一種吡啶基磺胺的多種晶形和它們作為內皮素受體拮抗劑的應用的製作方法
2023-04-30 00:16:06
專利名稱：一種吡啶基磺胺的多種晶形和它們作為內皮素受體拮抗劑的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基}-醯胺的穩定晶形。本發明還涉及製備5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺穩定晶形的方法。本發明還涉及包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺和藥用可接受載體的組合物，以及用5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺和其組合物來治療或預防與血管緊張異常和/或內皮功能不全有關的紊亂病的方法。
背景技術：
與式(I)相應的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺是一種內皮素受體抑制劑。WO00/52007描述了所述化合物的製備方法從Me2Cl2中結晶得到。
我們的研究顯示，式(I)化合物存在兩種截然不同的晶形，下文中提到的晶形A和晶形B，以及一些更進一步的溶劑化物，特別是甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、丙酮、甲乙酮和四氫呋喃的溶劑化物。
更加令人吃驚地發現，在一定的控制條件下可以製備出熱動力學穩定的晶形——晶形B，並且可用靠得住的方法、以工業規模來製備所述的晶形B，該方法在工廠和製劑製備過程中易於操作和實施。
發明的主要內容本發明提供了5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的兩種晶形(A和B)以及它們的製備方法。本發明進一步提供了所述化合物的假多晶(溶劑化物)。
發明的詳細描述本發明的第一個目標是5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的一種晶形，其X-射線粉末衍射的特徵譜圖(如
圖1所示)顯示出特徵峰在d值(_)的表達為9.0(vs)、7.8(m)、6.2(s)、5.48(m)、5.30(m)、5.07(m)、4.67(s)、4.52(m)、4.23(m)、4.14(m)、3.79(m)、3.57(s)、3.42(m)、3.23(m)和3.02(m)。下文指定為晶形A。
多晶形A是粒徑範圍在1-500μm，優選5-300μm，最優選5-200μm的固體粉末。多晶A具有吸溼性，並且吸水量達大約5重量％(存儲於潮溼條件下)，當以10℃/min的速度加熱時，水份會在50-200℃間連續釋放出來。多晶A特別適合作為製備穩定多晶形的中間體和起始原料。
在本發明的進一步實施方案中包含了5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的一種晶形，其X-射線粉末衍射的特徵譜圖(如圖2所示)顯示出特徵峰在d值(_)的表達為10.7(m)、9.4(m)、8.6(vs)、8.3(m)、7.6(m)、6.7(m)、6.4(m)、6.0(m)、5.69(m)、5.30(m)、5.17(m)、4.95(vs)、4.76(m)、4.56(m)、4.43(s)、4.13(vs)、3.80(s)、3.45(s)、3.41(s)、3.37(s)和3.03(m)。下文指定為晶形B。
多晶B是一種具有合適形態的穩定化合物。因此，晶形B由於其穩定性、能按指定條件進行製備、合適的形態和粒徑而易於實施和操作。這些傑出的性能使多晶形B特別適合於製藥應用。晶形B的另一個傑出優點是，在非常溫和的乾燥條件下，仍能容易地製備出基本不含任何殘留溶劑的多晶形B。
此處及下文中，用於描述衍射圖譜峰強度的縮寫的意思為(vvs)＝非常非常高的強度；(vs)＝非常高的強度；(s)＝高強度；(m)＝中等強度；(w)＝弱強度和(ws)＝非常弱強度。
在另一個優選的實施方案中，本發明包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的一種晶形A，其X-射線粉末衍射特徵圖譜與圖1所顯示的相同。
在另一個優選的實施方案中，本發明包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的一種晶形B，其X-射線粉末衍射特徵圖譜與圖2所顯示的相同。
在研究過程中令人吃驚地發現，用甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、丙酮、甲乙酮和四氫呋喃還可以製備出溶劑化物。這些溶劑化物可以用來生產不含溶劑的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形A和B。例如使甲醇和二氯甲烷的溶劑化物解溶劑化可得到晶形A，晶形A可以轉換成晶形B。本發明的進一步目標就是新穎的溶劑化物晶形。
因此，本發明的進一步目標是一種結晶的乙醇溶劑化物形態的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺假多晶，下文指定為晶形D。採用常規的粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可得到它的X-射線粉末衍射特徵譜圖(如圖3所示)，其特徵峰在d值(_)的表達為9.0(vs)、8.1(m)、6.4(s)、5.46(m)、5.29(s)、4.77(m)、4.55(m)、4.38(s)、4.26(m)、4.14(m)、4.08(m)、4.02(m)、3.87(s)、3.70(vs)、3.48(vs)、3.28(m)、3.13(m)和3.04(m)(根據表3)。乙醇的含量可為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的0.7-1.2mol。
本發明的進一步目標是一種結晶的丙酮半溶劑化物形態的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺假多晶，下文指定為晶形E。採用常規的粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可得到它的X-射線粉末衍射特徵譜圖(如圖4所示)，其特徵峰在d值(_)的表達為13.0(w)、9.1(vs)、7.9(m)、6.2(m)、5.61(m)、5.51(w)、5.06(m)、4.75(m)、4.57(m)、4.40(m)、4.34(m)、4.17(m)、3.88(s)、3.56(s)、3.32(m)和3.05(m)(根據表4)。丙酮含量可為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的0.3-0.6mol。
本發明的進一步目標是一種結晶的四氫呋喃溶劑化物形態的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺假多晶，下文指定為晶形F。採用常規的粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可得到它的X-射線粉末衍射特徵譜圖(如圖5所示)，其特徵峰在d值(_)的表達為9.2(vs)、8.3(m)、7.8(m)、6.4(m)、6.3(m)、5.75(m)、5.27(m)、4.89(m)、4.62(m)、4.53(m)、4.39(m)、4.22(m)、4.06(m)、3.99(m)、3.83(m)、3.71(s)、3.52(s)和3.23(m)(根據表5)。四氫呋喃的含量可為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的0.7-1.2mol。
本發明的進一步目標是一種結晶的甲醇溶劑化物形態的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺假多晶，下文指定為晶形G。採用常規的粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可得到它的X-射線粉末衍射特徵譜圖(如圖6所示)，其特徵峰在d值(_)的表達為9.1(vs)、7.9(m)、6.3(s)、5.49(m)、5.38(m)、5.16(m)、4.72(s)、4.56(m)、4.38(m)、4.27(m)、4.12(m)、4.03(m)、3.86(s)、3.82(vs)、3.63(s)、3.46(m)和3.27(m)(根據表6)。甲醇的含量可為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的0.7-1.2mol。
本發明的進一步目標是一種結晶的異丙醇溶劑化物形態的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺假多晶，下文指定為晶形H。採用常規的粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可得到它的X-射線粉末衍射特徵譜圖(如圖7所示)，其特徵峰在d值(_)的表達為9.1(s)、8.2(m)、6.4(s)、5.32(s)、4.82(m)、4.77(m)、4.57(m)、4.41(s)、4.27(m)、4.20(s)、4.11(m)、4.06(m)、4.02(m)、3.90(s)、3.72(vs)、3.50(s)、3.43(m)、3.16(m)和2.74(m)(根據表7)。異丙醇的含量可為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的0.7-1.2mol。
本發明的進一步目標是一種結晶的二氯甲烷溶劑化物形態的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺假多晶，下文指定為晶形I。採用常規的粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可得到它的X-射線粉末衍射特徵譜圖(如圖8所示)，其特徵峰在d值(_)的表達為9.1(vs)、7.9(m)、6.2(s)、5.51(m)、5.32(m)、5.10(m)、4.69(s)、4.54(m)、4.24(m)、4.14(m)、4.01(m)、3.82(s)、3.59(vs)、3.42(s)、3.25(s)和3.03(m)(根據表8)。二氯甲烷的含量可為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的0.2-0.6mol。
本發明的進一步目標是一種結晶的2-丁酮半溶劑化物形態的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺假多晶，下文指定為晶形J。採用常規的粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可得到它的X-射線粉末衍射特徵譜圖(如圖9所示)，其特徵峰在d值(_)的表達為9.4(vs)、7.8(m)、6.3(s)、5.13(m)、5.00(s)、4.82(m)、4.69(m)、4.49(m)、4.45(m)、4.23(s)、4.14(m)、3.96(m)、3.88(vs)、3.57(vs)、3.41(m)、3.16(m)、3.13(m)和2.68(m)(根據表9)。二氯甲烷的含量可為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的0.3-0.6mol。
由於5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺對光敏感，因此優選將其溶液和懸浮液避光保存，特別是在高於室溫下實施該方法時。
可採用本領域眾所周知的結晶化技術如懸浮、沉澱、重結晶、蒸發、水蒸氣吸附或溶劑蒸氣吸附方法或溶劑化物的解溶劑化來製備上述晶形。在有或沒有帶合適成核劑的晶種存在下，稀的、飽和的或超飽和的溶液都可用於結晶。形成溶液的最高溫度可為溶劑(溶劑混合物)的沸點，優選為室溫(15-30℃)。冷卻到-50℃，優選-10℃-10℃來引發結晶和沉澱。可以用亞穩定的晶形來製備溶液或懸浮液，用於製備更穩定晶形，並使溶液中的濃度更高。可用晶體形式如晶形A或含有晶形A的混合物以及溶劑化物如晶形D到J來生產晶形B。另外，在一種不形成溶劑化物的溶劑中攪拌溶劑化物的懸浮液可以脫除D到J中任何一種溶劑化物晶形中的溶劑，從而獲得不含溶劑的晶形A和B。
本發明的進一步目標是製備5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形A的方法，包括將5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的鹽溶解在水或含有共溶劑的水中，加入酸使游離鹼沉澱，分離並乾燥固體殘留物。
優選5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的鹽為鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鈉鹽。該方法在10-60℃溫度範圍內實施。可用傾注或過濾來分離固體。優選乾燥在室溫或最高到80℃的溫度下進行。
本發明的進一步目標是製備5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形B的方法，包括在20-100℃下，將除晶形B以外的其它固態晶形的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺懸浮或溶解於一種溶劑中，可任選冷卻該溶液使5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺沉澱，攪拌懸浮液一段時間，直到晶形B完全形成，脫除溶劑並乾燥固體殘餘物。除晶形B以外的其它晶形，包括被其他晶形如晶形A或D到J汙染的晶形B。本方法在實施時可採用晶種或不用晶種。
懸浮液/溶液的溫度範圍可為20-100℃並優選20-70℃。冷卻可以連續進行或逐步進行，冷卻速率控制到0.1-5℃/h，優選0.3-3℃/h。可以將冷卻停止在某一較低的溫度水平，並在此溫度下保持一段時間直到結晶完成。根據溫度，5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺在懸浮液中的濃度為60-600mg/ml，優選80-450mg/ml溶劑。適合的溶劑是那些基本上不含水並且不會形成高度穩定的溶劑化形式的溶劑，如甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈、己烷和它們的混合物。優選基本無水的甲基叔丁基醚。在本發明的上下文中，基本無水的含義是溶劑中的含水量不超過溶劑的2重量％，優選0.5重量％。攪拌時間可以是1小時到5天。可採用傾注或過濾來分離固體。乾燥優選在室溫或最高到60℃的溫度下進行。
本發明的進一步目標仍然是製備5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形B的方法，包括將5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形A或晶形A和B的混合物加熱到80-160℃，優選加熱到100-160℃，優選在保護氣氛下加熱，混合時間任選，但要足以形成晶形B。
實施該方法最優選的溫度是100-120℃。為了確保有較好的熱交換，實施本發明方法時優選採用不超過10cm，最優選不超過5cm的粉末床層。另外，可用金屬嵌件例如鋁件來更好地分散粉末內的熱量。
晶形A和D到J可於藥物組合物，更優選作為中間體和起始原料來製備特別優選的晶形B。晶形B由於其穩定性、按指定條件進行製備的可能性、合適的形態和粒徑而易於實施和操作。多晶B的這些傑出性能使其特別適合於製藥應用。
因此，本發明也涉及包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形A、B和D到J，以及藥用可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。
在一個優選的實施方案中，本發明也涉及包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形B和藥用可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。
主要依據製劑的類型和用藥期間預期的劑量來確定5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形的使用量。口服製劑中其用量可為0.1-50mg，優選0.5-30mg，更優選1-15mg。
口服製劑可以是固體製劑如膠囊、藥片、藥丸和錠劑，或液體製劑如水性懸浮液、藥酒和糖漿。固體和液體製劑也包括加入本發明5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形的液體或固體食物。液體製劑也包括非腸道使用如輸注或注射的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形A的溶液。
本發明的晶形可直接以粉末(微粉化顆粒)、細粒、懸浮液或溶液的形式來使用，也可與其他藥用可接受成分一起使用，先將各組分混合，並任選將他們精細分份，然後裝入膠囊(例如由硬或軟的白明膠製成)，壓縮成藥片、藥丸或錠劑，或將它們懸浮或溶解在懸浮載體、藥酒、糖漿中。壓縮成藥丸後，可對藥丸進行塗敷。
各種製劑類型的藥用可接受成分是眾所周知的，可以是例如粘結劑(如天然或合成的聚合物)、賦形劑、潤滑劑、表面活性劑、甜味劑和矯味劑、塗敷材料、防腐劑、染料、增稠劑、輔佐劑、抗菌劑以及用於各種類型製劑的載體。
粘結劑的實例有黃蓍膠、阿拉伯樹膠、澱粉、白明膠和可生物降解聚合物如二羧酸、亞烷基二醇、聚亞烷基二醇和/或脂肪族羥羧酸的均聚或共聚酯；二羧酸、亞烷基二胺和/或脂肪族氨基羧酸的均聚或共聚醯胺；相應的聚酯-聚醯胺共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈和聚碳酸酯。可生物降解的聚合物可以是線形的、支化的或交聯的。特別的實例有聚乙醇酸、聚乳酸和聚-d，l-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它實例有水溶性聚合物如聚氧亞烷基(聚氧乙烯、聚氧丙烯及其混合物)、聚丙烯醯胺和羥烷基化丙烯醯胺、聚馬來酸和聚馬來酸酯或聚馬來醯胺、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯或聚丙烯醯胺、聚乙烯醇和聚乙烯醇酯或聚乙烯醇醚、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡咯烷酮，和天然聚合物如聚氨基葡萄糖。
賦形劑的實例有磷酸鹽如磷酸二鈣。
潤滑劑的實例有天然或合成油、脂肪、蠟或脂肪酸鹽如硬脂酸鎂。
表面活性劑可以是陰離子表面活性劑、兩性表面活性劑或中性表面活性劑。表面活性劑的實例有卵磷脂、磷脂、辛基硫酸鹽、癸基硫酸鹽、十二烷基硫酸鹽、十四烷基硫酸鹽、十六烷基硫酸鹽和十八烷基硫酸鹽、油酸鈉或癸酸鈉，1-醯基氨基乙烷-2-磺酸如1-辛醯基氨基乙烷-2-磺酸、1-癸醯基氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷醯基氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷醯基氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷醯基氨基乙烷-2-磺酸和1-十八烷醯基氨基乙烷-2-磺酸，以及牛磺膽酸和牛磺脫氧膽酸、膽汁酸及其鹽如膽酸、脫氧膽酸和甘膽酸鈉、癸酸鈉或月桂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硫酸化蓖麻油和二辛基硫代琥珀酸鈉、古柯氨基丙基甜菜鹼和十二烷基甜菜鹼、脂肪醇、膽固醇、單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯或二油酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯或二棕櫚酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。
甜味劑的實例有蔗糖、果糖、乳糖和阿斯巴甜糖。
矯味劑的實例有胡椒薄荷油、鹿蹄草油或果味(如櫻桃或桔子味)油。
塗覆材料的實例有白明膠、蠟、蟲膠、糖或可生物降解的聚合物。
防腐劑的實例有對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇、苯酚和汞防腐劑。
輔佐劑的實例有芳香劑。
增稠劑的實例有合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇。
液態載體的實例有水、醇如乙醇、丙三醇、丙二醇、液態聚乙二醇、乙酸甘油酯和油。固態載體的實例有雲母、粘土、微晶纖維素、矽土、礬土等。
本發明製劑也可含有等滲劑如糖、緩衝液或氯化鈉。
本發明的晶體形態可被製備成泡騰片或泡騰散，它們在水中可崩解而得到適於飲用的溶液。
糖漿或藥酒中可含有本發明的多晶、作為甜味劑的蔗糖或果糖、防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯、染料和調味劑。
為了實現製劑與胃腸道體液接觸時活性藥劑的可控釋放，以保持血漿中活性藥劑的含量基本不變並維持在有效水平，可用本發明的晶體形態來製備緩釋製劑。為此目的，可將本發明的晶體形態包埋到一種由可生物降解聚合物、水溶性聚合物或這兩種聚合物混合物、任選適合的表面活性劑組成的聚合物基質中。在本說明書的上下文中，包埋意味著將微粒混入到聚合物基質中。通過已知的分散或乳化塗敷技術將分散的微粒或將乳化的微液滴裝入膠囊，也可製得可控釋放的製劑。
本發明的晶體形態也可以與對哺乳動物例如人有療效的藥劑聯合使用。在實施這類聯合治療時，至少使用一種能被分散或溶解到製劑中的其它治療藥劑。
本發明的晶體形態和其製劑分別可與其它能夠有效治療某種特定病情的治療藥劑聯合用來提供一種聯合治療。
本發明的晶體形態和藥物組合物特別適合於有效治療心力衰竭(急性和慢性)、全身和肺部高血壓、急性缺血性冠狀症候群、心絞痛、腎衰竭(急性和慢性)、糖尿病型腎病、器官移植(如肝、心臟、腎)、環孢黴素導致的腎毒性損傷、血管痙攣性疾病(蛛網膜下腔出血、出血或非出血性中風、雷諾病症候群)、外周動脈閉塞病，預防支架或氣囊血管重建術後再狹窄、重病特別護理過程中出現感染性休克或多器官衰竭、慢性阻塞肺疾病、胃和十二指腸潰瘍、肝硬化、胰腺炎(急性和慢性)、炎症性腸病、纖維症、動脈硬化症、肥胖症、青光眼、前列腺瘤、偏頭痛、勃起障礙，癌症的和其它與內皮素活性有關的紊亂症輔助治療。
本發明的一個目標是一種在哺乳動物身上產生內皮拮抗效果的治療方法，包括給需要此類治療的哺乳動物使用有效量的本發明5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的一種晶形。
本發明的另一個目標是將本發明5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的一種晶形遞送到一個受體上的方法，包括給受體使用有效量的本發明晶形。
本發明進一步的目標是用本發明的晶形來製造藥劑，用於治療哺乳動物(如人)的心力衰竭(急性和慢性)、全身和肺部高血壓、急性缺血性冠狀症候群、心絞痛、腎衰竭(急性和慢性)、糖尿病型腎病、器官移植(如肝、心臟、腎)、環孢黴素導致的腎毒性損傷、血管痙攣性疾病(蛛網膜下腔出血、出血或非出血性中風、雷諾病症候群)、外周動脈閉塞病，預防支架或氣囊血管重建術後再狹窄、重病特別護理過程中出現感染性休克或多器官衰竭、慢性阻塞肺疾病、胃和十二指腸潰瘍、肝硬化、胰腺炎(急性和慢性)、炎症性腸病、纖維症、動脈硬化症、肥胖症、青光眼、前列腺瘤、偏頭痛、勃起障礙，癌症和其它與內皮素活性有關的紊亂症的輔助治療；以及本發明晶形在醫學治療方面的用途。
下述實施例說明了本發明。
下文中將化合物5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺指定為SPP301。
實驗粉末X-射線衍射(PXRD)在Philips 1700粉末X-射線衍射儀上用CuKα輻射來完成PXRD。D-間距由2θ用CuKα輻射波長1.54060A計算得出。X-射線管在45kV電壓和45mA的電流下操作。所用步長為0.02°，計數時間為每步2.4秒。通常，2θ值的誤差在±0.1-0.2°之內。因此，d-間距值的實驗誤差決定於峰位置。
TG-FTIRNdetzsch Themo-Microbalance TG 209與Bruker FTIRSpectrometer Vector 22(樣品盤帶有一個針孔，氮氣氛，加熱速率10K/min)聯用進行熱重測量。
拉曼光譜FT-拉曼光譜被記錄於一個Bruker RFS 100FT-Raman系統，該系統帶有在1064nm操作的近紅外NdYAG雷射器和液氮冷卻的鍺檢測器。對每一個樣品進行解析度為2cm-1的64次掃描，累計掃描結果。通常使用200mW的雷射器。
實施例1將840g SPP301晶形A和B的混合物放入一個41的玻璃反應器中。為了確保良好的熱傳遞，反應器配有鋁片金屬嵌件，將粉末床層的長度減少到大約5cm。將反應器置於烘箱中。在玻璃反應器的空體積中吹入純氮氣，然後排出再吹入氮氣，循環5次。循環結束後，反應器中充入乾燥氮氣至壓強達900mbr。然後將烘箱溫度緩慢升120℃，並在此溫度保持6小時，在關閉烘箱前，於大約4小時內將溫度降到室溫。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301純晶形B，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如表2和圖2所示。
實施例2在一個4.0ml的琥珀玻璃瓶中，將165mg混合比為1∶1的SPP301晶形A和B的混合物懸浮於2.0ml的丙酮(Fluka no.0570，分析級，基本無水)中。所得懸浮液在室溫下攪拌約60小時，然後過濾分離出固體，並在減壓下於40℃乾燥2小時。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301純晶形B，即發現其粉末X-射線衍射譜2所示。
實施例3在一個4.0ml的琥珀玻璃瓶中，將200mg預先乾燥好的SPP301晶形A懸浮於2.0ml的甲基叔丁基醚(分析級，基本無水)中。向所得的懸浮液中加入5mg晶形B種晶，並於40℃攪拌該懸浮液約20小時，然後過濾分離出固體，並在減壓下於40℃乾燥2小時。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301純晶形B，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如圖2所示。進一步用頂空氣相色譜分析表明，所得晶形基本不含殘留溶劑。
實施例4在一個40.0ml的琥珀玻璃瓶中，將479.5mg(1mmol)的SPP301晶形B溶解於10ml的0.1M NaOH水溶液和9ml的水中。所得溶液通過一個0.22μm的過濾部件進行過濾，然後在室溫攪拌下緩慢加入1.0ml的1M鹽酸進行中和。在室溫下攪拌所得懸浮液約2小時，然後過濾分離出得到的沉澱，並在減壓下於60℃乾燥該固態結晶材料約4小時。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301晶形A，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如表1和圖1所示。
實施例5將200mg實施例9中所得的SPP301晶形G在氮氣和室溫下乾燥4小時，並在烘箱中於減壓和60℃條件下乾燥約16小時。粉末X-射線衍射對新結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301純晶形A，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如圖1所示。
實施例6在一個4.0ml的琥珀玻璃瓶中，將65mg的SPP301晶形B懸浮於由500μl的乙醇(Fluka no.02860)和500μl的丙酮(Fluka no.0570)組成的混合物中。所得懸浮液在室溫下攪拌約16小時後過濾分離出固體。過濾得到的固體用1.0ml的乙醇洗滌，然後在空氣中乾燥約2小時。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301晶形D(乙醇溶劑化物)，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如表3和圖3所示。熱重與紅外光譜聯用分析表明，晶形D中含有約8.7％的乙醇。
實施例7在一個4.0ml的琥珀玻璃瓶中，將126mg的SPP301晶形A懸浮於2.0ml的丙酮(Fluka no.0570)中。所得懸浮液在室溫下攪拌約44小時，所得固體在空氣中室溫下乾燥約1小時。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301晶形E(丙酮半溶劑化物)，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如表4和圖4所示。熱重與紅外光譜聯用分析表明，晶形E中含有約5％的丙酮。
實施例8在一個4.0ml的琥珀玻璃瓶中，將52mg的SPP301晶形B懸浮於1.0ml的四氫呋喃(THF，Fluka no.87368)中。所得懸浮液在23℃攪拌約20小時，然後過濾分離出固體。所得結晶材料在空氣中室溫下乾燥約1小時。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301晶形F(THF溶劑化物)，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如表5和圖5所示。熱重與紅外光譜聯用分析表明，晶形F中含有約11.7％的THF。
實施例9在一個22ml的琥珀玻璃瓶中，將880mg的SPP301晶形B懸浮於9.3ml的甲醇(Fluka，分析級)中。所得懸浮液在室溫下攪拌約44小時，然後過濾分離出固體，所得固體在氮氣中室溫下乾燥約1小時。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301晶形G(甲醇溶劑化物)，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如表6和圖6所示。熱重與紅外光譜聯用分析表明，晶形G中含有約4.9％的甲醇。
實施例10在一個4.0ml的琥珀玻璃瓶中，將29mg的SPP301晶形B和26mg的SPP301晶形A懸浮於由500μl的丙酮和500μl的異丙醇(Fluka no.59300)組成的混合物中，所得懸浮液在23℃攪拌約70小時。然後過濾懸浮液，所得固體在空氣中於23℃乾燥約1小時。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301晶形H(異丙醇溶劑化物)，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如表7和圖7所示。熱重與紅外光譜聯用分析表明，晶形H中含有約10.4％的異丙醇。
實施例11在一個4.0ml的琥珀玻璃瓶中，將34mg SPP301晶形B和34mgSPP301晶形A的混合物懸浮於1.0ml的二氯甲烷中。所得懸浮液在23℃攪拌約70小時，然後過濾分離出固體，所得結晶材料在空氣中23℃下乾燥約1小時。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301晶形I(二氯甲烷半溶劑化物)，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如表8和圖8所示。熱重與紅外光譜聯用分析表明，晶形I中含有約6.0％的二氯甲烷。
實施例12在一個4.0ml的琥珀玻璃瓶中，將105mg的SPP301晶形A懸浮於1.0ml的甲乙酮(Fluka no.4380)中。所得懸浮液在20℃攪拌約88小時，然後過濾分離出固體。所得結晶材料在空氣中室溫下乾燥約1小時。粉末X-射線衍射對結晶材料的表徵結果顯示得到了SPP301晶形J(2-丁酮半溶劑化物)，即發現其粉末X-射線衍射譜圖如表9和圖9所示。熱重分析表明，晶形J中含有約6.7％的殘留溶劑，被認為是甲乙酮。
圖1晶形A的粉末X-射線衍射譜2晶形B的粉末X-射線衍射譜3晶形D的粉末X-射線衍射譜4晶形E的粉末X-射線衍射譜5晶形F的粉末X-射線衍射譜6晶形G的粉末X-射線衍射譜7晶形H的粉末X-射線衍射譜8晶形I的粉末X-射線衍射譜9晶形J的粉末X-射線衍射譜圖
X-射線衍射譜圖表表1 表2晶形A的D-間距表 晶形B的D-間距表
表3 表4晶形D(乙醇溶劑化物)的D-間距表 晶形E(丙西西酮溶劑化物)的D-間距表
表5 表6晶形F(THF溶劑化物)的D-間距表 晶形F(甲醇溶劑化物)的D-間距表
表7表8晶形H(異丙醇溶劑化物)的D-間距表 晶形H(異丙醇溶劑化物)的D-間距表
表9晶形J(2-丁酮溶劑化物)的D-間距表
權利要求
1. 5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的一種晶形，採用常規粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可測得它的X-射線粉末衍射特徵譜圖，其特徵峰在d值(_)的表達為9.0(vs)、7.8(m)、6.2(s)、5.48(m)、5.30(m)、5.07(m)、4.67(s)、4.52(m)、4.23(m)、4.14(m)、3.79(m)、3.57(s)、3.42(m)、3.23(m)和3.02(m)；指定為晶形A。
2.5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的一種晶形，採用常規粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可測得它的X-射線粉末衍射特徵譜圖，其特徵峰在d值(_)的表達為10.7(m)、9.4(m)、8.6(vs)、8.3(m)、7.6(m)、6.7(m)、6.4(m)、6.0(m)、5.69(m)、5.30(m)、5.17(m)、4.95(vs)、4.76(m)、4.56(m)、4.43(s)、4.13(vs)、3.80(s)、3.45(s)、3.41(s)、3.37(s)和3.03(m)；指定為晶形B。
3.5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的一種選自下組的結晶態假多晶a)乙醇溶劑化物形態的假多晶，採用常規粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可測得它的X-射線粉末衍射特徵譜圖，其特徵峰在d值(_)的表達為9.0(vs)、8.1(m)、6.4(s)、5.46(m)、5.29(s)、4.77(m)、4.55(m)、4.38(s)、4.26(m)、4.14(m)、4.08(m)、4.02(m)、3.87(s)、3.70(vs)、3.48(vs)、3.28(m)、3.13(m)和3.04(m)；指定為晶形D；b)丙酮半溶劑化物形態的假多晶，採用常規粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可測得它的X-射線粉末衍射特徵譜圖，其特徵峰在d值(_)的表達為13.0(w)、9.1(vs)、7.9(m)、6.2(m)、5.61(m)、5.51(w)、5.06(m)、4.75(m)、4.57(m)、4.40(m)、4.34(m)、4.17(m)、3.88(s)、3.56(s)、3.32(m)和3.05(m)；指定為晶形E；c)四氫呋喃溶劑化物形態的假多晶，採用常規粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可測得它的X-射線粉末衍射特徵譜圖，其特徵峰在d值(_)的表達為9.2(vs)、8.3(m)、7.8(m)、6.4(m)、6.3(m)、5.75(m)、5.27(m)、4.89(m)、4.62(m)、4.53(m)、4.39(m)、4.22(m)、4.06(m)、3.99(m)、3.83(m)、3.71(s)、3.52(s)和3.23(m)；指定為晶形F；d)甲醇溶劑化物形態的假多晶，採用常規粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可測得它的X-射線粉末衍射特徵譜圖，其特徵峰在d值(_)的表達為9.1(vs)、7.9(m)、6.3(s)、5.49(m)、5.38(m)、5.16(m)、4.72(s)、4.56(m)、4.38(m)、4.27(m)、4.12(m)、4.03(m)、3.86(s)、3.82(vs)、3.63(s)、3.46(m)和3.27(m)；指定為晶形G；e)異丙醇溶劑化物形態的假多晶，採用常規粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可測得它的X-射線粉末衍射特徵譜圖，其特徵峰在d值(_)的表達為9.1(s)、8.2(m)、6.4(s)、5.32(s)、4.82(m)、4.77(m)、4.57(m)、4.41(s)、4.27(m)、4.20(s)、4.11(m)、4.06(m)、4.02(m)、3.90(s)、3.72(vs)、3.50(s)、3.43(m)、3.16(m)和2.74(m)；指定為晶形H；f)二氯甲烷溶劑化物形態的假多晶，採用常規粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可測得它的X-射線粉末衍射特徵譜圖，其特徵峰在d值(_)的表達為9.1(vs)、7.9(m)、6.2(s)、5.51(m)、5.32(m)、5.10(m)、4.69(s)、4.54(m)、4.24(m)、4.14(m)、4.01(m)、3.82(s)、3.59(vs)、3.42(s)、3.25(s)和3.03(m)；指定為晶形I；g)2-丁酮半溶劑化物形態的假多晶，採用常規粉末X-射線衍射儀，用CuKα輻射可測得它的X-射線粉末衍射特徵譜圖，其特徵峰在d值(_)的表達為9.4(vs)、7.8(m)、6.3(s)、5.13(m)、5.00(s)、4.82(m)、4.69(m)、4.49(m)、4.45(m)、4.23(s)、4.14(m)、3.96(m)、3.88(vs)、3.57(vs)、3.41(m)、3.16(m)、3.13(m)和2.68(m)；指定為晶形J。
4.一種製備權利要求1的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形A的方法，包括將5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺的鹽溶解在水或含有共溶劑的水中，加入酸使游離鹼沉澱，分離並乾燥固體殘留物。
5.一種製備權利要求2的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形B的方法，包括在20-100℃下，將除晶形B以外的其它固態晶形的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺懸浮或溶解於一種溶劑中，可任選冷卻該溶液使5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺沉澱，攪拌懸浮液一段時間，直到足以使晶形B完全形成，脫除溶劑並乾燥固體殘餘物。
6.根據權利要求5的方法，其中所用的溶劑基本不含有水。
7.根據權利要求6的方法，其中溶劑選自甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈、己烷和它們的混合物。
8.一種製備權利要求2的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形B的方法，包括將5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺晶形A或晶形A和B的混合物，優選在保護氣氛下，加熱到80-160℃，混合時間任選，但要足以形成晶形B。
9.一種包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-醯胺權利要求1的晶形A、權利要求2的晶形B、或權利要求3的晶形D到J和一種藥用可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。
全文摘要
本發明描述了式(I)5－甲基－吡啶－2－磺酸[6－甲氧基－5－(2－甲氧基－苯氧基)－2－吡啶－4－基－嘧啶－4－基]－醯胺的晶形A和晶形B，其中晶形B是最穩定的晶形。5－甲基－吡啶－2－磺酸[6－甲氧基－5－(2－甲氧基－苯氧基)－2－吡啶－4－基－嘧啶－4－基]－醯胺也可以與例如乙醇、丙酮、四氫呋喃、甲醇、異丙醇、2－丁酮和二氯甲烷形成溶劑化物。
文檔編號A61P9/00GK1976924SQ200580014293
公開日2007年6月6日 申請日期2005年5月12日 優先權日2004年5月13日
發明者T·布裡安德, A·比爾茨, F·布拉特, M·斯澤拉吉維奇 申請人:斯皮德爾藥品公司