度調節劑選自凡士林、液體石蠟中的一種或幾種。6.如權利要求2所述的乳膏，其特徵是所述保溼劑優選甘油和/或丙二醇。7.如權利要求2所述的乳膏，其特徵是所述乳化劑優選平平加A-20。8.如權利要求2所述的乳膏，其特徵是所述的防腐劑優選尼泊金乙酯。9.如權利要求1至8中任一所述的乳膏，其特徵所述乳膏配方優選由以下重量百分比的原料組成丁酸氫化可的松0.1%,白凡士林3-10%，十八醇3-10%，液體石蠟3-10%，平平加A-201%5%，甘油1-5%，丙二醇1-5%、，尼泊金乙酯0.1%，檸檬酸和檸檬酸鈉共計1-3%，檸檬酸(C6H8O7·Η20)檸檬酸鈉(Na3C6H5O7·2Η20)=11.2-12.0(重量比)，餘量為水。10.如權利要求1至9中任一所述的乳膏劑，所述乳膏的配製方法如下(1)油相配製取用於油相基質的固體、稠度調節劑、乳化劑加熱熔融成為溶液，溫度保持在70-90°C；(2)水相配製將調節好pH值的水混合，加熱，攪拌均勻溫度保持在70-90°C；將丁酸氫化可的松微粉均勻分散於作為溶劑的保溼劑中，然後加入水中攪拌均勻，溫度保持在70-900C；(3)合相將步驟(1)配製的油相緩緩加入步驟(2)配製的水相中，攪拌，保持溫度在70-90°C，攪拌10-30min，冷卻成膏。全文摘要一種丁酸氫化可的松乳膏，由作為油相成分的固體、稠度調節劑、保溼劑、乳化劑、pH緩衝劑、防腐劑和餘量的水等可藥用的輔料構成，所述乳膏劑的的pH值為5.2-5.8。文檔編號A61P17/00GK101810566SQ200910228788公開日2010年8月25日申請日期2009年11月26日優先權日2009年11月26日發明者孫亮,趙琳,陳松申請人:天津金耀集團有限公司