丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-04-29 20:44:01 1

專利名稱：丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，具體地說，本發明涉及丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物及其製備方法和用途，所述活性成分丁苯酞指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
背景技術：
丁苯酞是一種不溶於水的油性物質，結構如下 由於它含有一個手性碳原子，因此它存在兩種光學異構體，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。在中國專利98125618.X中，公開了左旋丁苯酞在製備抗血栓形成及抗血小板凝聚藥物中的應用，清楚地表明本品具有調節NOS-NO-cGMP系統功能及腦缺血後神經細胞花生四烯酸代謝的作用。在中國專利93117148.2中，公開了芹菜甲素在製備預防和治療哺乳動物或人類腦缺血引起的疾病的藥物中的應用，芹菜甲素即為無旋光活性的丁苯酞。
丁苯酞既可以從天然植物芹菜籽油中提取直接得到，也可以通過合成獲得，在中國專利99109673.8及現有文獻楊峻山，蘇亞倫，藥學通報，1984，31；671中，都有不同程度的報導，使得丁苯酞的得到變成現時。
無論是治療因腦缺血引起的各類疾病，還是治療血栓，都無一例外的需要所使用的藥物製劑具有快速釋放、迅速達到治療效果的目的，採用靜脈滴注是臨床上對於急性病症的最常用方法，由於丁苯酞呈油性，只能將其簡單地製成軟膠囊供口服使用，因此將丁苯酞製成注射劑，必須首先解決其不溶於水的問題。
為深入研究丁苯酞在臨床上的可應用性，克服現有技術的不足之處，本申請人於2001年6月18日申請了「一種丁苯酞環糊精衍生物包合物及其製備方法和用途」，在該發明中解決了丁苯酞不溶於水的問題，當時尚未對左旋丁苯酞進行研究。

發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物及其製備方法和用途，通過環糊精或環糊精衍生物對丁苯酞的包合作用，來提高丁苯酞的水溶性，所述丁苯酞是指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞，該包合物可以開發成臨床所適用的多種固體劑型和液體劑型。
本發明解決其技術問題所採取的方案為丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物含有丁苯酞和環糊精或環糊精衍生物，丁苯酞與環糊精或環糊精衍生物的分子摩爾比為1∶1～10。
以上所述丁苯酞是指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
以上所述環糊精包括α-環糊精、β-環糊精，γ-環糊精。
以上所述環糊精衍生物包括羥乙基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、二羥丙基β-環糊精、甲基-β-環糊精、葡萄糖環糊精、麥芽糖環糊精、麥芽三糖環糊精、羧甲基環糊精、磺烷基環糊精。
在上述的環糊精衍生物中，優選羥丙基-β-環糊精。
丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物的製備方法如下將環糊精或環糊精衍生物加入適宜溶媒中，製成濃度範圍在5～60％的溶液，按照丁苯酞與環糊精或環糊精衍生物的分子摩爾比1∶1～10的範圍，將丁苯酞加入上述溶液，攪拌至澄清透明溶液，無油滴存在，即得液體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物。
上述的製備過程中，可以將液體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物於40～80℃的溫度下乾燥，即得固體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物。
上述的製備過程中，還可以將液體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物濃縮至環糊精或環糊精衍生物濃度範圍在10～15％(W/V)的溶液，冷藏12小時，使其析出白色沉澱，過濾，於40～80℃乾燥，即得固體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物。
本發明中丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物的製備方法，也可以是將環糊精或環糊精衍生物置於膠體磨或研缽中，加入適量的適宜溶媒攪拌，使成糊狀物，按照丁苯酞與環糊精或環糊精衍生物的分子摩爾比1∶1～10的範圍，將丁苯酞加入上述糊狀物中，研磨1～5小時，得均一的粘稠糊狀物，過濾，40～80℃乾燥，即得固體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物。
本發明中丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物的製備方法，還可以是將環糊精或環糊精衍生物加入適宜溶媒中，製成濃度範圍在5～60％的溶液，按照丁苯酞與環糊精或環糊精衍生物的分子摩爾比1∶1～10的範圍，將丁苯酞溶解於適量的99％乙醇中，攪拌，乾燥，即得固體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物。
以上所述乾燥方法可以使用直接乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥等乾燥方法。
以上所述適宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意兩種或兩種以上的混合溶媒，其中優選水。
該液體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物可直接用於製備輸液、水針、粉針、口服液、糖漿劑等液體劑型；固體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物可製成片劑、膠囊、顆粒劑、分散片等固體劑型。
本發明的有益效果是通過環糊精或環糊精衍生物對丁苯酞進行包合，使丁苯酞分子包埋於環糊精或環糊精衍生物分子的管狀結構中，成為丁苯酞環糊精或環糊精衍生物的包合物，從而提高丁苯酞的水溶性，使丁苯酞這一活性成分以包合物的形式直接應用於固體、液體劑型，解決了丁苯酞水溶性低、不能直接用於固體劑型、尤其是注射劑型的缺欠。
環糊精或環糊精衍生物是一種毒性較小的水溶性藥用輔料，用其製備的丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物適合於製成多種液體製劑和固體製劑。丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物，具有水溶性好、血管刺激性小的特點。經測定在25℃時，丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物在水中的溶解度達924mg/100ml，特別適用於製備液體製劑。克服了丁苯酞不能製備水溶性製劑的缺點，由於提高了水溶性，用其製備的固體製劑具有崩解快、溶出好、生物利用度高的特點，更利於臨床應用。
用丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物進行的血管刺激性試驗如下取家兔8隻分為兩組，即試驗組和對照組，試驗組由兔耳緣靜脈緩慢滴注該包合物，每日一次，劑量2.45g/kg，加5％葡萄糖注射液40ml，滴速1.5ml/分鐘，連續給藥3天；對照組給予10％冰醋酸，在對側兔耳滴注5％葡萄糖注射液為陰性對照，連續給藥3天。結果表明試驗組連續給藥3天，局部未見異常，與對側注射5％葡萄糖注射液一樣，而注射10％冰醋酸後可見局部充血、變厚、滲出。
本實驗說明，滴注該包合物對動物的血管刺激小，適合於將該包合物製備成注射劑型。
具體實施例方式
在本發明的技術方案中，以羥丙基-β-環糊精作為包合劑，是本發明的優選條件。
在本發明的技術方案中，用於溶解環糊精或環糊精衍生物的適宜溶媒優選水。
為更好地說明本發明的技術方案，特給出以下實施例，但本發明並不僅限於此。
實施例1製備液體丁苯酞羥丙基-β-環糊精衍生物包合物(1)稱取32.38g(0.0210mol)羥丙基-β-環糊精，倒入400ml蒸餾水中，攪拌溶解；(2)另稱取丁苯酞1g(0.0052mol)，倒入上述羥丙基-β-環糊精溶液中；(3)混合液以磁力攪拌方法攪拌20分鐘，攪拌速度以液體不外濺為宜，觀察溶液至澄清透明，即得液體丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物。
實施例2製備固體左旋丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物(1)稱取32.38g(0.0210mol)羥丙基-β-環糊精，倒入400ml蒸餾水與20ml無水乙醇的混合液中，攪拌溶解；(2)、(3)同實施例1。
(4)將液體左旋丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物濃縮，減壓乾燥，即得固體左旋丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物。
實施例3製備固體丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物(1)稱取8.2g(0.0053mol)羥丙基-β-環糊精，放入研缽中加入約4ml水，研磨使成糊狀；稱1g(0.0052mol)丁苯酞，倒入研缽中；(2)混合液研磨2小時，得到均一粘稠物，過濾，60℃乾燥4小時，取出研磨粉碎即得。
實施例4用左旋丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物製備凍乾粉針(1)稱取左旋丁苯酞1g(0.0052mol)；(2)另將82g(0.053mol)羥丙基-β-環糊精溶於150ml蒸餾中；(3)將左旋丁苯酞加入羥丙基-β-環糊精溶液中攪拌包合；
(4)上述液體置凍幹機中，冷凍乾燥壓蓋即得凍乾粉針。
實施例5製備丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物的氯化鈉輸液(1)稱取32.38g(0.0210mol)羥丙基-β-環糊精，倒入400ml蒸餾水中攪拌溶解，加入0.5g輸液用活性炭，攪拌加熱至80℃，保溫14分鐘，過濾脫炭。
(2)另稱取1g(0.0052mol)丁苯酞，用10ml乙醇溶解，倒入羥丙基-β-環糊精溶液中，磁力攪拌20分鐘，(速度控制在液體不向外產生飛濺)，觀察得到澄清透明無丁苯酞油滴的丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物溶液。
(3)包合物溶液補水至800ml，加入注射用7～8g氯化鈉，測PH，並用0.05N的鹽酸和0.05N的氫氧化鈉調PH＝3.5～7，補水至1000ml，加入0.1g注射用活性炭，攪拌20分鐘。
(4)溶液脫炭灌裝(100ml/瓶)，115℃、30分鐘熱壓滅菌即得。
實施例6製備丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物的葡萄糖輸液(1)丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物溶液製備過程同實施例5的(1)、(2)；(2)稱取注射用葡萄糖50g，加水攪拌溶解使體積達100ml，加入0.1g活性炭，加熱微沸15分鐘，脫炭。
(3)葡萄糖液倒入包合物溶液中，補水至800ml，用0.05N的鹽酸和0.05N氫氧化鈉調PH＝4，補水至1000ml，加入0.1g注射用活性炭，攪拌20分鐘。
(4)溶液分別用過濾器或砂濾棒(孔徑1.0μm、0.45μm、0.22μm)進行粗濾、精濾，然後灌裝，115℃、30分鐘熱壓滅菌即得。
實施例7用左旋丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物製備無菌粉針(1)在無菌操作室內，稱取32.38g(0.0210mol)羥丙基-β-環糊精，加水溶解成90ml，加入0.1g注射用活性炭，加熱微沸15分鐘，過濾脫碳。
(2)稱取左旋1g(0.0052mol)丁苯酞，倒入羥丙基-β-環糊精中。
(3)磁力攪拌混合液體20分鐘，(攪拌強度以液體不產生飛濺為宜)，觀察液體澄清透明無油滴時，即得左旋丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物溶液。
(4)包合物溶液補水至100ml，過0.22μm濾膜，分裝於10ml的西林瓶中(2～3ml/瓶)，冷凍乾燥壓蓋即得。
實施例8用β-環糊精包合左旋丁苯酞稱取3.5gβ-環糊精，加入100ml蒸餾水，加熱40℃～60℃，使β-環糊精溶解，加入1g左旋丁苯酞，機械攪拌2～3小時後，冰箱冷藏4小時，過濾，用乙醇洗滌後，乾燥即得β-環糊精左旋丁苯酞包合物，該包合物按固體製劑方法製備片劑、膠囊等劑型。
權利要求
1.一種丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物，其特徵在於含有丁苯酞和環糊精或環糊精衍生物，丁苯酞與環糊精或環糊精衍生物的分子摩爾比為1∶1～10。
2.根據權利要求1所述的丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物，其特徵在於丁苯酞是指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
3.根據權利要求1所述的丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物，其特徵在於環糊精包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、
4.根據權利要求1所述的丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物，其特徵在於環糊精衍生物包括羥乙基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、二羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、葡萄糖環糊精、麥芽糖環糊精、麥芽三糖環糊精、羧甲基環糊精、磺烷基環糊精。
5.根據權利要求1或4所述的丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物，其特徵在於環糊精衍生物優選羥丙基-β-環糊精。
6.一種丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物的製備方法，其特徵在於將環糊精或環糊精衍生物加入適宜溶媒中，製成濃度範圍在5～60％的溶液，加入丁苯酞，攪拌，即得液體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物。
7.根據權利要求6所述的丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物的製備方法，其特徵在於將液體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物乾燥，即得固體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物。
8.根據權利要求6所述的丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物的製備方法，其特徵在於將液體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物濃縮成濃度範圍在10～15％(W/V)的溶液，冷藏，使其析出白色沉澱，過濾，乾燥，即得固體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物。
9.一種丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物的製備方法，其特徵在於將環糊精或環糊精衍生物置於膠體磨或研缽中，加入適量適宜溶媒，使成糊狀物，加入丁苯酞，過濾，乾燥，即得固體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物。
10.一種丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物的製備方法，其特徵在於將環糊精或環糊精衍生物加入適宜溶媒中，製成濃度範圍在5～60％的溶液，將丁苯酞溶解於適量99％乙醇中，兩溶液混合，攪拌，乾燥，即得固體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物。
11.根據權利要求6、9或10所述的丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物的製備方法，其特徵在於適宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意兩種或兩種以上的混合溶媒，其中優選水。
12.一種丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物的用途，其特徵在於液體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物可直接用於製備輸液、水針、粉針、口服液、糖漿劑等液體劑型；固體丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物可製成片劑、膠囊、顆粒劑、分散片等固體劑型。
全文摘要
本發明涉及丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物及其製備方法和用途，本發明所述丁苯酞是指混旋丁苯酞和左旋丁苯酞。為提高丁苯酞的水溶性，開發明臨床所需的固體劑型、液體劑型，以便更好地發揮丁苯酞的治療作用，本發明應用環糊精或環糊精衍生物對丁苯酞進行包合，該包合物含丁苯酞和環糊精或環糊精衍生物，二者的分子摩爾比為1∶1－10，環糊精或環糊精衍生物優選羥丙基－β－環糊精。該包合物可用於製備輸液、水針、粉針、口服液、糖漿劑、片劑、膠囊、顆粒劑、分散片等多種劑型。
文檔編號C08B37/00GK1394880SQ02123000
公開日2003年2月5日 申請日期2002年6月17日 優先權日2001年6月18日
發明者牛佔旗, 趙凱, 劉文娟, 周桂榮, 劉超, 王榮端, 苑洪忠, 劉英發, 白敏 , 張勇, 郭文敏 申請人:石家莊製藥集團製藥技術開發有限公司