生產9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素的新方法

2023-04-30 10:19:21

專利名稱：生產9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素的新方法
技術領域：
本發明涉及生產〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-並四苯羧基酸胺(以下簡稱9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素)，該化合物是合成四環素有價值的中間體。
眾所周知，9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素，不論作為最終產物，還是作為合成取代的四環素的中間體，都是很有用的。〔USPatent3，219，671and3，226，436;JournaloftheAmericanChemi-calSociety，82，1253(1960)〕。
在本發明之前，9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素的製造是通過硝化6-脫甲基-6-脫氧四環素，然後催化還原，得到所需產物(Boothe，J.H.etal.，JournaloftheAmericanChemicalSociety，82，1253(1960))。然而，這個方法產生1∶1.5的7-和9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素的混合物，而這兩者是很難分離的。使用傳統的提純技術時，例如使用結晶法或柱色譜層析法，9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素的得率為39%。然而，甚至那些傳統的提純技術也不能提供純度100%的9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素。一些7-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素仍作為雜質存在。
如此得到的9-硝基產物隨後被還原，生成9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素。然而，因為正如前面提及的，很難將7-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素從9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素中分開，所以也產生了部分7-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素。
現在已發現，能高純度地和高得率地製造9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽4，即通過將6-脫甲基-6-脫氧四環素1與滷化試劑在一定濃度的無機酸中反應(US.專利3，036，129)，得到7-滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽2，而只有少量的7，9-二滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素雜質。至少，用結晶的方法，7，9-二滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素是易於從所期望的7-滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽2中分離出去的。
接著7-滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽2，硝化形成7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽3。因為7-位被滷素原子佔據，所以，硝化反應以極高的純度和產率提供7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽。
最好地，滷化反應和硝化反應在一步中進行，即將6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽1與滷化試劑，在一定濃度的無機酸中反應，接著，加入硝化試劑，從而提供基本上純淨的7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽3。
7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽3，隨後被還原，以高產率形成極高純度的9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽4。此還原反應在一步中既脫除了滷原子又將NO2還原，從而提供所期望的9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽4。
圖解Ⅰ
參見圖解Ⅰ，通過前面文獻所提及的方法而得到的6-脫甲基-6-脫氧四環素1，在諸如濃無機酸之類的溶劑中，用滷化試劑，例如溴，N-溴丁二醯亞胺，N-氯丁二醯亞胺，一氯化碘或苯基三甲基銨二氯碘酸鹽(benzyltrimethylammoniumdichloriodate)(用ShojiKajigaeshietal.，ChemLett，2109-2112(1987)的方法製備)。反應在溫度範圍0°-20℃之間進行，直至反應完成。反應混合物滴加於冷的乙醚中然後收集。粗產品經重結晶以去除所有形成的7，9-二滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素，從而得到純淨的7-滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽2。
純的7-滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽2，溶於冷的濃無機酸中，例如硫酸，接著在約-15℃-+15℃溫度範圍下，用稍過量的硝化試劑，例如「混合酸」或金屬硫酸鹽，處理1-2小時。反應產物滴加於冷的乙醚中，並收集得到7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽3。
最好地，6-脫甲基-6-脫氧四環素1經一步直接轉化成7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽3。將6-脫甲基-6-脫氧四環素1溶於冷的溶劑中，例如濃無機酸中，然後用諸如溴，N-溴丁二醯亞胺，N-氯丁二醯亞胺或苯基三甲基銨基二氯碘酸鹽(用ShojoKaji-gaeshietal.的方法製備)之類的硝化試劑處理。反應在0℃-20℃攪拌45分鐘。加入稍過量的固體金屬硝酸鹽或「混合酸」，並在-15℃-+15℃繼續攪拌30分鐘至2小時。反應產物滴加於冷的乙醚中。收集所得到的固體，用乙醇研磨，過濾，濾液加入到乙醚中。收集所得到的固體，用乙醇研磨，過濾，濾液加入到乙醚中。收集黃色固體，得到純淨的7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽3，產率93%。
7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽3，溶於一混合溶劑，例如2-甲氧基乙醇，甲醇或乙醇與1N硫酸或1N鹽酸組成的混合溶劑，用10-30%重量比的Ⅷ族金屬催化劑，它們的鹽或稀有金屬氧化物，在1-40磅/平方英寸壓力的氫氣氛中催化還原。反應產物經過濾，緩慢加於異丙醇中，收集，得到純淨的9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽4。
結合下列實施例，更詳盡地闡述本發明。
實施例1〔4S-(4α，12aα)〕-7-溴-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-並四苯羧基醯胺硫酸鹽。
用文獻提及的方法製得的4.14克6-脫甲基-6-脫氧四環素和1.99克N-溴丁二醯亞胺溶於50ml濃硫酸中，在0℃攪拌45分鐘，或者直至形成溶液。反應混合物滴加於2升冷的乙醚中。收集得到的沉澱並乾燥。固體溶於2-甲氧基乙醇，用甲醇研磨，收集，用甲醇和乙醚洗滌，然後乾燥，得到6.22g粗產品。固體從2-甲氧基乙醇和甲醇中重結晶出，得到3.1g純產品。
MS(FAB)m/z493(M+H).
1H NMR(CD3SOCD3)d 4.3(s，1H，4-H)，6.8(d，1H，9-H)和7.75(d，1H，8-H).
實施例2
〔4S-(4α，12aα)〕-7-溴-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-並四苯羧基醯胺硫酸鹽。
將由實施例1製得的產物1.1g溶於10ml冷的濃硫酸中，加入1.2ml含10%硝酸的濃硫酸。反應在0℃攪拌1.5小時，然後滴加於500ml冰冷的乙醚中，收集得到的固體，用乙醚洗三次，真空乾燥，得到1.06g所期望的產物(90%)。
MS(FAB)m/z538(M+H).
1H NMR(CD3SOCD3)d 4.3(s，1H，4-H)和8.48(s，1H，8-H).
實施例3〔4S-(4α，12aα)〕-7-溴-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-並四苯羧基醯胺硫酸鹽將0.196克N-溴丁二醯亞胺加到0℃的由0.414g6-脫甲基-6-脫氧四環素和10ml濃硫酸組成的溶液中。反應在0℃攪拌45分鐘。隨後加入0.11g固體硝酸鉀。混合物在0℃攪拌30分鐘，然後倒入到500ml冷的乙醚中。收集固體，用乙醚洗滌，乾燥，得到0.72g粗產品。產品用甲醇和異丙醇研磨以純化，過濾，濾液加入冷的乙醚中，收集黃色固體，得到0.59g所期望的產物(93%)。
MS(FAB)m/z538(M+H).
1H NMR(CD3SOCD3)d 4.3(s，1H，4-H)和8.48(s，1H，8-H)。
實施例4〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-並四苯羧基醯胺硫酸鹽得自實施例2或3的1.272g產物(溶於50ml2-甲氧基乙醇和10ml1N硫酸)與0.30g10%鈀/碳組成的混合物，在帕爾還原器中在40磅/平方英寸壓力下氫化還原1小時。反應產物用硅藻土墊板過濾，濾液緩慢倒入500ml異丙醇和乙醚(1∶4)中。收集黃色固體，用乙醚洗滌，乾燥，得到1.02g所期望的產物(97%)。
MS(FAB)m/z430(M+H).
1H NMR(CD3SOCD3)d 4.3(s，1H，4-H)，6.8(d，1H，7-H)和7.45(d，1H，8-H)。
權利要求
1.一種製備9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽的方法，其特徵在於，包括(a)將溶於冷的、濃無機酸中的6-脫甲基-6-脫氧四環素與滷化試劑，在0℃至約20°溫度下反應，並回收7-滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽；和(b)將溶於冷的、濃無機酸中的7-滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽與稍過量的硝化試劑，在-15℃-+15℃下反應，並回收7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽；和(c)在室溫下，將溶於溶劑中的7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽，在1-40磅/平方英寸壓力下，被Ⅷ族金屬催化劑，它們的鹽或稀有金屬氧化物還原，通過在醇中稀釋而分離產品，並回收9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽。
2.一種製備9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽的方法，其特徵在於，包括(a)將溶於冷的、濃無機酸中的6-脫甲基-6-脫氧四環素與滷化試劑，在0℃至約20℃溫度下反應，隨後在-15℃-+15℃加入稍過量的固體金屬硝酸鹽或「混合酸」，用溶劑稀釋，並回收7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽;和(b)在室溫下，將溶於溶劑中的7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽，在1-40磅/平方英寸壓力下，被Ⅷ族金屬催化劑，它們的鹽或稀有金屬氧化物還原，用醇分離產品，並回收9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，所述的滷化試劑包括溴，N-氯丁二醯亞胺，N-溴丁二醯亞胺，一氯化碘或苯基三甲基銨基二氯碘酸鹽。
4.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述的濃無機酸包括濃硫酸。
5.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述的7-滷-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽，7-滷-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽或者9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素無機酸鹽是用過濾回收的。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的硝化試劑包括「混合酸」或金屬硝酸鹽。
7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述的「混合酸」包括1.1-1.2當量的溶於濃硫酸的10%硝酸。
8.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，所述的Ⅷ族的金屬催化劑，它們的鹽或稀土金屬氧化物包括10-30%重量比的鉑/活性炭，鈀/活性炭，銠/活性炭，釕/活性炭或銥/活性炭。
9.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述的硝酸鹽包括過量10%的硝酸鉀。
10.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述的「混合酸」包括1.1-1.2當量的溶於濃硫酸的10%硝酸。
全文摘要
本發明涉及一種生產[4S-(4α，12aα)1-9-氨基-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫，-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-並四苯羧基醯胺(以下簡稱9-氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環素)的新方法，該化合物是合成四環素的有價值的中間體。
文檔編號B01J23/40GK1083046SQ9310662
公開日1994年3月2日 申請日期1993年6月11日 優先權日1992年8月13日
發明者費爾克-恩格·薩姆 申請人:美國氰胺公司