雙氯芬酸鈉口服製劑的製作方法

2023-04-30 15:35:11 1

專利名稱：雙氯芬酸鈉口服製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種速效性的雙氯芬酸鈉口服製劑。
背景技術：
雙氯芬酸鈉(2-(2，6-二氯苯胺基)苯基乙酸單鈉鹽Monosodium2-(2，6-dichloroanilino)phenyl acetate、C14H10C12NNaO2)是由瑞士CIBA-GEIGY公司(現ノバルテイスファ一マ公司)1965年開發的具有鎮痛、抗炎、抗風溼作用的非甾體類藥劑，由於其作用與消炎痛等相比也很強、毒性也少，所以現在廣泛應用於臨床。
在市售的雙氯芬酸鈉製劑中有片劑、緩釋製劑和栓劑等。其中，雖然口服製劑將速效性作為處方目的，但由於胃部不適等副作用問題，建議避免在空腹時使用。
但是，食物顯著影響雙氯芬酸鈉口服製劑的吸收，與空腹服用的情況相比較，飯後服用時初期雙氯芬酸鈉的吸收量顯著減少、延緩，認為在幾小時到十幾小時後吸收最大，個體差異也很大。
因此，在重視速效性、確實性的情況下，現狀為多使用栓劑。但是，不願意使用栓劑的患者也很多，還不能像口服製劑那樣使用簡單。所以，現在強烈地希望即使不在空腹時服用的情況下也能具有與栓劑相同的速效性、確實性的口服雙氯芬酸鈉製劑。
為了通過提高難水溶性藥物對水的溶解性，而提高藥物的體內吸收，已知將這些藥物和表面活性劑製成處方。
作為現有技術文獻，在特開昭63-277617號公報中，公開了形成以雙氯芬酸鈉為例的非甾體類抗炎劑、和例如聚氧乙基化的表面活性劑、失水山梨糖醇脂肪酸酯類等非離子性表面活性劑組成的微膠粒類的口服給藥藥物組合物，另外，在其實施例中記載了雙氯芬酸和聚氧乙基化蓖麻油的製劑。但是，在該文獻中，完全沒有記載有關上述那樣的雙氯芬酸鈉製劑在非絕食條件下的吸收問題及其解決手段。進一步，該文獻中作為表面活性劑沒有記載作為陰離子表面活性劑的一種的膽酸衍生物。
另外，在特表平8-507515號公報中，公開了一種粒子懸浮物，其是通過在作為分散介質的丙二醇中添加非離子性表面活性劑和膽汁酸鹽類，將室溫下不溶性或難水溶性的脂質製成乳化穩定化的固體粒子，使其捕捉難水溶性藥劑而形成的膠體狀固體粒子的粒子懸浮物，作為藥劑的例子列舉有雙氯芬酸。但是，在此文獻中對於雙氯芬酸鈉製劑沒有具體的公開，與上述現有文獻相同也沒有記載有關本發明中要解決的課題以及為解決該課顆的手段。
對於這種難水溶性的雙氯芬酸鈉，為了提高溶解性、分散性，雖然已知配合表面活性劑，但是對於更高水溶性的雙氯芬酸鈉，沒有必要使用表面活性劑，沒有考慮這種配合。
發明的公開本發明者們在這種情況下，對非絕食條件下的雙氯芬酸鈉口服製劑的速效化進行了深入研究，對於在將該藥劑製成口服製劑時可以使用的表面活性劑、吸收促進劑、熔點調整劑、可溶化劑和粘度調整劑等各種物質進行組合製成製劑，使用非絕食條件下的大鼠血藥動態試驗和溶出試驗反覆進行了研究。結果發現，在雙氯芬酸鈉中配合非離子性表面活性劑和以脫氧膽酸為首的膽酸衍生物作為吸收促進劑，進一步配合作為熔點調整劑(用於降低熔點)的甘油類或二醇類時，該雙氯芬酸鈉口服製劑在非絕食條件下的吸收非常好，基於此發現完成了本發明。
即，本發明提供一種雙氯芬酸鈉口服製劑，其特徵在於，含有雙氯芬酸鈉、非離子性表面活性劑、作為吸收促進劑的膽酸衍生物、以及甘油類或二醇類。
另外，本發明提供一種在硬膠囊中填充的上述雙氯芬酸鈉口服製劑。
本發明的速效性雙氯芬酸鈉口服製劑是配合成分為相互處於溶解狀態的液體或者原樣固化的製劑，而不是特表平8-507515號公報中的粒子懸浮物那樣的藥劑被捕捉在載體固體粒子中的製劑。
因此，本發明的製劑可以原樣填充在硬膠囊中製成口服製劑。作為該硬膠囊的材質優選羥丙基甲基纖維素(HPMC)。另外，本發明的速效性雙氯芬酸鈉口服製劑也可以填充入軟膠囊，在水等中溶解製成口服液體製劑、通過與粉末化劑配合進行粉末化、顆粒化，製成片劑。進一步，也可將這些製劑與緩釋製劑組合。
附圖的簡單說明

圖1是表示對大鼠給予實施例1和2製造的本發明製劑和市售雙氯芬酸鈉片劑(比較例1)和栓劑(比較例2)時的初期血藥動態(n＝6、非絕食條件)的圖。
圖2是表示對大鼠給予實施例3製造的本發明製劑時的初期血藥動態(n＝6、非絕食條件)的圖。
圖3是表示實施例1和2中所示的本發明製劑和市售雙氯芬酸鈉片的溶出試驗結果的曲線圖。
圖4是表示實施例3中所示的本發明製劑和市售雙氯芬酸鈉片的溶出試驗(n＝6)結果的曲線圖。
實施發明的最佳方案以下，對與本發明中的有效成分雙氯芬酸鈉一起配合的口服製劑的各成分進行更詳細的說明。
在本發明的雙氯芬酸鈉口服製劑中使用的非離子性表面活性劑是口服給藥毒性小的表面活性劑，而且，可以將它們2種或其以上組合使用。這種非離子性表面活性劑的例子有飽和聚乙二醇化甘油酯類、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(ポリソルベ一トPolysorbate)類和聚脂肪酸甘油酯類、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯脫氧膽酸類、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂衍生物、丙二醇脂肪酸酯類、脂肪酸甘油酯類、失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯羊毛脂·羊毛脂醇·黃蜂蠟衍生物、聚氧乙烯蓖麻油·硬化蓖麻油、聚氧乙烯甾醇·氫化甾醇聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯苯基醚、聚氧乙烯烷基苯基甲醛縮合物、聚氧乙烯聚氧丙二醇等。其中優選HLB值比較高(HLB＝10～20)的非離子性表面活性劑。
在本發明的雙氯芬酸鈉口服製劑中使用的作為吸收促進劑的膽酸衍生物，可以列舉，石膽酸、脫氧膽酸、甘脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、甘鵝脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、熊脫氧膽酸、甘熊脫氧膽酸、牛磺熊脫氧膽酸、膽酸、甘膽酸、牛磺膽酸、熊膽酸、甘熊膽酸、牛磺熊膽酸及其鈉鹽、鉀鹽等鹽類，或者為它們2種或其以上的組合。
在本發明的雙氯芬酸鈉口服製劑中使用的熔點調整劑，可以列舉例如，甘油、聚乙二醇類、丙二醇類或者它們2種或其以上的組合。這些熔點調整劑也可作為可溶化劑發揮作用。
其中，若對製劑的配合比例進行闡述的話，相對於雙氯芬酸鈉1重量份，非離子性表面活性劑可以添加0.05～20重量份，優選為1～5重量份。另外，雖然可以按照需要適度添加吸收促進劑、熔點調整劑，但是相對於雙氯芬酸鈉1重量份，吸收促進劑為0.01～5重量份、優選為0.05～0.5重量份，熔點調整劑為0.1～10重量份、優選為1.0～5.0重量份。
本發明製劑的優選配合例為，配合了雙氯芬酸鈉和作為非離子性表面活性劑的飽和聚乙二醇化甘油酯(例如，商品名ゲルシァ44/14、法國·ガツテフオセ公司制)或聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，商品名NIKKOL TS-10、ポリソルベ一ト60、日光ケミカルズ株式會社制)，作為吸收促進劑的脫氧膽酸，以及作為熔點調整劑的丙二醇的製劑。更優選的配合例為配合了雙氯芬酸鈉和脫氧膽酸、單月桂酸六甘油基酯(例如，商品名NIKKOL Hexaglyn 1-L、日光ケミカルズ株式會社制)和丙二醇的製劑，優選將它們在1∶0.1∶3.5∶1.8的重量比下使用。
如上所示，使用表面活性劑、吸收促進劑和熔點調整劑製成雙氯芬酸鈉製劑時，該製劑顯示最優異的大鼠初期血藥動態(非絕食)、和在日本藥典崩解試驗第1液中的高溶出率。
進一步，本發明的雙氯芬酸鈉口服製劑，根據需要，可以添加經常在製劑中使用的其它可溶化劑、粘度調整劑、賦形劑。
實施例下面列舉實施例對本發明進行詳細說明，但是本發明並不僅限於此。
實施例1在ネジロ玻璃瓶中稱取微粉碎的雙氯芬酸鈉100g，然後加入350g飽和聚乙二醇化甘油酯(商品名ゲルシァ44/14、法國·ガツテフオセ公司制)、10g脫氧膽酸和120g丙二醇。加入轉子，將玻璃瓶加蓋密封，混合物在70℃的水浴上進行攪拌混合。雙氯芬酸鈉和脫氧膽酸溶解後，將含有5mg量雙氯芬酸鈉的所得到的配合物在熱的狀態下直接用注射器填充入硬膠囊(約2mm×約8mm)，得到速效性雙氯芬酸鈉製劑。為了穩定該硬膠囊劑，至少在室溫下放置1天。
實施例2使用350g聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(商品名NIKKOL TS-10、ポリソルベ一ト60、日光ケミカルズ株式會社制)代替實施例1中的飽和聚乙二醇化甘油酯，與實施例1同樣得到製劑。
實施例3(重量份)微粉碎的雙氯芬酸鈉 1脫氧膽酸0.1NIKKOL Hexaglyn 1-L 3.5(單月桂酸六甘油基酯、HLB＝14.5、日光ケミカルズ株式會社制)丙二醇 1.8
按照上述處方，在ネジロ玻璃瓶中稱取適量的Hexaglyn 1-L，按上述比例加入其它剩餘成分。加入轉子，將玻璃瓶加蓋在密封狀態下，邊將混合物加熱至70℃左右邊在水浴上進行攪拌，使固體成分完全溶解。將含有5mg量雙氯芬酸鈉的所得到配合物在熱的狀態下用注射器填充入硬膠囊。
為了穩定該硬膠囊劑，至少在室溫下放置1天。放置後雙氯芬酸鈉和脫氧膽酸沒有再結晶，得到的製劑是穩定的。
比較例1將市售雙氯芬酸鈉製劑[註冊商標ボルタレン片，1片(約150mg)中，含有雙氯芬酸鈉25mg，ノバルテイスファ一マ株式會社]用切刀削成含量與上述試製製劑相同量(5mg)的雙氯芬酸鈉(約30mg)，將其作為口服製劑使用。
比較例2將市售雙氯芬酸鈉栓劑[註冊商標ボルタレンサポ，1栓劑(約1g)中，含有雙氯芬酸鈉25mg，ノバルテイスファ一マ株式會社]用切刀削成含量與上述試製製劑相同量(5mg)的雙氯芬酸鈉(約0.2g)、而且切為易於插入肛門中的尖頭形，將其作為栓劑使用。
試驗例1大鼠的血藥動態濃度試驗將上述各製劑對非絕食條件下的大鼠進行口服給藥和直腸給藥。
大鼠(ウイスタ一系、雄、進貨時體重230g)預備餵養1周後，1籠放1隻，從試驗前一天到當天的24小時處於只給水的絕食條件下，給予固體飼料約0.5g。在每個試驗條件下使用6隻吃完飼料30分鐘後的大鼠。實施例1～3和比較例1的製劑的口服給藥是用醚輕微麻醉後，使用導管導到胃為止而進行的。比較例2的栓劑的直腸給藥是從肛門插入進行的。然後，經口給予4ml水，在給予製劑的約15分後、約30分後、約60分後、約120分後分別對各個大鼠進行採血，測定血清中的雙氯芬酸鈉(測定法HPLC法)，根據該測定值計算血清中濃度。
圖1表示上述實施例1和2以及比較例1和2的各製劑給藥後，大鼠(非絕食)的雙氯芬酸鈉血清中濃度對於時間軸繪圖得到的初期血藥動態曲線圖。
如該圖所示，可以確認實施例1和2中製造的本發明的製劑比市售雙氯芬酸鈉片(比較例1)在初期血藥動態上更優異，而與市售雙氯芬酸鈉栓劑(比較例2)的血藥動態相接近。
另外，圖2與圖1相同、表示實施例3的製劑給藥後，大鼠(非絕食)的雙氯芬酸鈉血清中濃度對於時間軸繪圖得到的初期血藥動態曲線圖。
可以確認，實施例3中製造的本發明的製劑與實施例1和2中製造的本發明製劑相同，顯示優異的初期血藥濃度。
試驗例2溶出試驗通過在硬膠囊劑中填充含有25mg量雙氯芬酸鈉的上述實施例1和2中分別配製的製劑配合物，製成速效性雙氯芬酸鈉製劑。對於這些硬膠囊劑和作為對照的市售雙氯芬酸鈉片(含有雙氯芬酸鈉25mg)，按照日本藥典崩解試驗方法[攪拌法(パドル法)、50轉/分、溶出液(日本藥典崩解試驗第1液(人工胃液)、pH1.2、900mL、37℃)]下進行溶出試驗。在試驗開始約2.5分後、約5分後、約10分後、約15分後、約20分後和約30分後取出溶出液，測定從製劑中溶出的雙氯芬酸鈉濃度，然後計算溶出率。
結果如圖3所示。可以確認，實施例1和2製造的本發明的製劑顯示比市售雙氯芬酸鈉片更高的溶出率。
另外，在硬膠囊劑中也填充含有25mg量雙氯芬酸鈉的上述實施例3中配製的製劑配合物，為了穩定至少在室溫下放置1天或其以上。硬膠囊劑也按照日本藥典崩解試驗方法[攪拌法(パドル法)、100轉/分、溶出液(日本藥典崩解試驗第1液(人工胃液)、pH1.2、900mL、37℃)]下進行溶出試驗。結果如圖4所示。從該曲線圖可知，實施例3的製劑也顯示與實施例1和2製造的製劑相同的溶出特性。
從非絕食狀態的大鼠中的雙氯芬酸鈉的優異初期血藥動態和溶出試驗中顯示較高的溶出率的這些實施例結果中，可以明確本發明的雙氯芬酸鈉口服製劑與市售的口服製劑相比顯示特異的物理性質，即使在非絕食狀態下體內吸收性也優異。
產業上的可利用性通過以上說明可知，按照本發明配合的在非絕食條件下使用的雙氯芬酸鈉口服製劑具有與栓劑相匹敵的速效性。因此，作為給藥時患者易於接受的口服製劑，可以有效地用於治療。
權利要求
1.一種雙氯芬酸鈉口服製劑，其特徵在於，含有雙氯芬酸鈉、非離子性表面活性劑、作為吸收促進劑的膽酸衍生物、以及甘油類或二醇類。
2.如權利要求1所述的雙氯芬酸鈉口服製劑，其特徵在於，相對於雙氯芬酸鈉1重量份，含有非離子性表面活性劑0.05～20重量份、作為吸收促進劑的膽酸衍生物0.01～5重量份、以及甘油類或二醇類0.1～10重量份。
3.在硬膠囊中填充的權利要求1或2所述的雙氯芬酸鈉口服製劑。
全文摘要
本發明涉及一種雙氯芬酸鈉口服製劑，其特徵在於，含有雙氯芬酸鈉、非離子性表面活性劑、作為吸收促進劑的膽酸衍生物、以及甘油類或二醇類，即使在非絕食時，體內吸收也良好、是速效性的口服製劑。本發明的製劑可以原樣填充在硬膠囊中成為硬膠囊劑，在非絕食條件下的體內吸收與栓劑相同，非常好。
文檔編號A61K31/196GK1642539SQ0380708
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月27日 優先權日2002年3月27日
發明者石橋伸幸 申請人:日本臟器製藥株式會社