用於治療免疫病症的聯合治療的製作方法

2023-04-29 20:59:36 1

專利名稱：用於治療免疫病症的聯合治療的製作方法
用於治療免疫病症的聯合治療發明領域 IL-17活性(在Kolls等人.(2004)/附mwm(y 21: 467-476中綜
述)包括促進嗜中性白細胞在限定區域中的聚集和嗜中性白細胞的激活。IL-17能誘導或促進任何下列促炎症和嗜中性細胞-動員細胞因子的產生，這取決於細月包類型IL-6 、 MCP-1 、 CXCL8 (IL-8)、 CXCL1 、 CXCL6 、TNFa、 IL-1卩、G-CSF、 GM-CSF、 MMP-1和MMP-13。白介素-23 (IL-23)是一種由2種亞基構成的雜二聚體細胞因子，其中pl9是IL-23獨有的，而p40是與IL-12共有的。pl9亞基結構上與IL-6、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-12的p35亞基相關。IL-23通過結合到雜二聚體受體介導信號傳遞，其中該雜二聚體受體由IL-23R和IL-12R l構成，其中IL-23R是IL-23受體獨有的，而IL-12R l是與IL畫12受體共有的。參見Parham等人.(2000)丄/mmimo/. 168: 5699。
10008] IL-23活性包括誘導記憶T細胞、PHA母細胞(PHAblast)、CD45RO T細胞的增殖；以及增強PHA母細胞或CD45RO T細胞產生幹擾素-(IFN )。與IL-12不同，化-23在人與小鼠中，優先刺激記憶細胞，而不是幼稚T細胞群。IL-23激活許多胞內細胞信號傳遞分子例如Jak2、 Tyk2、 Statl、 Stat2、 Stat3和Stat4。 IL-12激活相同的分子組，但是Stat4對IL-23的響應相對弱，而Stat4對IL-12的響應則是強的。Oppmann等人.(2000) /畫顧7> 13: 715-725; Parham等人.(2002) J./mmimo/. 168: 5699-5708。 IL-23還與產生IL-17的細胞(也被稱作Th17細胞)的維持和增殖有牽連。參見Cua和Kastelein (2006) M^^e7mm,o/ogy 7: 557 — 559。
10009IL-12和IL-23天然作用的比較暗示,與抑制IL-12或抑制IL-23和IL-12二者相比,靶向IL-23以抑制，將會造成較少的副作用。Bowman等人.(2006) Cwr. C^z". /"/e". Z),y 19: 245。儘管IL-12對於構建全身性Thl介導的免疫響應是關鍵的，但IL-23 (連同IL-ip、 IL-6和TNF-a)祐_認為負責促進和維持Th-17細胞。這些Thl7細胞被認為參與響應災難性損傷，例如破壞肺部或腸道的黏膜屏障，以及所造成的暴露於致命性病原體肺炎克雷伯菌(尼/wwwo"z^)和嚙齒類檸檬酸菌(C. ra&W/wm)。當然，這些災難性損傷幾乎必然需要介導大量嗜中性粒細胞湧入形式的免疫響應。參見Cua和Kastelein (2006) tV"/wm/wm,o/ogy 7: 557。因為這些災難性損傷和感染在現代社會中相對少見，因此如果它們的確出現的話也可以用抗體治療，這種Thl7"核選項(nuclear option)"對於存活可能不是關鍵的，因為它出現於人進化的早期。這暗示破壞IL-23 /IL-23受體信號傳遞可能具有相對較少的副作用特徵，因為其天然活性在現代社會中不太重要。參見McKenzie等人.(2006) 7>ewt^/mmimo/. 27: 17。
0010IL-12受體和IL-23受體不同的亞基組成使得能夠設計僅靶向IL-23受體而不是IL-12受體的治療。結合併抑制IL-23pl9或IL-23R活性的化合物(可以他們各自雜二聚體複合物組分分別進行)，將會抑制IL-23而不抑制IL-12。還可以存在能夠結合IL-12p40 (存在於IL-23中，而不存在於IL-12中)的化合物，或者抑制IL-12R(31 (存在於IL-23中，而不存在於IL-12中)的化合物。這些特異性結合藥劑還能抑制IL-23活性而不抑制IL-12活性。IL-23/IL-23R特異性藥劑將被認為是比還能夠抑制IL-12的藥劑更安全的(即具有較低的副作用特徵)。
ooill早期關於抑制IL-12的大部分工作涉及抑制IL-12p40。之後已經意識到這些實-瞼不僅涉及抑制IL-12,而且還涉及抑制IL-23，實際上這些實驗的 一些中的效果也是抑制IL-23的結果。許多病症曾經被認為是致病性Thl響應所造成的病症(可以通過抑制IL-12而緩解)，已經顯示是由於Thl7響應所造成的，這可以通過抑制IL-23而緩解。Yen等人.(2006) C/z". /"vew. 116: 1310; Iwakura和Ishingame (2006) J. C/z"./騰W. 116: 1218。
0012IL-23R已經牽涉作為炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn'sdisease)和潰瘍性結腸炎中的關4定遺傳因素。Duerr等人.(2006)5We"ce;c/7mw 26-October-2006: 1。全基因組關聯分析發現IL-23R的基因與克羅恩氏病相關，其中不常見的編碼變體(Arg381Gln)為疾病提供了強烈保護。這種基因相關確認了先前的生物學發現(Yen等人.(2006)丄C//". /m^〃ga"ow 116: 1218)暗示IL-23及其受體是治療IBD的新型治療方法的有前途的靶。
10013最近的發現已經證明IL-23在促進一類T細胞(被稱作Thl7細胞)的生存和增殖中是重要的。最近的論文報導IL-23促進特徵在於
8產生IL-17、 IL-17F、 TNF、 IL-6和其他因子的T細胞群(被稱作"Thl7細胞")(Langrish等人.(2005) Exp. A/^/. 201: 233-240)。 IL-6和TGF-卩促進這類Thl7細胞的產生。參見例如Veldhoen等人.(2006) /mm,一 24:179-189; Dong (2006) Aev. /mmw"o/. 6(4): 329-333。 IL-22還被提議為重要的Thl7細胞因子。參見例如美國專利申請公開No. 2008/0031882Al。根據目前的理解，IL-23負責這類新型輔助T細胞的維持和增殖，儘管對於起始Thl7細胞的起始形成而言，這不是必要的。
0014已知一些自身免疫性疾病包括徵狀和症狀的急性"突發"期，之後是相對無症狀的延長期。這些疾病有時被稱作"復發緩解型"疾病。典型的復發緩解型是多發性硬化症(MS),其中85%的個體遭受該疾病的復發緩解形式，這與該疾病的遞增(progressive)形式不同。復發緩解型MS的特徵在於明確確定的急性發作，隨後是完全恢復的時期，或者具有某些缺陷的穩定化時期。MS的主要症狀包括疲勞(也被MS疲倦以將其與由於其他原因造成的疲勞進行區分)、行走困難、腸和/或膀胱
紊亂、視覺問題、認知功能改變(包括記憶、注意力和問題解決能力的問題)、感覺異常(例如"麻木或發麻(pins and needles )")、性功能改變、疼痛、抑鬱和/或情緒突變，以及不太頻繁的顫抖、協調不能、言語和吞咽問題以及受損的聽覺。目前的藥劑幹涉包括幹擾素卩la(IFN-|31a)、幹擾素pib (IFN-(31b)以及人源化抗整聯蛋白-a4抗體那他珠單抗(nataliz腦ab )。在一個實施方案中，本發明涉及雙特異性抗體或其抗原結合 片段，其結合IL-23R和CD161。其他實施方案包括針對CD161和CD4、 CD45RO、 CCR4、 CCR6、整耳關蛋白-|37、 EP2、 EP4、 IL-lRl或TNF-a 至少一種的雙特異性試劑。在各種實施方案中，雙特異性抗體還包括 IgGl恆定結構域和/或毒性負載物(toxic payload)例如放射性核素或其 他毒素。在一個實施方案中，本發明的方法進一步包括給藥免疫抑制 或抗炎劑，例如類固醇(或潑尼松(predinisone))和非類固醇抗炎劑。
0032在各種實施方案中，經由第一時間間隔，以一系列一種或多 種劑量持續利用IL-23拮抗劑的治療，以及經由笫二時間間隔，以一系 列 一 種或多種劑量持續利用急性期治療藥劑的治療。在各種實施方案 中，第一時間間隔基本上與第二時間間隔同時開始，有時在笫二時間
12間隔過程中的後期，或者在第二時間間隔結束之後。在一個實施方案
中，第一時間間隔延長超過第二時間間隔結束之後，即IL-23拮抗劑治 療持續到利用急性期治療藥劑治療停止之後。在各種實施方案中，第 二時間間隔在解決自身免疫性疾病突發的至少一種、兩種或更多種症 狀之後結束。
10033]在各種實施方案中，第一和第二時間間隔選自0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 12、 15、 18、 24、 36、 48、 60或更多個月。
0034.在各種實施方案中，利用本發明的方法或組合物治療的個體
患有選自癌症、關節炎、類風溼性關節炎(RA)、牛皮癬、炎性腸病、 克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症(MS)、系統性紅斑狼瘙 (SLE)、 I型糖尿病。在另一個方面中，本發明涉及藥物組合物，其包括IL-23的 拮抗劑和急性期細胞因子例如IL-lp、 TNF-a、 IL-17A或IL-17的拮抗劑。 在一個實施方案中，藥物組合物進一步包括可藥用的載體或稀釋劑。 在另 一 個實施方案中，本發明的藥物組合物進 一 步包括免疫抑制劑或 抗炎劑例如類固醇(例如潑尼松)和非類固醇抗炎劑。
00361在另一個方面中，本發明涉及IL-23的拮抗劑和急性期細胞 因子的拮抗劑在製備藥物中的應用，其中所述藥物用於治療免疫病症 例如癌症、關節炎、RA、牛皮痺、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結 腸炎、MS、 SLE、 I型糖尿病。
附圖
簡述圖7A和7B表示利用激活的並在存在IL-23, IL-1|3，和/或 0￡2時培養3天的人記憶004+ T細胞獲得的結果。圖7A顯示如所描述 的在無細月包上清液中IL-17A, IFN-Y和IL-10的產生。顯示了來自9名獨 立供體的結果。圖7B顯示ROR-丫t和T-bet基因表達的實時RT-PCR結 果。顯示了來自4名不同供體的結果。水平線代表中值(median)。
發明詳述
00441所有本文的參考文獻都通過參照併入本文，達到各個出版 物、資料庫條目(database entry)(例如Genbank序列或GeneID條目)、 專利申請或專利都被具體地且獨立地指定通過參考併入本文的程度。 在本文中引用這些參考文獻並不是為了承認前述文獻是相關的現有技 術，而且這也並能夠作為對這些出版物或文件的內容或日期的任何承 認。
I.定義
0045]本文(包括所附的權利要求)所使用的單詞的單數形式例如 "一個"、"一種，，和"該"都包括它們相應的複數形式，除非上下文以其 他形式明確指出。儘管本發明的實施方案(例如治療方法或製品)可能不能夠 有效防止或緩解每個患者中的目標疾病症狀或副作用，但其應該能夠 在以通過任何本領域已知的任何統計試驗方法(例如學生t -檢驗(Student's t-test),義2-檢-驗(chi2-test),根據Mann和Whitney的U隱檢馬全， 克魯斯卡爾-沃利斯(Kruskal-Wallis )檢驗(H-test)， Jonckheere-Terpstra-檢驗和威爾科克森(Wilcoxon)-檢驗)測定的統計學顯著的患者數目 中緩解這些症狀或副作用。本文所使用的"拮抗劑"是指任何降低靶分子活性的藥劑。具 體的細胞因子(例如IL-23、 IL畫17A、 IL-17F、 TNF-a或IL-l卩)的拮抗 劑是降低細胞因子生物活性的藥劑，例如通過阻斷細胞因子與其受體 的結合，或者以其他方式降低其活性(例如根據在生物檢驗中測量的)。 同樣，細胞因子的拮抗劑包括任何降低細胞因子信號傳遞的藥劑，因 此可以包括結合細胞因子本身的藥劑，以及結合其受體的藥劑。拮抗 劑還包括降低細胞因子或其受體表達的藥劑，包括但不限於基於核酸 的拮抗劑例如反義核酸和siRNA。參見例如Arenz和Schepers (2003) A^/^n^'^s^ewsc力"y^w 90: 345-359; Sazani禾口Kole (2003) J. C7z'". /wves/. 112: 481-486; Pirollo等人.(2003)屍/zarmaco/. T7zera/ ew"cs 99: 55-77; Wang等人.(2003)顛^廳M/c/.爿C， D，/. 13: 169-189。細胞因子拮抗劑包括但不限於以幹擾細胞因子信號傳遞和 下遊活性的模式結合細胞因子(或其任何亞基)或其功能受體(或其
任何亞基)的拮抗抗體、肽、肽模擬物(peptide-mimetics )、多肽和小 分子。肽和多肽拮抗劑的例子包括細胞因子受體的截短版本或片段(例 如可溶性胞外結構域)，其以降低能夠結合其功能性受體的細胞因子的 量的方式或者以其他方式防止細胞因子結合其功能性受體的模式結合 細胞因子。"結合化合物"是指能夠結合靶的分子、小分子、大分子、多 肽、抗體或其片段或類似物。"結合化合物"還可以指能夠結合靶的分子 的複合物例如非共價複合物，可以指離子化分子，以及可以指共價或 非共價修飾的分子例如通過磷酸化、醯基化、交聯、環化或有限切割 修飾。在關於抗體使用時，術語"結合化合物"指抗體何其抗原結合片段 二者。"結合"是指結合組合物與把的締合，其中締合導致結合組合物正 常布朗運動的降低，假設其中結合組合物可以溶解或懸浮在溶液中。 "結合組合物"是指結合化合物聯合穩定劑、賦形劑、鹽、緩沖液、溶劑 或添力口劑。
00591 "小分子"定義為分子量小於IO kDa的分子，典型地小於2 kDa和優選小於l kDa。小分子包括但不限於無機分子、有機分子、包 含無機組分的有機分子、包括放射性原子的分子、合成分子肽模擬物 和抗體模擬物。作為治療劑，與大分子相比，小分子對細胞可能是更 可透的，不太易於分解，以及不太傾向於引起免疫反應。描述了小分 子如抗體和細胞因子的肽^t擬物，以及小分子毒素。參jS辨如，Casset 等人.(2003) 5iop/zjAs. Commww. 307 : 198-205 ;
Muyldermans (2001)丄Szo"c/mo/. 74: 277-302; Li (2000) A^r S/ofec/mo/. 18: 1251-1256; Apostolopoulos等人.(2002) Cwn: C/zem. 9:
411-420; Monfardini等人.(2002) C匿屍/z,. 8: 2185-2199;
Domingues等人.(1999) 脂.6: 652-656; Sato和Sone (2003)
Aoc/zem.丄371: 603-608;美國專利No. 6,326,482。如本文中使用的，術語"抗體"是指顯示期望生物活性的任 何形式的抗體。因此、它以廣義使用，並具體地覆蓋單克隆抗體(包括
全長單克隆抗體)、多克隆抗體、多特異性(multispecific)抗體(例如 雙特異性抗體)、嵌合抗體、人源化抗體、完全人抗體等等，只要它們 顯示期望的生物活性。拮抗抗體的生物活性包括抑制細胞因子結合到 它的受體，或抑制細胞因子誘導通過受體的信號傳遞。"特異性"或"選擇性，，結合，當關於配體/受體、抗體/抗 原或其它結合對時，表示決定在蛋白質及其他生物製劑的異源群體中 存在蛋白質的結合反應。因此，在指定的條件下，特定的配體結合到 特定的受體並且不會以顯著的量結合到樣品中存在的其它蛋白質。如
本文中使用的，如果抗體結合包括IL-23pl9序列的多肽，但是不結合缺 乏IL-23pl9序列的多肽，則該抗體被認為特異性結合包含給定序列的多 肽(例如IL-23p19)。例如，特異性結合包括IL-23pl9的多肽，抗體可 能結合FlJU^-標籤形式的IL-23p19，但不會結合其他F!JU^-標籤蛋白質。
00631除非另有陳述，IL-23的拮抗劑是指IL-23特異性拮抗劑。盡 管存在它們共有的細胞因子和受體亞基，但IL-23特異性拮抗劑不會拮 抗IL-12。 IL-23特異性拮抗劑包括結合IL-23和/或IL-23受體的藥劑， 包括但不限於結合IL-23pl9和IL-23R的藥劑。拮抗IL-23和IL-12二者 的藥劑在本文中被稱作"IL-12/IL-23拮抗劑"。這類IL-12/IL-23拮抗劑 包括但不限於結合作為共有亞基的IL-12p40和IL-12RP1的藥劑。
0064所設計方法的抗體或從抗體的抗原結合位點衍生的結合組 合物會結合其抗原，其親和力是與無關抗原親和力的至少兩倍、優選 至少10倍、更優選至少20倍、最優選至少100倍。在優選實施方案中， 例如4艮據斯卡查德分析(Scatchard analysis )測定的，抗體將具有高於 大約109升/摩爾的親和力。Munsen等人.(1980)爿/m(^. 5z'oc/zew . 107: 220-239。
0065本文所使用的術語"單克隆抗體"是指從一群基本上均一的 抗體獲得的抗體，即各個抗體包含除了可能天然存在的突變(可以以 少量存在)外一致的群體。單克隆抗體是高度特異性的，其針對單一 抗原表位。相反，傳統的(多克隆)抗體製劑典型地包括大量針對(或 對其特異性)不同表位的抗體。修飾詞"單克隆，，表示抗體是從基本均一 的抗體群獲得的抗體特徵，而不應認為需要通過任何特定的方法生產
該抗體。例如，在本發明中所使用的單克隆抗體可以通過首先由Kohler 等人.(1975) A^we 256: 495描述的雜交瘤方法製備，或者可以通過重 組DNA方法製備(參見例如美國專利No. 4,816,567)。"單克隆抗體"也 可以從噬菌體抗體文庫分離，例如使用在Clackson等人.(l"l) Atowe
19352: 624-628和Marks等人.(1991)丄M /.編.222: 581-597中描述的技術。
00661本文的單克隆抗體具體地包括"嵌合"抗體(免疫球蛋白)，
其中重鏈和/或輕鏈的一部分與來自特定物種或屬於特定抗體類型或亞 類的抗體中的相應序列一致或同源，而鏈的其餘部分與來自其他物種 或屬於其他抗體類型或亞類的抗體中的相應序列以及這些抗體的片段
一致或同源，只要它們表現出期望的生物學活性。美國專利No. 4,816,567; Morrison等人.(1984)A^/.爿cac/. OX4 81:
6851-6855。
0067本文所使用的術語"人源化抗體，，是指含有非人(如鼠科)抗 體以及人抗體的序列的抗體形式。這些抗體含有最少的來自非人免疫 球蛋白的序列。通常，人源化抗體將基本上包含至少一個，典型地兩
的;些，:^或i本上全部ni區iii疫球蛋L序列的那^::源化
抗體任選地還包含至少一部分免疫球蛋白恆定區(Fc),典型地是人免
疫球蛋白的恆定區。人源化形式的齧齒目動物抗體通常包含與親本抗
體相同的CDR序列，儘管可以包括某些胺基酸置換以提高人源化抗體
的穩定性，或者為了其他原因。
"Fab片段"是由一條輕鏈和一條重鏈的CHl和可變區構成的。Fab分子的重鏈不能夠與另一條重鏈分子形成二硫鍵。00741 "Fc"區含有兩個重鏈片段，其包括抗體的CHl和CH2結構域。這兩個重鏈片段被兩個或者更多個二硫鍵以及Ch3結構域的疏水相互作用連在一起。
"fv區"包括來自重鏈和輕鏈二者的可變區，但缺少恆定區。0078"單鏈Fv抗體"(或"scFv抗體")是指包含抗體的Vh和VL 結構域的抗體片段，其中這些結構域存在於單條多肽鏈中。通常，Fv 多肽還包括在VH和VL結構域之間的多肽接頭，這使得scFv能夠形成 期望的結構用於抗原結合。關於scFv的綜述，參見Pluckthun (1994) The Pharmacology of Monoclonal Antibod正s， vol. 113, Rosenburg和 Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315。還可見WO 88/01649 和美國專利No. 4,946,778和5,260,203。這些scFv多肽可以任選地與Fc 區連接已形成scFv-Fc構建體。參見例如Powers等人.(2001) /mmw"o/. 齒W《251: 123。l00791 "二體"是一種小抗體片段，具有兩個抗原結合位點，這些片段包含以相同的多肽鏈(Vh-Vl或Vl-Vh)連接到輕鏈可變結構域 (VL)的重鏈可變結構域(VH)。通過利用太短而不會使得相同鏈上的 兩個結構域之間形成配對的接頭，這些結構域被迫與另 一 條鏈的互補 結構域配對，並且形成兩個抗原結合位點。二體被更充分地描述於例 如EP 404,097; WO 93/11161;和Holliger等人.(1993)A^",/.6444-6448。關於工程抗體變體的綜述通常參見Holliger和 Hudson (2005)淑.腸&c/mo/. 23: 1126-1136。
"PGE2"是指前列腺素E2。 "PGE2拮抗劑"是指任何通過任 何機制(例如阻斷PGE2合成或抑制PGE2結合到其受體)而抑制PGE2 活性的藥劑。在某些實施方案中，本發明的方法和組合物在治療的早期為患有免疫病症如自身免疫性疾病的個體給藥急性期細胞因子(例如IL-17A、 IL-17F、 TNF-a和IL-ip)的拮抗劑，以快速減少疾病的徵狀和症狀。急性期細胞因子的拮抗劑在本文中為方便被稱作''急性期治療劑"。在一個實施方案中，使用多種急性期治療劑。典型地，在開始利用急性期治療劑治療時，個體將正經歷復發。這種起始治療與給藥IL-23的拮抗劑結合，其任選地在利用急性期治療進行治療的同時或者過程中開始，並持續到給藥急性期治療劑已經中止之後。然而，急性期治療劑是為了提供相對快速緩解徵狀和症狀，IL-23拮抗劑主要是為了減少在將來復發時徵狀和症狀再現的可能性。儘管，在解決了疾病的一種、兩種或者全部症狀之後，可以不再需要急性期治療劑，但即使在無症狀的患者中也可以需要IL-23拮抗劑的治療以防止舊病復發。治療
是具有復發糹1解特徵的那些的複雜的^病、管理方案。J''
1001141可以用於本發明的拮抗劑包括可溶性的手提，其包括
29IL-17A, IL-17F, TNF-a， IL-ip或IL-23功能受體的胞外結構域。可以才艮據標準方法製備和使用可溶性受體。參見例如Jones等人.(2002)腸c/z,肌腸一".勿o 1592: 251-263; Prudhomme等人.(2001)五;c戸/(9/ /7 /ow S/o/. T7zeK 1: 359-373; Fernandez-Botran (1999) 尺ev. C7/".Z^Z S". 36: 165-224。優選的IL-23拮抗劑是抗體其結合併抑制任何IL-23 、IL-23pl9、 IL-12p40、 IL-23R、 IL畫12R(31和IL-23R/IL陽12R卩1複合物的活性。另一種優選的IL-23拮抗劑是IL-23結合多肽，其基本上由IL-23R的胞外區構成，例如GenBankAAM44229的胺基酸1 -353或其片段。
001161本發明的IL-23拮抗劑例如抑制性IL-23pl9和IL-23R-特異性抗體，其能夠以任何模式抑制IL-23的生物學活性，包括但不限於通過可能的巨噬細胞減少IL-1 和TNF-a的產生，以及通過Thl7細胞減少IL-17的產生。參見Langrish等人.(2004) /wwzmo/. Aev. 202: 96-105。IL-23拮抗劑還能夠抑制IL-17A， IL-17F, CCL7, CCL17, CCL20,CCL22,CCR1和GM-CSF的基因表達。參見Langrish等人.(2005) J. E義/ .她d 201: 233-240。 IL-23拮抗劑還能夠阻斷IL-23增強Thl7細胞增殖或存活的能力。Cua和Kastelein (2006) Ato. /mww"o/. 7: 557-559。 IL-23拮抗劑的抑制活性將可以用於用於治療炎症、自身免疫性和增殖性病症。這些病症的例子描述於PCT專利申請公開WO 04/081190;WO 04/071517; WO 00/53631;和W0 01/18051。在後面的實施例2和3中提供了用於測定IL-23活性的示範性檢驗。針對IL-23p 19的示範性抗體公開與PCT專利申請公開WO 2007/024846,美國專利申請公開Nos.2007/0009526和2007/0048315以及共同轉讓的未決的美國專利申請Nos.60/891,413和60/891,409中。IL-23的拮抗劑還包括適體(aptamer )，如在美國專利申請No. 2006/0193821中所公開的。IL國23的其他核酸抑制劑包括反義多核苦酸和siRNA分子，例如在美國專利申請公開No.2005/0261219中所公開的。其他抗-IL-23抗體公開於美國專利申請公開No. 2006/0067936。減少IL-23產生的化合物公開於美國專利申請公開No. 2006/0135518。
ooi17]用於本發明的優選IL-17拮抗劑是特異性結合併抑制任何IL-17、 IL-17RA、 IL-17RC和包括IL-17RA和IL-17RC的雜聚複合物活性的抗體。更優選，IL-17拮抗劑的粑是IL-17或IL-17RA。特別優選的IL陽17拮抗劑特異性地結合併抑制IL畫17的活性。IL-17A的示範性抗體公開於WO 2006/013107和WO 2008/021156。
IOOl 181用於本發明的優選TNF-a拮抗劑是特異性結合併抑制TNF-a或其受體活性的抗體。示範性的抗-TNF-a抗體可以作為英夫單抗
(infliximab )、依刃卩西普(etanercept)和阿達木單4元(adalimumab)而獲
<曰付。基本上由預測為高抗原性的區域構成的肽可以用於產生抗
體。侈寸汷口正i口通過4吏用Vector NTI Suite (Informax, Inc, Bethesda,MD)的Parker plot的分析所測定的，人pl9的高抗原性區域出現在GenBank AAQ89442 (gi: 37183284)的胺基酸16-28; 57-87; 110-114;136-154;和182-186,人IL-23R的高抗原性區域出現在GenBankAAM44229 (gi: 21239252)的胺基酸22-33; 57-63; 68-74; 101-112;U7國133; 164-177; 244-264; 294-302; 315-326; 347-354; 444-473;510-530;和554國558。如上所述，PGE2暴露會提高轉錄因子FOXP3在小鼠中的表 達，而且在CD4+T細胞中已經報導了類似的結果。Baratelli等人.(2005) 丄/mmw朋/. 175: 1483; Mahic等人.(2006) J./mmimo/. 177: 246。不受 限於理論，PGE2可能在人的Thl7細胞產生中發揮了與TGF-(3在小鼠中 所發揮的相似的作用。與作用機制無關，PGE2似乎對於致病性Thl7細 胞的產生是必要的。 PGE2的拮抗劑還包括在CD4+T細胞表面上表達的相關受體 即EP2和EP4的拮抗劑。這兩種抗體在本文中統稱為EP2/4。 EP2/4已經 被提議為治療類風溼性關節炎的治療性藥劑。Akaogi等人.(2006) i m/oc7: A^eto6. /mmime D/soni. Targe" 6: 383。 EP2和EP4的示範
性拮抗劑包括拮抗抗體或其抗原結合片段，以及AH6809和AH23848。 參i奔如Mahic等人.(2006) /./wmzmo/. 177: 246。 EP2和EP4的示範性 拮抗劑還包括核酸拮抗劑例如siRNA或反義核酸。示範性EP4拮抗劑 公開於WO 2000/016760。 EP2被進一步描述於NCBI Gene資料庫中的 GeneID PTGER2,並且該蛋白質序列可以以GenBank Ref. NP—000947.2 獲得。EP4進一步描述於GenelD PTGER4,並且該蛋白質序列可以以 GenBank Ref. NP—000949.1獲得。
00144] IL-115的拮抗劑包括IL-113的拮抗劑，還有IL-1受體的拮抗劑 (IL-lRa，阿那白滯素)和受體亞基IL-lRl和IL-lRacp的拮抗劑。在經敲 除的小鼠中IL-lR的除去已經顯示會終止Thl7細胞的誘導，還可以顯著 降低在野生型小鼠中EAE的發生率，這暗示了IL-l功能在Thl7細胞形成 以及自身免疫性疾病中的作用。Sutton等人.(2006) J. ￡"jc/ . 203: 1685。
001451 IL-23的拮抗劑包括IL-23的拮抗劑，例如pl9和p40亞基的拮 抗劑，以及受體亞基IL-23R和IL-12R(31的拮抗劑。在優選實施方案中， 拮抗劑是IL-23特異性，其中它們針對IL-23特異性亞基pl9和IL-23R。 示範性的針對IL-23pl9的工程抗體公開於共同轉讓的美國臨時申請Nos. 60顧,409和60/891,413 (均提交於2007年2月23日),公開於美國專利申 請公開Nos. 2007/0009526和2007/0048315，以及公開於國際專利公開 Nos. WO 2007/076524, WO 2007/024846和WO 2007/147019。 IL誦23p40 的特異性抗體公開於美國專利No. 7,247,711 。
100146示範性的聯合治療方案包括但不限於PGE2和IL-1 (3的拮抗 劑，EP2/4和IL-1R1的拮抗劑，或EP2/4和IL-23R的拮抗劑。在某些情況 中，可以優選在相同的細胞中同時靶向兩個靶，例如通過雙特異性藥 劑。這類聯合治療可以有效地阻斷致病性Thl7細胞的產生和分化，進而抑制人自身免疫性病症和增殖性病症。在優選實施方案中，這兩種 或更多種拮抗劑是不同機制通路的拮抗劑，而不是相同通路不同部分 的拮抗劑。在其他實施方案中，至少一種以直接結合細胞表面受體而 不是可溶性配體。在某些實施方案中，這兩種或更多種拮抗劑包括雙 功能藥劑，例如雙特異性抗體或其抗原結合片段，其結合至少一種細 胞表面受體。在某些實施方案中，本發明雙功能藥劑的兩種靶都是細.
胞表面受體例如EP2/4和IL-23R或IL-1R1 。
III.藥物製劑、劑量和給藥
001471IL-17拮抗劑和IL-23拮抗劑典型地作為藥物組合物為患者給 藥，其中拮抗劑與可藥用的載體或賦形劑混合，參見例如尺emwgto"'s 屍/z(3Twace^7ca/ Sc/e"ce^牙口t/.iS.屍/2orwaco/7eia,'jVa/7ow"/ Forww/ar少,Mack Publishing Company, Easton， PA (1984)。可以以4壬4可適於期望給藥3各 線的方式配製藥物組合物。藥物製劑的例子包括凍乾粉、糖漿劑、含 水溶液、懸浮液和持續釋放製劑(參見例如Hardman爭乂. (2001) Gooc/w 朋朋c/ Gi/畫w!!s T7ze屍/wmaco/ogz'ca/ _8a s^ o/ T7zera/ e， McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) to^wgf亂'77^
屍/^c"ce o//Vz(3rw"c>s Lippincott, Williams,牙口Wilkins, New York, NY; Avis爭乂. (eds.) (1993)屍/z^rw〃cei"ic"/Z)o s* ge Fo;^w,'屍a屍e/7fenaf/ 她力ca〃o"s ， Marcel Dekker, NY; Lieberman爭人.(eds.) (1990) 屍/ "rw"cewOc"/Z)oy"ge Fwvtw.. 7bf6/e&， Marcel Dekker， NY; Lieberman 爭人(eds.) (1990)屍/za，"ceWca/ Dosage For脂.'D—en e砂艦駆, Marcel Dekker, NY; Weiner和Kotkoskie (2000)五xc—e^ 7bx/"'(y cmd Marcel Dekker, Inc., New York, NY)。
00148〗給藥路線將依賴於在藥物組合物中使用的拮抗劑或其他治 療性藥劑的性質。適於給藥的路線可以例如包括口腔、吸入、直腸、
局部、皮膚、穿黏膜或腸給藥；腸胃外遞送包括肌內的、皮下的、動 脈內或靜脈注射、髓內的注射以及鞘內的、直接心室內的、靜脈內、 腹內的、鼻內或眼球內注射。
001491可替換的，人們可以以局部而不是系統才莫式給藥抗體，例如
傷，通常以貯庫製劑(depot)或持續釋放製劑。脂質體將靶向患病組
40織並選擇性被其吸收。美國專利申請公開No. 2008/0019975描述了誘導 和維持治療方案，其包括誘導方案包括通過高侵入性和/或局部路線給 藥較低劑量的治療藥劑，隨後是維持方案包括低侵入性和/或局部路線 通過給藥較高劑量的治療劑，例如系統性。已經描述了注射基因轉移載體至中樞神經系統中。#Ji辨如 Cua等人.(2001) J. /mmwwo/. 166: 602-608; Sidman等人.(1983) S/o/ o(ymeny 22: 547-556; Langer等人.(1981)丄A/af^: Ae兄15: 167-277; Langer (1982) C/zew. 7fec/z. 12: 98-105; Epstein等人.(1985)屍rac. Ato/. ^c"c/. /7&4 82: 3688-3692; Hwang等人.(1980)屍rac. A^,/. jcad
t/&4 77: 4030-4034;美國專利Nos. 6,350466和6,316,024。這些載 體可以用於本發明中使用反義核酸或siRNA作為細胞因子拮抗劑的實 施方案中，具體的用於治療CNS的免疫炎性病症例如MS。提供了用於治療或緩解多發性硬化症或其他炎性病症或神 經系統疾病的一種或者多種下列特徵、症狀、方面、表現或徵狀腦 損傷、髓磷脂損傷、脫髓鞘、脫髓鞘板、視力障礙、失去平衡或協調、 痙攣狀態、知覺障礙、失禁、疼痛、虛弱、疲勞、癱瘓、認知損傷、 思想遲鈍、復視、視神經炎、感覺異常、步態無秩序、疲勞、Uhtoff 氏症狀、神經痛、失語症、運用不能症、癲癇發作、視覺-野外損失 (visual-field loss )、痴呆、錐體束外現象、抑鬱、健康感覺或其它情 緒的症狀、慢性進行性脊髓病和通過磁共振成象(MRI)檢測的症狀包括 釓增強損傷、誘發電位記錄或腦脊髓液的檢驗。麥jS辦如Kenealy等 人.(2003) J.腸朋'顯脂/. 143: 7-12; Noseworthy等人.(2000)臉w Ewg/. y.343: 938-952; Miller等人.(2003) iVew丄348: 15-23; Chang等人.(2002)￡"g/.丄A/W. 346: 165-173; Bruck和 Stadelmann (2003) A^ewra/. 24 Suppl.5: S265-S267.免疫系統的標準方法和歷史已經被描述。^JB辨如
Muller-Harmelink (ed.) (1986) //應""7Tz戶z^.. //^啤^o/ogy ""<i /W o/，， Springer Verlag， New York, NY; Hiatt爭乂. (2000) Co/o"//w 。////加/ogy, Lippincott, Williams, 和Wilkins, Phila, PA; Louis夢乂.
(2002) S肌.c///Wo/ogy: 7fex"w"to, McGraw-Hill, New York, NY。還研究了致病性Thl7細胞從血液遷移至活躍性炎症區域內 的能力。使用來自健康人供體的PBMC的實驗證明整聯蛋白-|37+細胞 的百分比和。016+細胞的百分比在。0161+ CD4+記憶T細胞中是在 CD16r中的大概兩倍(數據未顯示)。在與整聯蛋白-a4的複合物中的 整聯蛋白-P7結合MAdCAM-l, —種組織特異性內皮細胞粘附分子， 其對於淋巴細胞歸巢(homing)到內臟是關鍵的。Briskin等人.(1993)AWwe 363: 461和Berlin等人.(1993) Ce〃 74: 185。 CCR6優先表達於 CD々+記憶T細胞上，並輔助轉運到上皮細胞。Liao等人.(1999) /附w柳o/. 162: 186。其唯一的趨化因子配體CCL20 (MIP-3a)在克羅恩 氏病炎症中急劇下降。Kwon等人.(2002) 51: 818和Kaser等人.(2004) C//w./附mw"o/. 24: 74。這些結果證明本文所描述的。0161+CD4+記 憶T表現出對於參與內臟炎症的細胞所預期的歸巢和趨化因子受體特 徵。
實施例5
IL-ip、 IL-23和PGE2協同地驅動致病性人Th17細胞的產生00187]用於該實施例的方法整體上描述於Wilson等人.(2007) tV^wm/mmw"o/ogy 8: 950。 更具體;t也，^口下進4亍糹田月包培養。^口之前戶斤 述分離和培養幼稚CD4+CD45ROT細胞(Wilson等人，(2007)， ^7#)。 使用人記憶T細胞分離試劑盒FACS⑧Aria instrument (BD Biosciences) 根據製造商的說明書，分離記憶CD^ CD45RAT細胞。在表明時，力口 入50 ng/ml hIL-23、 50 ng/ml hIL-l|3 (R&D Systems, Minneapolis, MN)、 10 PGE2 (Sigma, St. Louis， MO)、 10 ^M丁環前列素(EP2選擇性 激動劑)、35 ^M米索前列醇(EP4， EP3〉EP1〉EP2激動劑)和/或10 ^M磺 前列酮(EPl, EP3激動劑，Cayman Chemical, Ann Arbor, MI)。
[00188如下進行細胞分選。CD4+CCR6+和CD4+CCR6+細胞亞組 通過^f吏用抗-CCR6和抗-CD4抗體(BD Biosciences, San Diego， CA)的 細胞分選而^皮純化。利用FACS⑧Aria儀器(BD Biosciences)進行細胞分 選。
[00189為了分析細胞表面蛋白，利用抗-CD4，抗-CD3，抗-CD45RA， 抗-CCR6 (BD Biosciences),和/或抗國IL-23R (R&D Systems)抗體對細 胞進行染色。並在LSRII細胞計數器上獲取數據，並用FlowJo software (Tree Star, Ashland, OR)進行分析。
[001卯如之前所述進行ELISA和電化學發光測定(Wilson等人. (2007), ^7#)。使用來自R&D Systems的試劑盒進行IL-10 ELISA。
[00191如之前所述進行實時定量PCR(Wilson等人.(2007), ^7;#)。
00l92lMann Whitney或One-Way ANOVA (用於多組)測試用於統計 分析。0.05或更小的P值被認為是顯著的，並且所有的數據都表示為平
51均值+標準誤差(標準誤差)。
[00193進行實驗以確定IL-12、 IL陽23、 IL-ip和/或PGE2對細胞因子 產生的影響。利用抗-CD2、抗-CD3和抗-CD28塗覆的珠激活幼稚PBMC CD4+T淋巴細胞，並在存在IL-2、 IL-12、 IL-23、 PGE2、 IL-1卩或PGE2 和IL-lj3的組合時培養10 12天。利用抗-CD2、抗-CD3和抗-CD28塗覆 的珠在存在IL-2時再激活培養的T細胞48小時，接著對無細胞上清液測 定IL-17A和IFN-y產生。結果分別表示在圖3A和3B。在存在IL-1卩和 pge2時培養的細胞表現出提高的IL-17 a表達和IFN-y的低表達。
[001941進行進一步的實驗以確定PGE2或其激動劑對IL-23R在培養 物中的幼稚人。04+ T細胞中表達的影響。與暴露到EP受體激動劑丁環 前列素和米索前列醇而不是磺前列酮相比(圖4B), PGE2暴露使得表達 IL-23的CD4+細胞加倍(圖4A)。 丁環前列素(EP2特異性)和米索前列 醇(EP4, EP3〉EP1〉EP2)模擬PGE2的下過而EP1/EP3激動劑磺前列酮 則不會的事實，暗示PGE2信號傳遞通過介導其對幼稚人CD4+T細胞作 用的EP2和/或EP4受體發生。另外，IL-1R1基因表達響應PGE2而被提 高(數據未顯示)。
00195PGE2和EP受體激動劑連同IL-1 p和IL-23對在培養物中幼稚 人CD4"" T表達的細胞因子有影響，如圖5A ~ 5C所示。。該結果暗示PGE2 連同IL-l卩和IL-23增強通過EP2和EP4受體的Thl7細胞的產生。EP2激動 劑丁環前列素誘導IL-17表達的提高稍微大於米索前列醇。抗炎細胞因 子IL-10的下調(圖5C)與Thl7介導的炎症誘導中PGE2的作用一致。還參 見Jankovic & Trinchieri (2007) 7V由re /附膽wo/. 8: 1281和McGeachy等 人.(2007) Mm^/mmw"o/. 8: 1390，其暗示IL-10限制小鼠中Thl7細胞 的致病性。利用丁環前列素和米索前列醇獲得的結果的比較暗示 IL-17A的提高主要由EP2介導，而IL-10的降^氐則主要由EP4介導。
[00196〗如圖6A所示，CCR6表達與Thl7細胞因子產生相關(圖6B和 6C)也響應PGE2，其顯示在將PGE2加入到IL-ip和IL-23時，表達 CCR6的幼稚人CD4+T細胞的百分比提高。還參見Acosta-Rodriguez等 人.(2007)胸訓/薩畫/. 8: 639和An畫ziato等人.(2007) E平她d. 204: 1849; Singh等人.(2008) J./mmimo/. 180: 214。 CCR6在實驗自身 免疫性腦病(EAE)、類風溼性關節炎和牛皮癬中參與招募致病性T細 胞。Homey等人.(2000)丄/畫,/. 164: 6621; Kohler等人(2003) J.
52/ww""o/. 170: 6298; Ruth等人.(2003) /"veW. 83: 579。在圖3~6 一致。
001^1圖7A (蛋白質表達)和了B (基因表達)中所提供的結果證明 PGE2增強激活的記憶T細胞中致病性Thl7表型。具體的，PGE2通常促 進IL-17A和ROR-yt表達水平的提高，這二者都與致病性Thl7細胞相關， 但其不會促進高水平的IFN-Y或IL-10,也不會提高T-bet的表達。因為 激活的/記憶T細胞代表炎症組織中主要的細胞群體，以及根據前面關於 幼稚人T細胞所提供的數據，本文所提供的結果暗示炎症細胞因子和肺 細胞因子免疫調節劑的聯合都在T細胞分化過程中出現在淋巴結，以及 在組織發炎位點的激活，將決定Thl7細胞的最終表型。因此，利用治
將S計可能:二者系統性給藥時是^利的，以及在i^症"位點(^附 近)局部給藥時也是有利的。
權利要求
1.治療患有癌症或顯示出突發自身免疫性疾病的個體的方法，其包括a)經由第一時間間隔，以一系列一種或多種劑量給藥IL-23的拮抗劑；和b)經由第二時間間隔，以一系列一種或多種劑量給藥急性期治療劑，所述治療劑包括選自IL-1β、TNF-α、IL-17A和IL-17F的細胞因子的拮抗劑。
2. 權利要求1的方法，其中IL-23的拮抗劑是抗-IL-23p19抗體 或其抗原結合片段。
3. 權利要求1的方法，其中IL-23的拮抗劑是抗-IL-23R抗體或 其抗原結合片段。
4. 權利要求1的方法，其中急性期治療劑是抗體，其特異性地結 合選自IL-1卩、TNF-a、 IL-17A和IL-17F的細胞因子。
5. 權利要求1的方法，其中急性期治療劑是特異性結合選自 IL-1卩、TNF-a、 IL-17A和IL-17F的細胞因子的受體的抗體。
6. 權利要求1的方法，其中所述第二時間間隔在解決自身免疫性 疾病突發的至少一種症狀之後結束。
7. 權利要求6的方法，其中所述第二時間間隔在解決自身免疫性 疾病突發的兩種或者更多種症狀30天內結束。
8. 權利要求1的方法，其中a) 所述第二時間間隔基本上與所述第一時間間隔同時開始；以及b) 所述第二時間間隔在所述笫一時間間隔結束之前結束。
9. 權利要求1的方法，其中c) 所述第二時間間隔在所述第一時間間隔開始之前開始；以及d) 所述第二時間間隔在所述第一時間間隔結束之前結束。
10. 權利要求1的方法，其中所述第二時間間隔在所述第一時間間 隔開始之前結束。
11. 權利要求8~ IO任一項的方法，其中所述第二時間間隔小於6 個月。
12. 權利要求8~ IO任一項的方法，其中所述第二時間間隔小於2個月。
13. 權利要求8~ IO任一項的方法，其中所述第一時間間隔超過1年。
14. 權利要求8~ IO任一項的方法，其中所述第一時間間隔超過3年。
15. 權利要求4或5的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段是人 源化的或完全人抗體或其抗原結合片段。
16. 權利要求4或5的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段是選 自Fab、 Fab，、 Fab，-SH、 Fv、 scFv、 F(ab，)2和雙體的人源化或完全人 抗體。
17. 權利要求4或5的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段是 PEG化的。
18. 權利要求4或5的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段是雙 特異性抗體或其抗原結合片段。
19. 權利要求18的方法，其中所述雙特異性抗體結合e) IL-23或其受體；和f) 選自IL-1卩、TNF-ot、 IL-17A和IL-17F的細胞因子或選自 IL-1卩、TNF-a、 IL-17A和IL-17F的細胞因子的受體。
20. 權利要求19的方法，其中所述雙特異性抗體結合g) IL-23;和h) 選自IL-1卩、TNF-a、 IL-17A和IL-17F的細胞因子。
21. 藥物組合物，其包含i) 抗-IL-23p19抗體或其抗原結合片段；和j) 抗體或其抗原結合片段，其結合選自IL-ip、 TNF-a、 IL-17A 和IL-17F的細胞因子。
22. 權利要求21的藥物組合物，其包含結合下列的雙特異性抗體 k)IL-23pl9;和1) 選自IL-1卩、TNF-a、 IL-17A和IL-17F的細胞因子。
23. 藥物組合物，其包含權利要求21或22的藥物組合物，其進一 步包含可藥用的載體或稀釋劑。
24. 權利要求23的藥物組合物，其包含類固醇或非類固醇抗炎劑。
25. 權利要求1~20任一項的方法，其中個體患有選自下列的病症癌症、關節炎、類風溼性關節炎(RA)、牛皮痺、炎性腸病、克羅 恩氏病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症(MS)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、 I型糖尿病。
26.權利要求1 20任一項的方法，其進一步包括給藥免疫抑制劑 或4元炎劑。
27. 權利要求26的方法，其中所述免疫抑制劑或抗炎劑是類固醇 或非類固醇抗炎劑。
28. 治療患有癌症或表現出突發自身免疫性疾病的個體的方法，其 包括給藥衍生自抗體的抗原結合位點的結合組合物，其中所述結合組 合物結合IL-23R和CD161。
29. 治療患有自身免疫性疾病或增殖性疾病的個體的方法，其包括 為所述個體給藥包含兩種或更多種選自下列的藥劑的組合物IL-23的 拮抗劑、IL-lp的拮抗劑和PGE2的拮抗劑。
30. 權利要求29的方法，其中所述藥劑選自IL-23受體的拮抗劑、 IL-1卩受體的拮抗劑和PGE2受體的拮抗劑。
31. 權利要求29的方法，其中所述組合物包含雙特異性抗體或其 抗原結合片段。
32. —種用於治療免疫或增殖性病症的組合物，其包含兩種或者更 多種選自IL-23的拮抗劑、IL-lp的拮抗劑和PGE2的拮抗劑的藥劑。
33. 權利要求32的組合物，其中所述藥劑選自IL-23受體的拮抗 劑、IL-1卩受體的拮抗劑和PGE2受體的拮抗劑。
34. 權利要求32的組合物，其中所述組合物包含雙特異性抗體或 其抗原結合片段。
35. —種在體外產生致病性Thl7細胞的方法，其包括在存在兩種 或更多種藥劑時，體外培養T細胞，其中所述藥劑選自IL-23、 IL-1卩 和PGE2。
36. 篩選用於治療由致病性Thl7細胞介導的病症的化合物的方 法，其包括a) 通過權利要求35的方法產生致病性Thl7細胞；b) 將所述細胞暴露到一種或者多種可能的治療性化合物；以及c) 評估這些化合物對所述Th17細胞的影響。
37. 治療患有自身免疫性病症或增殖性病症的個體的方法，其包括a) 為所述個體給藥包含兩種或者更多種藥劑的組合物，其中所 述藥劑選自IL-23的拮抗劑、IL-1卩的拮抗劑和PGE2的拮抗劑；和b) 監控在所述給藥過程中，或者在所述給藥之後，所述致病性 Thl7細胞的水平或活性。
38.權利要求37的方法，其中所述監控是通過測量選自IL-17A、 IL-17F、 IL-IO、 IL-22和IFN-y的兩種或更多種細胞因子的表達水平。
全文摘要
提供了用於治療免疫病症，例如自身免疫性疾病或癌症的方法和組合物，其包括利用抑制Th17細胞發育或維持的藥劑的聯合治療。提供了治療方案，其中給藥促炎細胞因子的拮抗劑足以緩解自身免疫性疾病或癌症急性期突發的徵狀和症狀的時間，並持續利用IL-23的拮抗劑的治療更長的時間以防止急性事件的復發。還公開了PGE2和CD61的拮抗劑用於治療自身免疫性、炎性和增殖性病症。
文檔編號A61K31/55GK101668531SQ200880013960
公開日2010年3月10日 申請日期2008年2月26日 優先權日2007年2月28日
發明者B·S·麥肯茲, D·J·歘, E·P·鮑曼, K·L·米勒, K·S·巴克-詹森, K·博尼費斯, M·A·克萊因謝克, R·A·卡斯特萊因, R·德瓦爾馬勒菲特 申請人:先靈公司