孟魯司特顆粒製劑的製作方法
2023-04-30 17:02:36 1
專利名稱：孟魯司特顆粒製劑的製作方法
背景技術：
孟魯司特(Montelukast)鈉(SINGULAIR)是獲準用來治療成人和2歲以上幼兒哮喘患者的白細胞三烯受體拮抗劑。當前正在研究將該藥物用來治療季節性過敏性鼻炎以及在6月齡幼兒中的應用前景。當前，可以以10毫克的覆膜片劑將孟魯司特鈉用於成人，4和5毫克咀嚼片用於幼兒。
發明概述本發明涉及顆粒狀粉末形式的孟魯司特鈉新製劑，其可以被直接攝取或與食物或其它食品混合攝取。該新製劑適合吞咽或咀嚼片劑有困難或不願意這樣做的患者使用。
發明詳述本發明提供了一種可流動和可分散的藥物組合物，其包含具有塗覆了孟魯司特鈉的基底的顆粒和一種潤滑劑。本發明組合物的顆粒可以通過對基底塗覆孟魯司特鈉水溶液來製備，該基底任選地首先用藥物可接受粘合劑進行凝聚。將得到的藥物顆粒乾燥並與藥物可接受潤滑劑混合產生一種適合包裝的、能流動和可分散的組合物。在本發明中，基底可以是任何藥物可接受的基底；一般可使用糖如甘露醇、蔗糖、乳糖、木糖醇等。優選以自由流動的形式使用基底，該特徵使最終產物顆粒向準備市售的單位劑量藥袋中的精確計量添加變得容易。如果基底不能自由流動，則需要將單個顆粒凝聚成較大的顆粒。
在一個本發明顆粒的實施方案中，所述基底是經噴霧-乾燥的甘露醇，其可以採用常規方法通過噴霧-乾燥甘露醇的水溶液來製備。也可以在本發明中使用商購的噴霧-乾燥的甘露醇(例如，PEARLITOLSD200，Roquette Freres，法國產)。經噴霧-乾燥的甘露醇單個顆粒，如PEARLITOLSD 200，通常為球形，這使該材料具備了自由流動的性能。因為甘甜、清涼的口感和不吸溼的特點，甘露醇獲得了優選使用。基底一般佔所述組合物的約95-約98重量％。
當基底本身極易自由流動時，不經進一步的凝聚步驟即可將其用來生產藥物顆粒；或者，任選地，可先將該基底用藥物可接受粘合劑進行凝聚。合用的藥物可接受粘合劑例如為羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。通過向所述基底上施用粘合劑的水溶液來進行基底顆粒的凝聚，例如通過向基底流化床上噴霧粘合劑溶液來進行。在使用時，所述粘合劑一般佔所述組合物的約2-約5％。乾燥得到的經凝聚的基底顆粒並用在接下來的步驟中。
通過例如直接向基底流化床上噴霧藥物水溶液，給基底顆粒塗覆孟魯司特鈉來生產藥物顆粒。造粒工藝形成塗覆了藥物的顆粒，將其乾燥後進行篩選以提供小於約850微米的顆粒。經篩選的顆粒與潤滑劑混合併用來填裝最終產品容器。
孟魯司特鈉是已知化合物，其製備公開在例如美國專利5,565,473和5,614,632中。為了用於本發明，在造粒工藝中使用了孟魯司特鈉的水溶液。孟魯司特一般佔組合物的約0.4-約5％，這樣每個單位劑量包裝將含有所需量的孟魯司特鈉，約2-約20毫克/劑量。
本領域技術人員將意識到可以向組合物中加入其它惰性成分來為最終產品提供所需性能如味道或外觀；例如，可以加入甜味劑如阿司帕坦，調味化合物和食物色素。
經乾燥和篩選的藥物顆粒與潤滑劑一起進行轉鼓混合，使產品在單位劑量形式的填裝操作過程中易於流動並防止在此類操作中粘附運動的金屬部件。合用的潤滑劑是藥物可接受的並包括，但不限於硬脂酸鎂，滑石粉等。潤滑劑一般佔所述組合物的約0.25-約1％。
經潤滑的顆粒用來填裝最終的單位劑量包裝，該包裝必須能夠為藥物顆粒提供避光、防潮的保護。合用的包裝的一個實例是箔(例如鋁)袋或小袋。所述箔可以層壓上聚酯薄膜的外層用做防止幼兒(咬或撕)的屏障。線性低密度聚乙烯內層合體用做該袋的熱密封組分。
孟魯司特鈉是白細胞三烯受體拮抗劑並因此可用來治療和預防白細胞三烯介導的疾病和病症。白細胞三烯拮抗劑可用於治療哮喘、過敏性鼻炎(包括季節性的和全年性的)、特應性皮炎、慢性蕁麻疹、竇炎、鼻息肉、肺慢性阻塞性疾病、結膜炎包括鼻結膜炎，偏頭痛，囊性纖維變性，和繼發於病毒性(如呼吸道合胞病毒)細支氣管炎的喘鳴，以及其它。
用於治療哮喘時，可以將本發明的組合物直接放入患者口中或通過與軟質食品如蘋果醬等預混來用藥。孟魯司特用於哮喘的規定劑量一般為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質和嚴重程度、患者個體的年齡、體重和反應而不同；本領域的普通醫生能夠根據患者的個體特性和需要，向上或向下調節該典型劑量以給出適當的劑量和服藥時間安排。
用於治療過敏性鼻炎(包括季節性和全年性的)時，可以將本發明的組合物直接放入患者口中或通過與食品如蘋果醬等預混來用藥。孟魯司特用於過敏性鼻炎的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質和嚴重程度、患者個體的年齡、體重和反應而不同；本領域的普通醫生能夠根據患者的個體性質和需要，向上或向下調節該典型劑量以給出適當的劑量和服藥時間安排。
用於治療特應性皮炎時，可以將本發明的組合物直接放入患者口中或通過與食品如蘋果醬等預混來用藥。孟魯司特用於特應性皮炎的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質和嚴重程度、患者個體的年齡、體重和反應而不同；本領域的普通醫生能夠根據患者的個體性質和需要，向上或向下調節該典型劑量以給出適當的劑量和服藥時間安排。
用於治療慢性蕁麻疹時，可以將本發明的組合物直接放入患者口中或通過與食品如蘋果醬等預混來用藥。孟魯司特用於慢性蕁麻疹的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質和嚴重程度、患者個體的年齡、體重和反應而不同；本領域的普通醫生能夠根據患者的個體性質和需要，向上或向下調節該典型劑量以給出適當的劑量和服藥時間安排。
用於治療竇炎時，可以將本發明的組合物直接放入患者口中或通過與軟質食品如蘋果醬等預混來用藥。孟魯司特用於竇炎的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質和嚴重程度、患者個體的年齡、體重和反應而不同；本領域的普通醫生能夠根據患者的個體性質和需要，向上或向下調節該典型劑量以給出適當的劑量和服藥時間安排。
用於治療鼻息肉時，可以將本發明的組合物直接放入患者口中或通過與食品如蘋果醬等預混來用藥。孟魯司特用於鼻息肉的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質和嚴重程度、患者個體的年齡、體重和反應而不同；本領域的普通醫生能夠根據患者的個體性質和需要，向上或向下調節該典型劑量以給出適當的劑量和服藥時間安排。
用於治療肺慢性阻塞性疾病(COPD)時，可以將本發明的組合物直接放入患者口中或通過與軟質食品如蘋果醬等預混來用藥。孟魯司特用於COPD的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質和嚴重程度、患者個體的年齡、體重和反應而不同；本領域的普通醫生能夠根據患者的個體性質和需要，向上或向下調節該典型劑量以給出適當的劑量和服藥時間安排。
用於治療結膜炎(包括鼻結膜炎)時，可以將本發明的組合物直接放入患者口中或通過與食品如蘋果醬等預混來用藥。孟魯司特用於結膜炎的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質和嚴重程度、患者個體的年齡、體重和反應而不同；本領域的普通醫生能夠根據患者的個體性質和需要，向上或向下調節該典型劑量以給出適當的劑量和服藥時間安排。
用於治療囊性纖維變性時，可以將本發明的組合物直接放入患者口中或通過與食品如蘋果醬等預混來用藥。孟魯司特用於囊性纖維變性的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質和嚴重程度、患者個體的年齡、體重和反應而不同；本領域的普通醫生能夠根據患者的個體性質和需要，向上或向下調節該典型劑量以給出適當的劑量和服藥時間安排。
用於治小兒喘鳴綜合症(wheezy kid syndrome)或繼發性於病毒性(如呼吸道合胞病毒)細支氣管炎的喘鳴時，可以將本發明的組合物直接放入患者口中或通過與食品如蘋果醬等預混來用藥。在這些狀況下，孟魯司特的劑量為成人約10毫克/天，幼兒約2-約5毫克/天。然而，劑量大小隨待治療的狀況的性質和嚴重程度、患者個體的年齡、體重和反應而不同；本領域的普通醫生能夠根據患者的個體性質和需要，向上或向下調節該典型劑量以給出適當的劑量和服藥時間安排。
以下只是以舉例的方式對本發明藥物組合物的製備進行了描述，不應理解為是以任何方式對本發明的範圍進行了限制。
為製備所述藥物顆粒，一般將基底進料到裝有頂部噴嘴的流化床成粒機中。以特定的速率將粘合劑的水溶液噴霧到流化基底上以形成顆粒。將顆粒乾燥並將乾燥的顆粒噴上孟魯司特鈉水溶液。將得到的藥物顆粒進行乾燥，並將乾燥的顆粒篩選至小於850微米，然後通過轉鼓混合與潤滑劑混合。在裝袋前將經潤滑的顆粒再次混合。
實施例孟魯司特鈉口服顆粒的製備甘露醇造粒 向裝有高剪切攪拌器的適當尺寸的不鏽鋼容器中放入淨化水USP(102Kg)；在約300rpm攪拌下加入羥丙基纖維素LF(HPC，4.16Kg)。在300rpm下繼續混合直至經目測檢查羥丙基纖維素完全溶解。使用前令溶液完全消泡；在製備的72小時之內使用粘合劑。
向裝有670L成粒滾筒的流化床成粒機中轉移進甘露醇(PearlitolSD 200，Roquette Freres，194Kg)，採用以下工藝參數，向塔中的甘露醇上噴霧事先製備的HPC溶液(106Kg)輸入的空氣體積約2500scfm輸入的空氣溫度約68℃輸入空氣的露點約12℃霧化空氣流量 約46scfm噴霧速率 約1310g/min溶液輸送完畢後，採用以下工藝參數，乾燥塔中產品至＜/＝0.5％LOD(乾燥失重)輸入的空氣體積約2500scfm輸入的空氣溫度約68℃輸入空氣的露點約12℃霧化空氣流量 約30scfm將經乾燥的產品排入未加襯裡的不鏽鋼轉鼓中。
藥物溶液的製備 向裝有高剪切攪拌器的適當尺寸的不鏽鋼容器中放入淨化水USP(49.0Kg，理論量)；在約230rpm攪拌下加入孟魯司特鈉(1.70Kg，理論量)。在230rpm下繼續混合直至經目測檢查孟魯司特鈉完全溶解。使用前令溶液完全消泡(在製備的24小時之內使用藥物溶液)。製備的藥物溶液量與噴霧乾燥所需理論量相比過量2％。如果該工藝的塗覆效率發生變化，則可以調節所需塗覆溶液的量。
藥物的塗覆/乾燥 向裝有670L成粒滾筒的流化床制粒機中轉移進經乾燥的甘露醇顆粒(198Kg，理論量)，在塔中，採用以下工藝參數，向顆粒上塗覆孟魯司特溶液(50.7Kg，理論量)輸入的空氣體積約2500scfm輸入的空氣溫度約68℃輸入空氣的露點約12℃霧化空氣流量 約35scfm噴霧速率 約1310g/min溶液輸送完畢後，採用以下工藝參數，在塔中乾燥產品至＜/＝0.5％LOD輸入的空氣體積約2500scfm輸入的空氣溫度約68℃輸入空氣的露點約12℃霧化空氣流速 約25scfm乾燥後，將經乾燥的顆粒(200Kg，理論量)用#20目(約850微米)的篩子篩分。在未加襯裡的不鏽鋼容器中儲存通過20目(約850微米)篩子的顆粒直至進行潤滑。
給出的藥物溶液量與噴霧乾燥所需理論量相比過量2.14％。如果該工藝的塗覆效率發生變化，則可以調節所需塗覆溶液的量。另外，可以根據乾燥的甘露醇顆粒的產率調節實際噴霧的藥物溶液的量。以上所列的藥物溶液的量是可以噴霧的最大量(假定甘露醇顆粒產率為100％)。
潤滑 向600L的料鬥中加入經篩分的顆粒(200Kg，理論量)和硬脂酸鎂(事先經#30目篩分；約600微米的篩，0.500Kg)。以約6rpm混合該600L料鬥10分鐘。將經潤滑的混合物放入未加襯裡的不鏽鋼轉鼓中。
再混合 將經潤滑的顆粒加料到600L的料鬥中並以約6rpm混合該600L的料鬥10分鐘。將該經過再次混合的顆粒儲存在密閉的料鬥中直至進行小袋填裝。
小袋填裝 將裝有經再混合的顆粒的600L料鬥放置在小袋填裝線之上。用雙螺旋填裝機將經再混合的顆粒填裝到箔制小袋中。平均填裝重量目標為0.500g/袋。4毫克的SingulairTM口服顆粒的組成如下成分 mg/袋來源或供貨商孟魯司特鈉 4.16*Merck Co.
甘露醇(Pearlitol SD200)484.19 Roquette Freres羥丙基纖維素LF NF 10.4 Hercules Inc.
淨化水USP (374)** Merck Co.
硬脂酸鎂NF 1.25 Mallinckrodt總量 500.0制袋箔 Algroup Lawson Mardon*相當於4.0毫克孟魯司特游離酸。
**在加工過程中除去。
權利要求
1.孟魯司特鈉口服顆粒。
2.包含塗覆了孟魯司特鈉的藥物可接受基底的孟魯司特鈉口服顆粒。
3.包含塗覆了孟魯司特鈉的可自由流動的藥物可接受基底的孟魯司特鈉口服顆粒。
4.權利要求2的口服顆粒，其中所述基底是經噴霧-乾燥的甘露醇。
5.權利要求2的口服顆粒，其中所述基底是Pearlitol SD 200。
6.權利要求4的口服顆粒，其中所述基底是經噴霧-乾燥的甘露醇，並用藥物可接受粘合劑進一步將其凝聚。
7.權利要求6的口服顆粒，其中所述粘合劑選自羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮。
8.權利要求7的口服顆粒，其中所述粘合劑是羥丙基纖維素。
9.可自由流動且可分散的藥物組合物，其包含顆粒，該顆粒包含塗覆了孟魯司特鈉的藥物可接受基底，和藥物可接受潤滑劑。
10.權利要求9的組合物，其中所述顆粒包含塗覆了孟魯司特鈉的可自由流動的藥物可接受基底。
11.權利要求9的組合物，其中所述顆粒包含塗覆了孟魯司特鈉的、經噴霧-乾燥的甘露醇。
12.權利要求9的組合物，其中所述顆粒包含塗覆了孟魯司特鈉的Pearlitol SD 200。
13.權利要求9的組合物，其中所述顆粒包含經噴霧-乾燥的甘露醇，它進一步用藥物可接受粘合劑凝聚，並塗覆了孟魯司特鈉。
14.權利要求9的組合物，其中所述粘合劑選自羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮。
15.權利要求14的組合物，其中所述粘合劑是羥丙基纖維素。
16.權利要求9的組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂或滑石粉。
17.權利要求9的組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
18.權利要求11的組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
19.權利要求12的組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
20.權利要求13的組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
全文摘要
本發明涉及孟魯司特鈉口服顆粒。
文檔編號A61P25/06GK1575163SQ02821212
公開日2005年2月2日 申請日期2002年10月22日 優先權日2001年10月26日
發明者B·唐 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)公司