含有氟吡汀的藥物製劑的製作方法

2023-04-29 20:59:11 1

含有氟吡汀的藥物製劑的製作方法【專利摘要】本發明涉及微片形式的具有受控活性成分釋放的藥物製劑及其製備方法，所述藥物製劑含有氟吡汀或者其生理相容性鹽之一作為活性成分。【專利說明】含有氟吡汀的藥物製劑[0001]本發明涉及微片形式的具有受控活性成分釋放的藥物製劑及其製備方法，所述藥物製劑含有氟吡汀或者其生理相容性鹽之一作為活性成分。[0002]氟批汀（KatadolonTM)是一種非阿片類中樞性鎮痛藥。（Jakoviev，V.Sofia,R.D.,Achterrath-Tuckermann,U.,vonSchlichtegroll,A.,Thiemer,K.,Arzneim.-Forsch./DrugRes.35(I),30(1985)；Nickel,B.,Herz,A.,Jakoviev,V.,Tibes,U.，Arzneim.-Forsch/DrugRes.35(II),1402(1985)。氟批汀通過不同於阿片/阿片類物質鎮痛藥的作用機制發揮其中樞鎮痛作用。（Nickel，B.，Postgrad.Med.J.63(Suppl.3)，19(1987)；Szelenyi,I.,Nickel,B.,Borbe,H.0.,BruneK.,Br.J.Pharmacol.143,89(1989))。電生理研究結果表明，氟吡汀不僅能在棘上水平、而且也能在脊髓水平幹預傷害感受事件。（Carisson，K.H.Jurna，I.，Eur.J.Pharmakol.143,89(1987);Bleyer，H.，CarlssonK.H.,ErkelH.J.,Jurna,I.,Eur.J.Pharmacol.151,259(1988)；Nickel,B.,Aledter,A.,PostgradMed.J.63(Suppl.3)41(1987))〇[0003]具有氟吡汀成分的製劑屬於現有技術。迄今為止，也曾將氟吡汀用來治療運動器官疾病引起的急性疼痛。此外，還將氟吡汀用來治療耳鳴（W002/15907)、巴騰病(W001/39760)、纖維肌痛（W000/59487)、防止凋亡和壞死引起的細胞破壞（W097/49398)、造血細胞系統損傷（W097/17072)、用作鎮痛藥（W097/14415)、防止神經變性疾病(W095/05175)、防止克雅氏病（MoleculeoftheMonth，May2001)或者作為消炎藥（DE1795858)。EP189788描述了氟吡汀與非甾體類消炎藥的組合藥物。正如DE-OS4122166.4所述，氟吡汀不僅具有鎮痛特性，而且也有肌肉鬆弛特性，這對一些適應症而言很有好處。[0004]氟吡汀通常為口服、直腸或者腸道外給藥。每日口服劑量通常為300?600mg。為了保證最佳疼痛治療效果，希望能在較長的一段時間內均勻釋放活性成分，以便減小每日劑量。[0005]在此，現有技術並沒有令人滿意的藥物劑型能保證以低製備成本實現良好的製備收率、均勻釋放、良好的生物利用度、良好的劑量可變性、通過可重現的薄膜包衣使得顆粒有良好的可加工性、以及使得最終劑型具有儘可能小的體積。[0006]多顆粒藥物劑型通常由壓製成藥片的緩釋膜包衣微粒（Einzelpartikeln)、顆粒或丸粒構成。將含有或者不含其它助劑的這些薄膜包衣的微粒、顆粒或丸粒壓製成藥片的時候，膜衣可能會由於變形而受損。[0007]因此，本發明的任務在於，提供具有活性成分緩釋的的含氟吡汀的多單元藥物劑型，其具有更好的生物利用度並且釋放更均勻。[0008]解決這一任務的方式是以通過造粒尤其是幹法造粒獲得的具有高含量活性成分的顆粒為基礎製備極小的藥片，即所謂的微片（Mikrotablette)。接著，給至少一部分微片包上緩釋膜，任選將其灌裝到膠囊、小袋（Sachet)、條袋（Stick)、大袋（Beutel)或者單劑量給藥器中。由於收率高並且製備方法簡單，能以比較低廉的成本製備。由於助劑含量很少，在活性成分用量相同的情況下，微片具有比較小的體積，因此顯著提高了順應性。此外還能改變劑量，因此也能製成兒科藥物劑型。[0009]令人驚奇的發現是，即使活性成分含量非常高並且放棄使用通常所需的助劑，也可以沒有任何問題地將幹顆粒壓製成微片。因此可以製備馬來酸氟吡汀含量大於80%、90%、優選大於95%、尤其優選幾乎達到100%的微片。此外，如此獲得的微片與顆粒、活性成分微粒和丸粒相比具有比較一致的幾何形狀、比較一致的重量和較低的孔隙度（定義表面積）。因此能夠實現可重現的薄膜包衣工藝。與之相對，顆粒或者丸粒的形狀通常不規貝U，具有粗糙、不平坦的表面，使得難以進行薄膜包衣。[0010]此外，還可以幾乎完全加工成微片，而如果以傳統方式對丸粒和顆粒進行薄膜包衣，則必須進行粒徑選擇（篩分）。否則待薄膜包衣的表面積波動將會太大，結果就會在塗覆量相同的情況下出現釋放波動。由於微片的表面標準劃一，因此薄膜塗覆量可以統一定量，產生更加一致的薄膜層厚，活性成分的釋放有更好的可重現性。[0011]如果將包衣微片灌裝在膠囊、小袋、條袋、大袋或者單劑量給藥器之中，那麼在定量給藥時幾乎不會損壞緩釋包衣。從而保證包裝活性成分釋放更加一致，避免活性成分釋放峰值（dosedumping/劑量傾卸）。[0012]與多單元藥片相比，有一個很大的優點是微片的活性成分釋放與藥片在胃中分解為單個緩釋微粒的時間沒有關係。因此食物的影響比較小，就是說微片通過胃和賁門抵達吸收位置（小腸）的速度與胃的充盈狀態無關。[0013]如此製備的微片能夠在設計單劑量單位時實現很大的可變性，例如可以在小袋、條袋、大袋或者單劑量給藥器中組合具有不同活性成分釋放特性（快釋和緩釋）的微片，或者甚至可以組合含有不同的、甚至相互化學不相容的活性成分的微片。[0014]除此之外，當存在吞咽困難時，微片還有比大藥片更易於服用的優點。可以從膠囊、小袋、條袋、大袋或者單劑量給藥器灌服微片，並且可以與食物一起吃下，沒有任何問題，也可以利用胃管給藥。緩釋效果不會因此受到影響。[0015]製備本發明所述藥物劑型的方式為：將活性成分氟比汀或者其藥用鹽中的一種、優選馬來酸氟比汀製成顆粒，任選在幹法造粒機（輥壓機）中加入硬脂酸鎂。對整個顆粒繼續進行加工。[0016]可選擇給如此獲得的顆粒摻入其它助劑，優選摻入硬脂酸鎂、高分散二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉，任選摻入微晶纖維素，在料鬥混合機（Containermischer)中使其混合。[0017]在旋轉式壓片機上將這種可以壓製片劑的混合物壓製成直徑為1?5mm、l?3mm、優選為1.5?2.5mm、特別適宜為2mm的微片。[0018]使用聚丙烯酸酯分散體30%(Eudragit匪30D)、滑石、氧化鐵黃、聚山梨醇酯80和羥丙基甲基纖維素構成的水懸浮液，在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對微片進行包衣，即可製成緩釋微片。混合相應比例的緩釋和即釋微片，即可實現所需的活性成分釋放特性。將單劑量微片灌裝到膠囊、小袋、條袋、大袋或者單劑量給藥器之中。[0019]微片中的助劑含量在0.1?25%(w/w)之間，優選在1?20%(w/w)之間，特別優選在3.5?5.5%(w/w)或者11?16%(w/w)之間。[0020]緩釋包衣在緩釋微片中的含量在0.01?25%(w/w)、1?15%(w/w)之間，優選在4?9%(w/w)之間，特別優選在5.5%?7.5%(w/w)之間。[0021]在其它實施方式中，緩釋包衣含量是1?25%(w/w)、5?10%(w/w)、10?15%(w/w)、15?20%(w/w)、20?25%(w/w)、5?6%(w/w)、6?7%(w/w)、7?8%(w/w)、8?9%(w/w)、9?10%(w/w)、10?11%(w/w)、ll?12%(w/w)、12?13%(w/w)、13?14%(w/w)、14?15%(w/w)、15?16%(w/w)、16?17%(w/w)、17?18%(w/w)、18?19%(w/w)、19?20%(w/w)、20?21%(w/w)、21?22%(w/w)、22?23%(w/w)、23?24%(w/w)、24?25%(w/w)，特別優選9.2%(w/w)、14.2%(w/w)、19.8%(w/w)、24.7%(w/w)〇[0022]經由緩釋包衣從本發明所述藥物劑型的均勻體外活性成分釋放在4小時之內達到30?80%之間。可以根據實施方式的成分，也就是通過即釋（45分鐘內的活性成分釋放率至少為80%)氟吡汀含量的變化，可以在30分鐘之內達到15?35%的釋放率，或者按照另一種實施方式在4小時之內達到50?75%。經過10小時之後，活性成分的釋放率至少為氟吡汀或者其生理相容性鹽的75%。這樣即可在體內達到均勻的活性成分水平。可利用歐洲藥典規定的漿法（Paddle)，在轉速為100轉/分鐘、在歐洲藥典相應的緩衝劑中、在pH值為6.8、在37°C，使用紫外分光光度計在緩衝液中測定活性成分從藥物製劑的釋放速度。[0023]所有其它成分均可以是專業人士已知的助劑。可以使用所有常見的藥用粘結劑、優先使用甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素之類的纖維素衍生物及其鹽、海藻酸及其鹽、海藻酸丙二醇酯、黃原膠、澱粉、羧甲基澱粉作為膨脹劑和粘結劑。也可以同時使用不同的粘結劑，例如相互不同的纖維素衍生物。[0024]可以優先使用二氧化矽、矽化微晶纖維素作為流動調節劑(Flie3regulierungsmittel)〇[0025]優先使用交聯羥甲基纖維素、澱粉、纖維素、果膠、藻酸鹽、羧甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯批咯燒酮、超支鏈澱粉（Ultraamylopektin)作為崩解劑。[0026]優先使用硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、硬脂酸鈣、山嵛酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇作為賦形劑/分離劑。[0027]優先使用澱粉（例如土豆澱粉，玉米澱粉，改性澱粉）、纖維素（例如微晶纖維素，矽化微晶纖維素）、磷酸氫鈣及二水物、磷酸鈣、乳糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖作為填充劑。[0028]優選緩釋包衣材料是：[0029]下述的純物質或混合物：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸澱粉以及聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羧甲基纖維素、聚醋酸乙烯酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸甲基纖維素琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸半酯、玉米醇溶蛋白、乙基纖維素以及乙基纖維素琥珀酸酯、蟲膠、麵筋、乙基羧乙基纖維素、乙基丙烯酸酯-馬來酸酐共聚物、馬來酸酐-乙烯基甲醚共聚物、苯乙烯-馬來酸共聚物、2-乙基-己基-丙烯酸酯-馬來酸酐、巴豆酸-醋酸乙烯酯共聚物、穀氨酸/穀氨酸酯共聚物、羧甲基乙基纖維素單辛酸甘油酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、聚精氨酸、脂肪、油、蠟、脂肪醇、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯構成的陰離子聚合物（Eudragit?L，Eudragit?s)、三甲基銨甲基丙烯酸鹽含量很少的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯其聚物（Eudragit?RL;Eudragt?]RS)、丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯構成的共聚物（游離羧基基團酯基團之比例如為I:i)(Eudragit?L3〇D，Eudragit?Lioo)、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物（Eudragit?NE3〇D，Eudragit匪30D)、聚醋酸乙烯酯分散體（Kollicoat?SR30D)、甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物（Kollicoat?:MAE30DP，K〇llic〇at?:MAE100P)。[0030]優選軟化劑例如是癸二酸二丁酯、檸檬酸酯和酒石酸酯、甘油和甘油酯、鄰苯二甲酸酯。[0031]還可以加入其它功能性材料，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚山梨醇酯80、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化矽、著色劑。[0032]優選分離劑和顏料是滑石、硬脂酸鎂、鐵氧化物、單硬脂酸甘油酯、花生酸鈣、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸和甘油三酯。[0033]兒童每日劑量在20?800mg、50?600mg、100?600mg之間，優選在300?600mg之間，特別優選為400mg或者200?300mg。兒童單劑量在20?600mg之間，優選為400mg或者75mg。[0034]例如可以將本發明所述的藥物製劑用來治療急性和慢性疼痛、神經性疼痛、糖尿病、眼科疾病、耳鳴、巴騰病、纖維肌痛、防止凋亡和壞死引起的細胞破壞、造血細胞系統損傷、用作鎮痛藥、防止神經變性疾病、防止克雅氏病、作為消炎藥或者作為肌肉鬆弛藥。[0035]可以結合其它活性成分製成本發明所述的藥物製劑，尤其可結合使用阿片類物質，例如舒芬太尼、雷米芬太尼、芬太尼、阿芬太尼、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、左美沙酮、羥可酮、二乙醯嗎啡、美沙酮、氫可酮、嗎啡、哌腈米特、納布啡、噴他佐辛、可待因、雙氫可待因、哌替啶、曲馬多、替利定、納洛酮、納曲酮、洛哌丁胺、阿撲嗎啡或者其藥用鹽。在此，所述所有活性成分組合均可以在定量加藥裝置中任意組合快釋和緩釋微片。實施例[0036]實施例1[0037]含有馬來酸氟吡汀的具有活性成分即釋的微片[0038]在幹法造粒機（輥壓機）中將活性成分馬來酸氟吡汀制粒。對所產生的整個顆粒繼續進行加工。[0039]給所獲得的0.96kg顆粒摻入0.012kg硬脂酸鎂、0.0Ikg高分散二氧化矽和0.02kg交聯羧甲基纖維素鈉，在料鬥混合機中將其混合。[0040]在旋轉式壓片機上將這種可以壓製片劑的混合物壓製成直徑為2mm的微片。[0041]實施例2[0042]含有馬來酸氟吡汀的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0043]使用聚丙烯酸酯分散體30%(EudragitNM30D)、17g滑石、I.8g氧化鐵黃、I.7g聚山梨醇酯80和I.7g羥丙基甲基纖維素構成的58g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例1製備的600g微片進行包衣。[0044]實施例3[0045]含有馬來酸氟吡汀的具有活性成分即釋的微片[0046]在幹法造粒機（輥壓機）中將活性成分馬來酸氟吡汀制粒。對所產生的整個顆粒繼續進行加工。給所獲得的〇.87kg顆粒摻入0.IOkg微晶纖維素、0.012kg硬脂酸鎂、0.Olkg高分散二氧化矽和0.Olkg交聯羧甲基纖維素鈉，在料鬥混合機中將其混合。在旋轉式壓片機上將這種可以壓製片劑的混合物壓製成直徑為2mm的微片。[0047]實施例4[0048]含有馬來酸氟吡汀的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0049]使用聚丙烯酸酯分散體30%出11(1四§^匪300)、17§滑石、1.8§氧化鐵黃、1.78聚山梨醇酯80和I.7g羥丙基甲基纖維素構成的58g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例3製備的600g微片進行包衣。[0050]實施例5[0051]含有曲馬多的具有活性成分即釋的微片[0052]在幹法造粒機（輥壓機）中將活性成分鹽酸曲馬多制粒。對所產生的整個顆粒繼續進行加工。[0053]給所獲得的0.96kg顆粒摻入0.012kg硬脂酸鎂、0.0Ikg高分散二氧化矽和0.02kg交聯羧甲基纖維素鈉，在料鬥混合機中將其混合。[0054]在旋轉式壓片機上將這種可以壓製片劑的混合物壓製成直徑為2_的微片。[0055]實施例6[0056]含有曲馬多的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0057]使用聚丙烯酸酯分散體30%伽(1四§^匪300)、17§滑石、1.7§聚山梨醇酯80和I.7g羥丙基甲基纖維素構成的58g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例5製備的600g微片進行包衣。[0058]實施例7[0059]含有馬來酸氟吡汀的具有活性成分即釋和經修飾的活性成分釋放的組合微片[0060]混合或者定量加入相應分量的根據實施例1和2、1和4、1和9、1和11、1和13、1和15、2和3、3和4、3和10、3和12、3和14、3和16的微片，即可實現所需的活性成分釋放特性。將相應的單劑量微片灌裝到膠囊、小袋、條袋、大袋或者單劑量給藥器之中。[0061]實施例8[0062]含有馬來酸氟吡汀和鹽酸曲馬多的具有活性成分即釋和經修飾的活性成分釋放的組合微片[0063]混合或者定量加入相應分量的根據實施例1和5、1和6、2和5或者2和6的微片，即可實現所需的活性成分釋放特性。將相應的單劑量微片灌裝到膠囊、小袋、條袋、大袋或者單劑量給藥器之中。[0064]實施例9[0065]含有馬來酸氟吡汀的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0066]使用聚丙烯酸酯分散體30%(EudragitNM30D)、17g滑石、I.8g氧化鐵黃、3.5g聚山梨醇酯80和3.5g二氧化矽構成的116g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例1製備的600g微片進行包衣。[0067]實施例10[0068]含有馬來酸氟吡汀的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0069]使用聚丙烯酸酯分散體30%(EudragitNM30D)、17g滑石、I.8g氧化鐵黃、3.5g聚山梨醇酯80和3.5g二氧化矽構成的116g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例3製備的600g微片進行包衣。[0070]實施例11[0071]含有馬來酸氟吡汀的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0072]使用聚丙烯酸酯分散體30%(EudragitNM30D)、1.8g氧化鐵黃、7g聚山梨醇酯80和20.9g二氧化矽構成的232g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例1製備的600g微片進行包衣。[0073]實施例12[0074]含有馬來酸氟吡汀的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0075]使用聚丙烯酸酯分散體30%(EudragitNM30D)、1.8g氧化鐵黃、7g聚山梨醇酯80和20.9g二氧化矽構成的232g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例3製備的600g微片進行包衣。[0076]實施例13[0077]含有馬來酸氟吡汀的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0078]使用聚丙烯酸酯分散體30%(EudragitNM30D)、I.8g氧化鐵黃、10.5g聚山梨醇酯80和31.3g二氧化矽構成的348g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例1製備的600g微片進行包衣。[0079]實施例14[0080]含有馬來酸氟吡汀的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0081]使用聚丙烯酸酯分散體30%(EudragitNM30D)、I.8g氧化鐵黃、10.5g聚山梨醇酯80和31.3g二氧化矽構成的348g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例3製備的600g微片進行包衣。[0082]實施例15[0083]含有馬來酸氟吡汀的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0084]使用聚丙烯酸酯分散體30%(EudragitNM30D)、1.8g氧化鐵黃、14g聚山梨醇酯80和41.Sg二氧化矽構成的464g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例1製備的600g微片進行包衣。[0085]實施例16[0086]含有馬來酸氟吡汀的具有經修飾的活性成分釋放的微片[0087]使用聚丙烯酸酯分散體30%(EudragitNM30D)、1.8g氧化鐵黃、14g聚山梨醇酯80和41.Sg二氧化矽構成的464g水懸浮液在包衣設備（滾筒式包衣機，流化床設備）中對按照實施例3製備的600g微片進行包衣。【權利要求】1.含有氟吡汀或者其藥用鹽之一的口服固態藥物製劑，其特徵在於，活性成分以微片形式存在。2.根據權利要求1所述的藥物製劑，其特徵在於，至少一部分微片存在於緩釋配製劑中。3.根據權利要求2所述的藥物製劑，其特徵在於，緩釋配製劑中的微片被至少一種緩釋組分包衣。4.根據權利要求3所述的藥物製劑，其特徵在於，包衣以含有聚丙烯酸酯分散體30%(EudragitNM30D)的薄膜形式存在。5.根據權利要求4所述的藥物製劑，其特徵在於，包衣還含有一種或多種助劑，所述助劑選自含有滑石、鐵氧化物、聚山梨醇酯80、二氧化矽和羥丙基甲基纖維素的組。6.根據權利要求3所述的藥物製劑，其特徵在於，緩釋包衣含量在0.01?25%(w/w)之間。7.根據權利要求2所述的藥物製劑，其特徵在於，一部分微片作為即釋配製劑存在。8.根據前述權利要求中任一項所述的藥物製劑，其特徵在於，微片具有1?5mm、1?3mm,優選1.5?2.5mm,尤其優選2mm的直徑。9.根據前述權利要求中任一項所述的藥物製劑，其特徵在於，微片以適合於單劑量給藥的形式灌裝。10.根據權利要求9所述的藥物製劑，其特徵在於，所述單劑量的形式是膠囊、小袋、條袋、大袋或者單劑量給藥器。11.根據前述權利要求中任一項所述的藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑含有至少一種額外活性成分。12.根據權利要求11所述的藥物製劑，其特徵在於，所述額外活性成分選自阿片類物質。13.根據權利要求12所述的藥物製劑，其特徵在於，所述額外的活性成分是選自舒芬太尼、雷米芬太尼、芬太尼、阿芬太尼、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、左美沙酮、羥可酮、二乙醯嗎啡、美沙酮、氫可酮、嗎啡、哌腈米特、納布啡、噴他佐辛、可待因、雙氫可待因、哌替啶、曲馬多、替利定、納洛酮、納曲酮、洛哌丁胺、阿撲嗎啡的一種或者多種物質。14.製備前述權利要求中任一項所述的藥物製劑的方法，其特徵在於，i)將活性成分制粒，任選加入合適的助劑ii)將顆粒壓製成微片，任選加入合適的助劑iii)任選將所獲得的微片均勻裹上緩釋層。15.前述權利要求中任一項所述的藥物製劑的用途，用於治療急性和慢性疼痛狀態、神經性疼痛、糖尿病、眼科疾病、耳鳴、巴騰病、纖維肌痛、伴隨凋亡和壞死引起的細胞破壞而出現的疾病、造血細胞系統損傷性疾病、神經變性疾病、克雅氏病、炎性疾病或者肌肉痙攣。【文檔編號】A61K9/20GK104302277SQ201380012290【公開日】2015年1月21日申請日期:2013年3月1日優先權日:2012年3月2日【發明者】K·莫施內爾,T·霍夫曼,M·韋恩加特,A·赫爾德布蘭德-齊倫內爾申請人:Meda製藥有限及兩合公司