一種不含防腐劑的眼用原位膠凝劑及其製備方法
2023-04-30 02:42:06 1
專利名稱：一種不含防腐劑的眼用原位膠凝劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，涉及外用眼用製劑。具體涉及一種不含防腐劑的眼用原位膠凝劑及其製備方法。本發明的產品可用作人工淚液替代藥物治療乾眼症，也可以作為眼科藥物的給藥傳遞系統。
背景技術：
提高外用眼用製劑的生物利用度一直是眼用製劑的主要研究目的之一。眼用製劑的最初形式是溶液或混懸液的滴眼劑、軟膏、膜劑，而後隨著藥用輔料的開發與利用，應用於眼用給藥的新技術的研究，出現了新的給藥系統，包括原位凝膠給藥系統、膠體給藥傳遞系統、微粒給藥和植入劑等形式。在現代藥物治療中，由藥物和輔料製成的各種劑型已滿足不了臨床治療的需要， 目前常規的眼科給藥途徑和劑型很難達到快速、持久、穩定、精確的藥物分布、吸收。抗乾眼藥物需要持久性、穩定性、均勻分布性等特性，由於淚液層「脂質-水-粘蛋白」的結構特點及眼表解剖結構的特點，目前傳統的抗乾眼藥物在持久性、穩定性、生物利用度等方面還存在缺陷；而應用添加劑所產生的眼表毒副作用進一步限制了該類藥物的臨床應用。眼用液體製劑療效有限，在常規滴眼劑中加人水溶性高分子輔料僅在最初的數分鐘內有限地延緩藥物的消除，其改善局部生物利用度的效果並不理想；而眼用膏狀製劑儘管可以提供較長的藥物滯留時間，但存在著使用劑量不準確、易引起糊視和眼瞼起殼導致患者順應性差，而且通常只能睡前使用等缺點。開發滯留時間長，兼有緩、控釋能力，既能在眼表達到有效藥物濃度，又能減少藥物毒副作用的眼部藥物給藥系統，成為眼用藥物的主要研究方向。通過改變藥物的給藥形式，可以實現精密地控制藥物在體內的動態變化從而達到最佳的治療效果，使毒性、不良反應降至最低的有益效果，因此產生了藥物傳輸系統或給藥裝置用於藥物的研製。脂質體作為一種新型眼用藥物載體，具有增加角膜通透性、緩釋和降低毒性反應等優點，但由於受到藥物包封率和製劑穩定性的限制，目前仍無商業化的趨勢；載藥微球或納米粒受淚液消除影響較小，能夠更長時間滯留於用藥部位，尤其是納米粒能夠選擇性地粘附於患有炎症的角膜組織表面而表現出一定的靶向作用；眼部插人劑是指將包埋藥物的聚合物膜置於結膜囊內，以擴散或溶蝕方式控制藥物釋放，從而維持接近恆定的釋藥速率達數天之久，但這種固體劑型在用藥過程中，在提高局部生物利用度的同時，會引起異物感，降低患者的順應性；植入型給藥系統雖己有產品上市，但仍存在放入和取出困難、眨眼可能導致聚合物膜移動甚至掉出、膜片扭曲則恆速釋藥消失、藥物從貯庫型給藥裝置中滲漏等缺陷；生物粘附性材料主要包括透明質酸鈉、殼聚糖、聚丙烯酸、羥丙基甲基纖維素等， 以該類聚合物為基質的生物粘附產品，通過增加黏度和生物粘附性可延長藥物滯留時間， 但是此類眼用凝膠儘管能延長藥物的作用時間，增加療效，但是此類凝膠也存在著分劑量不準確、赫度較大、給藥不方便、患者的順應性不好等缺點。
發明內容
本發明的目的在於針對上述現有技術的不足，提供一種不含防腐劑的眼用原位膠凝劑及其製備方法。本發明的眼用原位膠凝劑可用作人工淚液替代藥物治療乾眼症，也可以作為眼科藥物的給藥傳遞系統。原位凝膠是由於高分子材料對外界環境的響應，使聚合物在生理條件下發生分散狀態或構象的可逆變化，從而由溶液轉化為凝膠。該類眼用製劑以液相的形式給藥點眼，入眼後立即在用藥部位發生相變為凝膠相，因而可以增加藥物與角膜接觸時間，延長滯留眼部時間，持續地釋放藥物，增加了藥物的吸收和生物利用度，降低劑量和使用頻率，提高患者的順應性。原位凝膠獨特的溶液-凝膠轉變性質使其兼有製備簡單、使用方便、與用藥部位尤其是黏膜組織親和力強、滯留時間長等優點，同時具有高度親水性、良好的組織相容性、 生物黏附性、生物相容性和生物降解性、良好的順應性和緩釋能力，特別適合用作眼部給藥的載體。為了達到上述目的，本發明採用了以下技術方案
一種不含防腐劑的眼用原位膠凝劑，以IOOOmL眼用原位膠凝劑計，配方如下
卡波姆0.30'v20. OOg殼聚糖3.00。v60. OOg潤滑劑0.50'、3·OOg ；穩定劑0.0208g ；增稠劑3.80'ν19. OOg抗氧化劑0.0Γ05g ；乙酸2.10' .35g ；PH值調節劑0.5(Γ1.30g；滲透壓調節劑0.80'30g ；其餘為去離子水。本發明所述卡波姆為卡波姆407或卡波姆940 ；所述殼聚糖的分子量為 300(Γ30000，脫乙醯度>90% ；所述卡波姆和殼聚糖的質量比為1:3 1:10，優選為7:40。本發明所述潤滑劑為透明質酸鈉；所述穩定劑為山梨醇或甘露醇；所述增稠劑為丙三醇；所述抗氧化劑為維生素E ；所述ρΗ值調節劑為碳酸氫鈉；所述滲透壓調節劑為葡萄糖。本發明所述眼用原位膠凝劑的製備方法，包括以下步驟
(1)在百級環境下，將殼聚糖用去離子水及乙酸溶解得到殼聚糖溶液，向殼聚糖溶液中加入卡波姆，加熱至溶解得到殼聚糖和卡波姆的混合溶液；
(2)向步驟(1)得到的混合溶液中加入潤滑劑、穩定劑、增稠劑和抗氧化劑，混合均勻； 加入ρΗ值調節劑調節ρΗ值，加入滲透壓調節劑調節滲透壓，加入去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mffl的微孔濾膜過濾除菌或高壓蒸汽滅菌後，分裝即得本發明的眼用原位膠凝劑。本發明所述眼用原位膠凝劑的ρΗ值為6 8，優選為6 7. 5。本發明所述眼用原位膠凝劑的滲透壓為22(T340m0sm/kg，優選為26(T320m0sm/
kg ο
本發明所述眼用原位膠凝劑在乾眼症治療中的應用。本發明與現有技術相比，具有以下有益效果
(1)藥物角膜滯留時間長本發明的眼用原位膠凝劑在體外為液體形式，入眼後立即由溶液變為黏度較大的凝膠或類凝膠狀態附著於眼瞼，具有良好的生物粘附性，延長了滯留眼部時間，增加了藥物的吸收和生物利用度，減少了用藥次數，減輕了病人的痛苦，藥物順應性更好，用藥也更加方便；
(2)將卡波姆同殼聚糖配伍使用，降低卡波姆濃度的同時保持了其凝膠的流變學性
質；
(3)卡波姆與殼聚糖形成的水凝膠可以同生理淚液一樣形成良好的光學界面，對生活視力無影響；
(4)不含防腐劑殼聚糖本身就具有良好的抑菌能力，本發明中不用添加防腐劑，對角膜上皮無刺激和損害；
(5)本發明採用了透明質酸鈉做潤滑劑，具有較強的保水功能，可以增加原位膠凝劑的眼內舒適感，具有較強的黏彈性，能賦予人工淚液較高的黏度，可以在角膜表面存留較長時間，此外，還能與纖維連接蛋白結合，促進角膜上皮連接和伸展，治療與乾眼症有關的眼角膜上皮細胞的損傷；
(6)本發明的眼用原位膠凝劑作為給藥載體的眼科藥品在日常環境下是溶液狀態，理化性質穩定，有利於藥物的儲存和運輸，既能有效治療乾眼症，也可作為其他常用眼科藥物的給藥傳遞系統；
(7)與現有的膠體給藥傳遞系統、微粒給藥和植入劑等給藥系統相比，本發明採用的原材料價格低廉，工藝簡單，有利於藥物的工業化生產和推向市場化。
具體實施例方式以下通過實施例對本發明作進一步說明，但本發明要求保護的範圍並不僅限於此。實施例1
在百級環境下，將3. OOg殼聚糖用去離子水及2. IOg乙酸溶解得到殼聚糖溶液，向殼聚糖溶液中加入0. 30g卡波姆407，加熱至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入0. 50g透明質酸鈉、0. 02g山梨醇、3. 80g丙三醇和0. Olg維生素E，混合均勻；向其中加入0. 50g碳酸氫鈉調節PH值，加入0. 80g葡萄糖調節滲透壓，補加去離子水至IOOOmL,用微孔濾膜除菌後小劑量分裝即得本發明的眼用原位膠凝劑。實施例2
在百級環境下，將6. OOg殼聚糖用去離子水及3. 15g乙酸溶解得到殼聚糖溶液，向殼聚糖溶液中加入0. 90g卡波姆407，加熱至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入0. 80g透明質酸鈉、0. 03g甘露醇、6. 32g丙三醇和0. Olg維生素E，混合均勻；向其中加入0. 75g碳酸氫鈉調節PH值，加入1. OOg葡萄糖調節滲透壓，補加去離子水至IOOOmL,用微孔濾膜除菌後小劑量分裝即得本發明的眼用原位膠凝劑。實施例3
在百級環境下，將10. OOg殼聚糖用去離子水及2. 68g乙酸溶解得到殼聚糖溶液，向殼聚糖溶液中加入1. 20g卡波姆940，加熱至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入1. OOg透明質酸鈉、0. 03g山梨醇、6. 32g丙三醇和0. 02g維生素E，混合均勻；向其中加入0. 50g碳酸氫鈉調節PH值，加入0. 90g葡萄糖調節滲透壓，補加去離子水至IOOOmL,用微孔濾膜除菌後小劑量分裝即得本發明的眼用原位膠凝劑。實施例4
在百級環境下，將20. OOg殼聚糖用去離子水及3. 15g乙酸溶解得到殼聚糖溶液，向殼聚糖溶液中加入5. OOg卡波姆940，加熱至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入1. 20g透明質酸鈉、0. 03g甘露醇、8. 84g丙三醇和0. 03g維生素E，混合均勻；向其中加入0. 75g碳酸氫鈉調節PH值，加入0. 90g葡萄糖調節滲透壓，補加去離子水至IOOOmL,用微孔濾膜除菌後小劑量分裝即得本發明的眼用原位膠凝劑。實施例5
在百級環境下，將30. OOg殼聚糖用去離子水及4. 20g乙酸溶解得到殼聚糖溶液，向殼聚糖溶液中加入6. OOg卡波姆407，加熱至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入1. 50g透明質酸鈉、0. 04g山梨醇、10. IOg丙三醇和0. 04g維生素E，混合均勻；向其中加入0. 85g碳酸氫鈉調節PH值，加入1. OOg葡萄糖調節滲透壓，補加去離子水至IOOOmL,用微孔濾膜除菌後小劑量分裝即得本發明的眼用原位膠凝劑。實施例6
在百級環境下，將40. OOg殼聚糖用去離子水及4. 72g乙酸溶解得到殼聚糖溶液，向殼聚糖溶液中加入7. OOg卡波姆407，加熱至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入2. OOg透明質酸鈉、0. 05g山梨醇、13. 26g丙三醇和0. 04g維生素E，混合均勻；向其中加入1. 15g碳酸氫鈉調節PH值，加入1. 20g葡萄糖調節滲透壓，補加去離子水至IOOOmL,用微孔濾膜除菌後小劑量分裝即得本發明的眼用原位膠凝劑。實施例7
在百級環境下，將50. OOg殼聚糖用去離子水及5. 77g乙酸溶解得到殼聚糖溶液，向殼聚糖溶液中加入12. OOg卡波姆940，加熱至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入2. 25g 透明質酸鈉、0. 06g山梨醇、15. 16g丙三醇和0. 05g維生素E，混合均勻；向其中加入1. 25g 碳酸氫鈉調節PH值，加入1. 30g葡萄糖調節滲透壓，補加去離子水至IOOOmL,用微孔濾膜除菌後小劑量分裝即得本發明的眼用原位膠凝劑。實施例8
在百級環境下，將60. OOg殼聚糖用去離子水及7. 34g乙酸溶解得到殼聚糖溶液，向殼聚糖溶液中加入20. OOg卡波姆407，加熱至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入3. OOg 透明質酸鈉、0. 08g山梨醇、19. OOg丙三醇和0. 05g維生素E，混合均勻；向其中加入1. 30g 碳酸氫鈉調節PH值，加入1. 30g葡萄糖調節滲透壓，補加去離子水至IOOOmL,用微孔濾膜除菌後小劑量分裝即得本發明的眼用原位膠凝劑。動物急性毒性試驗
本發明的眼用原位膠凝劑安全好，未發現全身毒性反應，對動物角膜結膜組織無刺激性反應。刺激性試驗
本發明的眼用原位膠凝劑較好地模擬了生理淚膜中的水層和粘液層。使用本發明的眼用原位膠凝劑對家兔多次滴眼後，發現對家兔眼組織均無刺激性。有效性試驗
乾眼模型家兔經本發明的眼用原位膠凝劑反覆滴眼後，乾眼症狀明顯緩解，裂隙燈下， 虎紅染色和螢光染色陽性程度減輕，淚膜破裂時間延長。本發明的眼用原位膠凝劑可以修復患者的眼表損害，改善其淚膜的脂質層，直接用於眼內，既可以用於治療乾眼症及及緩解眼疲勞，也可作為其他常用眼科藥物的給藥傳遞系統；本發明較好的模擬了生理淚膜中的水層、粘液層和脂質層；其配方經過篩選，質量穩定，滯留時間長，沒有刺激性，舒適感強，無毒副作用，使用方便。
權利要求
1.一種不含防腐劑的眼用原位膠凝劑，其特徵在於，以IOOOmL眼用原位膠凝劑計，配方如下卡波姆0. 30 20. OOg ；殼聚糖3. 00^60. OOg ；潤滑劑0. 50 3. OOg ；穩定劑0. 02、. 08g ；增稠劑3. 80 19. OOg ；抗氧化劑0. 0Γ0. 05g ；乙酸2. 10 7. 35g ；PH 值調節劑0.5(Tl.30g;滲透壓調節劑0. 8(Tl. 30g ；其餘為去離子水。
2.根據權利要求1所述的眼用原位膠凝劑，其特徵在於，所述卡波姆為卡波姆407或卡波姆940 ；所述殼聚糖的分子量為300(Γ30000，脫乙醯度>90% ；所述卡波姆和殼聚糖的質量比為1:3 1:10，質量比優選為7:40。
3.根據權利要求1或2所述的眼用原位膠凝劑，其特徵在於，所述潤滑劑為透明質酸鈉；所述穩定劑為山梨醇或甘露醇；所述增稠劑為丙三醇；所述抗氧化劑為維生素E ；所述 PH值調節劑為碳酸氫鈉；所述滲透壓調節劑為葡萄糖。
4.權利要求1所述的眼用原位膠凝劑的製備方法，其特徵在於包括以下步驟(1)在百級環境下，將殼聚糖用去離子水及乙酸溶解得到殼聚糖溶液，按權利要求1所述的配方，向殼聚糖溶液中加入卡波姆，加熱至溶解得到殼聚糖和卡波姆的混合溶液；(2)向步驟(1)得到的混合溶液中加入潤滑劑、穩定劑、增稠劑和抗氧化劑，混合均勻； 加入PH值調節劑調節ρΗ值，加入滲透壓調節劑調節滲透壓，加入去離子水至IOOOmL,用0. 2 Mffl的微孔濾膜過濾除菌或高壓蒸汽滅菌後，分裝即得眼用原位膠凝劑。
5.根據權利要求4所述的眼用原位膠凝劑，其特徵在於，所述眼用原位膠凝劑的ρΗ值為6、，優選為6 7. 5。
6.根據權利要求4所述的眼用原位膠凝劑，其特徵在於，所述眼用原位膠凝劑的滲透壓為 22(T340m0sm/kg，優選為 26(T320m0sm/kg。
7.根據權利要求1所述的眼用原位膠凝劑，其特徵在於，在乾眼症治療中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種不含防腐劑的眼用原位膠凝劑及其製備方法。本發明的成分為卡波姆、殼聚糖、潤滑劑、穩定劑、增稠劑、抗氧化劑、乙酸、pH值調節劑、滲透壓調節劑和去離子水。本發明以卡波姆和殼聚糖作為基質製備出原位膠凝劑，增大藥物的溶解度，增加了藥物的吸收和生物利用度，減少了使用次數，提高安全性和有效性；含有殼聚糖，具有生物粘附作用，使藥物粒子角膜黏附性增強；不含防腐劑，對角膜上皮無刺激和損害。本發明可用作人工淚液治療乾眼症，也可以作為眼科藥物的給藥傳遞系統。
文檔編號A61K47/36GK102198087SQ20111014322
公開日2011年9月28日 申請日期2011年5月31日 優先權日2011年5月31日
發明者張捷, 魏坤 申請人:華南理工大學