去甲腎上腺素重攝取調節劑用於預防和治療血管舒縮症的用途的製作方法

2023-04-30 17:03:16

專利名稱：去甲腎上腺素重攝取調節劑用於預防和治療血管舒縮症的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及調節去甲腎上腺素水平的化合物與化合物的組合物用於預防和治療血管舒縮症(VMS)等的用途。
背景技術：
血管舒縮症(VMS)稱作熱潮和盜汗，是與絕經期相關的最常見症狀，發生於60％至80％的自然絕經或外科手術誘發絕經的婦女身上。VMS可能是中樞神經系統(CNS)對性類固醇衰減的適應性反應。迄今，對VMS的最有效治療是基於激素的治療，所述激素包括雌激素和/或一些孕激素。激素治療對於緩和VMS非常有效，但並非適用於所有婦女。已經充分認識到，VMS是由性類固醇水平的波動而引起，對男性和女性均具有破壞性並喪失身體機能。熱潮可持續長達30分鐘，且其頻率可從一星期幾次到每天發生多次。患者所體驗到的熱潮為感覺突然發熱，所述發熱從面部快速擴散至胸部和背部，隨後擴散至身體其餘部分。通常伴隨有大量出汗。有時候一小時可出現數次，並且通常發生於晚上。夜裡出現的熱潮和大量出汗可引起失眠。所觀察到的生理和情緒性症狀，例如緊張，疲勞，易怒，失眠症，抑鬱，記憶力喪失，頭痛，焦慮，緊張或精神不集中，均被視為由熱潮和盜汗之後的失眠所引起的(Kramer等，Murphy等，泌尿癌診斷與治療最新進展第3次國際研討會(3rdInt』l Symposium on Recent Advances inUrological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings)，巴黎，法國SCI3-7(1992))。
由於如下一些原因，對於治療乳腺癌的婦女，其熱潮可能更為嚴重1)許多乳腺癌倖存者均服用它莫西芬，該藥的最普遍副作用即是熱潮，2)許多因乳腺癌而接受治療的婦女均由於化學療法導致過早絕經，3)對具有乳腺癌史的婦女，通常由於擔心潛在的乳腺癌復發而無法給予雌激素治療(Loprinzi，C.L.等，Lancet，2000，356(9247)2059-2063)。
男性也會在類固醇激素(雄激素)衰退之後而遭受熱潮。對於與年齡相關的雄激素衰減情況(Katovich等，Proceedings of the Society forExperimental Biology Medicine，1990，193(2)129-35))及與前列腺癌治療相關的激素喪失的極端情況(Berendsen等，European Journal ofPharmacology，2001，419(1)47-54)確是這樣。多達三分之一的這些患者會遭受持續而頻繁的嚴重到足以引起顯著不適和感覺不便的症狀。
這些症狀的確切機理還不知道，但通常認為是給控制體溫調節和血管舒縮活性的正常體內平衡機制帶來了幹擾(Kronenberg等，「Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot FlashesA Review，」Can.J.Physiol.Pharmacol.1987，651312-1324)。
雌激素治療(例如雌激素替代療法)可緩解症狀這一事實在這些症狀與雌激素缺陷之間建立起聯繫。例如，生命的絕經期是與如上所述廣範圍的其他急性症狀相關聯的，並且這些症狀通常都是雌激素應答的。
雖然VMS最普遍地是以激素治療(口服，透皮或經由植入)，但一些患者不能耐受雌激素治療(Berendsen，Maturitas，2000，36(3)155-164，Fink等，Nature，1996，383(6598)306)。另外，激素替代療法通常並不推薦給患有或易患對激素敏感的癌症(如乳腺或前列腺癌)的婦女或男性。由此，非激素治療(如氟西汀(fluoxetine)，帕羅西汀(paroxetine)[SRIs]和可樂定(clonidine))正進行臨床評價。WO9944601公開了一種通過施用氟西汀而減少女性熱潮的方法。治療熱潮的其他選擇也有研究，包括類固醇，α-腎上腺素能激動劑和β-阻斷劑，並取得不同程度的成功(Waldinger等，Maturitas，2000，36(3)165-168)。
已有報導，α2-腎上腺素能受體在體溫調節機能障礙中起作用(Freedman等，Fertility Sterility，2000，74(1)20-3)。這些受體同時位於前突觸和後突觸，並在中樞神經和周圍神經系統中介導抑制性作用。腎上腺素能α2受體有四個不同亞型，即α2A，α2B，α2C和α2D(Mackinnon等，TIPS，1994，15119；French，Pharmacol.Ther.，1995，68175)。已有報導，非選擇的α2-腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓(yohimbine)可誘發熱潮，而α2-腎上腺素受體激動劑可樂定(clonidine)可緩解育亨賓的作用(Katovich等，Proceedings of the Society forExperimental Bidogy Medicine，1990，193(2)129-35，Freedman等，Fertility Sterility，2000，74(1)20-3)。已有將可樂定用來治療熱潮。然而，採用此種治療可帶來許多本領域已知的不期望的副作用，所述副作用是為減輕此處所述熱潮而必需高劑量給藥所引起的。
了解到體溫調節的複雜多面性，以及CNS和PNS之間在維持體溫調節內平衡的相互作用後，可開發出多種以血管舒縮症為目標的治療和方法。本發明專注於通過調節去甲腎上腺素能系統而恢復NE活性的新方法。
發明概述本發明涉及用以調節去甲腎上腺素水平的化合物和含化合物的組合物，用於預防和治療由諸如體溫調節機能障礙引起的血管舒縮症(VMS)等，例如由絕經前，絕經期和絕經後女人以及自然，化學或手術引起的男性更年期的男人所遭受的症狀。本發明的一些方面涉及去甲腎上腺素重攝取抑制劑的化合物和組合物單獨或與5-羥色胺重攝取抑制劑相結合，用於調節去甲腎上腺素系統的用途。本發明另一方面涉及具有去甲腎上腺素重攝取抑制劑活性結合腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的化合物和化合物的組合物，可以單一化合物或化合物的組合的形式。在另一實施方案中，本發明涉及具有雙重NRI/SRI活性的化合物和化合物的組合物的用途。
在一個實施方案中，本發明涉及在需要的受試者中治療或預防血管舒縮症的方法，包含下列步驟對所述受試者施用組合物，所述組合物含有治療有效量的至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽。
在優選實施方案中，化合物具有SERT∶NET的選擇性比例低於約1,000∶1。在其他優選實施方案中，化合物具有SERT∶NET的選擇性比例高於約2∶1，更優選地高於約5∶1，甚至更優選地高於約10∶1。
在其他優選實施方案中，本發明涉及的方法中組合物進一步含有治療有效量的至少一種5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽。在某些優選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和5-羥色胺重攝取抑制劑並行給藥。
在其他優選實施方案中，本發明涉及的方法中組合物進一步含有治療有效量的至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽。在某些優選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑同時或並行給藥。在某些優選實施方案中，腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2A受體、腎上腺素能α2B受體、腎上腺素能α2C受體或腎上腺素能α2D受體具有選擇性。
在其他實施方案中，本發明涉及在需要的受試者中治療或預防血管舒縮症的方法，包含下列步驟對所述受試者施用治療有效量的至少一種雙重NRI/SRI化合物或其可藥用鹽，其中所述用量低於約37.5毫克/天。
在其他實施方案中，本發明涉及藥物組合物，含有a.至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽；b.至少一種5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽；以及c.至少一種可藥用載體。
在其他實施方案中，本發明涉及藥物組合物，含有a.至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽；b.至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽；以及c.至少一種可藥用載體。
在某些優選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑是單一化合物。在其他優選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑是兩種或多種化合物的組合。
附圖簡述可從如下詳述和構成本申請一部分的附圖而對本發明有更完全的了解。


圖1是雌激素對去甲腎上腺素/5-羥色胺介導的體溫調節的作用總覽。
圖2是去甲腎上腺素和5-羥色胺與其各自受體(5-HT2a，α1和α2-腎上腺素能)相互作用的圖示。
圖3A至3F是如實施例1所例舉的NRIs在緩解血管舒縮不穩定中的作用的圖形表述。圖3A所示為在嗎啡依賴的大鼠模型(MD模型)中，熱潮對去鬱敏(desipramine)的劑量應答。圖3B所示為去鬱敏以10mg/kg皮下給藥於OVX誘導的體溫調節機能障礙遙測模型。圖3C所示為MD模型中的瑞波西汀(reboxetine)劑量應答。圖3D所示為MD模型中對於各種劑量的瑞波西汀，TST隨時間的變化。圖3E所示為MD模型中對於各種劑量的1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇(824)，TST隨時間的變化。圖3F所示為對介質1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環己醇(WY-781)和1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環己醇(WY-867)的最大熱潮。
圖4所示為嗎啡依賴的大鼠模型中，熱潮對NRI(去鬱敏)結合SRI(氟西汀10mg/kg)的劑量應答(參照實施例2)。
圖5A，5B，5E，5F，5G，5H和5J所示為MD模型中萬拉法新(venlafaxine)，DVS-233/ODV，R-萬拉法新(R-venlafaxine)，S-萬拉法新(S-venlafaxine)，R-ODV，S-ODV和帕羅西汀(paroxetine)各自的劑量應答。圖5C和5D所示為遙測模型中的萬拉法新(venlafaxine)(15mg/kg，皮下給藥)和DVS-233(60mg/kg，皮下給藥)(*指與介質對照相比，p＜0.05)(參照實施例3)。
圖6證明了MD模型中α2-腎上腺素能拮抗劑(阿替美唑(Atipamezole))與去鬱敏相結合對納洛酮(naloxone)誘導的熱潮的相加作用(參照實施例4)。
發明詳述本發明涉及調節去甲腎上腺素水平的化合物和含化合物的組合物，用於預防和治療由諸如體溫調節機能障礙引起的血管舒縮症(VMS)等，例如由絕經前，絕經期和絕經後女人以及自然，化學或手術引起的男性更年期的男人所遭受的症狀。本發明的一些方面涉及去甲腎上腺素重攝取抑制劑的化合物和組合物單獨或與5-羥色胺重攝取抑制劑相結合，用於調節去甲腎上腺素系統的用途。本發明另一方面涉及具有去甲腎上腺素重攝取抑制劑活性結合腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的化合物和化合物的組合物，可以單一化合物或化合物的組合的形式。
相信本發明所述為血管舒縮不穩定和/或機能障礙的治療，緩解，抑制和/或預防領域提供了實質性突破。
當雌激素水平較低或缺少雌激素時，NE和5-HT之間的正常水平即被改變，神經遞質水平的這一改變可導致體溫調節中樞的敏感度改變。化學水平的改變可在體溫調節中樞內轉變為熱感覺，並且作為應答，下丘腦可活化下行自主通路，並導致經由血管舒張和出汗的熱耗散(熱潮)(圖1)。相應地，雌激素喪失可導致去甲腎上腺素活性的改變。
腦幹的核周體中合成的去甲腎上腺素在下丘腦和腦幹的神經末梢處釋放。在下丘腦中，NE調節存在於體溫調節中樞的神經元的活性。在腦幹中，NE支配5-羥色胺能神經元(5HT)，並且經由腎上腺素能α1和腎上腺素能α2後突觸受體而作用，從而刺激5-羥色胺能系統的活性。作為回應，5-HT神經元也調節體溫調節中樞的活性並反饋給NE神經元。經由該反饋連接，5-HT經由5-HT2a受體作用，抑制了NE神經元的活性。突觸間隙中的去甲腎上腺素也被位於NE神經元中的NE轉運蛋白(NET)吸收。轉運蛋白將NE再循環，並使其可用於多重神經傳遞(圖2)。
本發明通過使去甲腎上腺素減少的活性恢復的方法，而提供了血管舒縮症的治療。下丘腦或腦幹中的去甲腎上腺素活性的提升可通過如下方法進行(i)阻斷NE轉運蛋白的活性，(ii)以拮抗劑阻斷前突觸的腎上腺素能α2受體的活性，或(iii)以5-HT2a拮抗劑阻斷NE神經元上的5-HT活性。
在一個實施方案中，已經發現以低於通常用於抗抑鬱效力劑量，即低劑量使用NRI化合物，可導致維持正常的體溫調節內平衡的治療改善。此外，NRI化合物與SRI化合物相結合可令人驚訝地得到一系列優點，諸如與劑量相關的療效精確度更清晰，副作用報告減少，由於協同活性而使治療更出色，以及相應地，治療指標改善。例如，高劑量的NRIs或NRI/SRI化合物單獨可誘發嘔吐，噁心，出汗和熱潮(Janowsky等，Journal of Clinical Psychiatry，1984，45(10 Pt 2)3-9)。本發明對血管舒縮症的治療或預防不會產生單獨使用高劑量NRI所引起的副作用。
在一個實施方案中，本發明涉及在需要的受試者中治療或預防血管舒縮症的方法，包含下列步驟對所述受試者施用組合物，所述組合物含有治療有效量的至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽。
在優選實施方案中，化合物所具有SERT∶NET的選擇性比例低於約1,000∶1。在其他優選實施方案中，化合物具有SERT∶NET的選擇性比例高於約2∶1，更優選地高於約5∶1，甚至更優選地高於約10∶1。
在其他優選實施方案中，本發明涉及的方法中組合物進一步含有治療有效量的至少一種5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽。在某些優選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和5-羥色胺重攝取抑制劑並行給藥。對於納洛酮(naloxone)誘發熱潮的大鼠，與介質治療相比，低劑量的已知NRI化合物去鬱敏可使TST減少50％。
SRIs的實例包括但不限於，氟西汀(fluoxetine)，帕羅西汀(paroxetine)，舍曲林(Sertraline)，氟伏沙明(fluvoxamine)，以及其組合和可藥用鹽。
NRIs的實例包括但不限於馬普替林(maprotiline)；瑞波西汀(reboxetine)；norpramine，去鬱敏(desipramine)；尼索西汀(nisoxetine)；阿託莫西汀(atomoxetine)；阿莫沙平(amoxapine)；多慮平(doxepin)；lofepramin；amitryptyline；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇；1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]環己醇；1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-[4-甲基-1-哌嗪基]乙基]環己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]環己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙基]環己醇；1-[2-(3-氯苯基)1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]環己醇；1-[2-[4-(6-氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]環己醇；1-[2-[4-(苯基甲基)]-1-哌嗪基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]環己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]環己醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]環己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]環戊醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]環己醇；1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]環己醇；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環己醇；1-[2-二甲氨基]-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基-乙基]-環己醇；以及其組合和可藥用鹽。優選的NRIs包括去鬱敏(desipramine)和1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇，特別是1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇的純R和S對映異構體。二甲基胺衍生物可按照例如US-A-4,535,186中所述進行合成，該專利公開內容此處以其全部引為參考。哌嗪衍生物可按照例如US-A-4,826,844中所述進行合成，該專利公開內容此處以其全部引為參考。
在另一實施方案中，具有去甲腎上腺素重攝取抑制劑(NRI)活性和5-羥色胺重攝取抑制劑(SRI)活性的雙重作用化合物在維持正常體溫中起重要作用。單獨的SRI化合物不會緩解熱潮。而令人驚訝的是，將NRI化合物去鬱敏(desipramine)與SRI化合物一同給藥時，可顯著提高由納洛酮(naloxone)誘導的熱潮的緩解。相應地，在5-羥色胺重攝取抑制劑存在下，去甲腎上腺素重攝取抑制劑的效力顯著增加。
在另一實施方案中，本發明涉及在需要的受試者中治療或預防血管舒縮症的方法，包含下列步驟對所述受試者施用治療有效量的至少一種雙重NRI/SRI化合物或其可藥用鹽，
其中所述量為低於約37.5毫克/天，優選地低於約30毫克/天，更優選地低於約25毫克/天，更優選地低於約20毫克/天，低於約15毫克/天，低於約10毫克/天，以及低於約5毫克/天。令人驚訝地，這些治療有效量低於現有技術中為實現血管舒縮症的減輕所使用的水平。
雙重NRI/SRI化合物的實例有萬拉法新(venlafaxine)，O-去甲基-萬拉法新(DVS-233或ODV)，米那普侖(milnacipran)，度洛西汀(duloxetine)，以及其組合和可藥用鹽。相應地，上面提及的NRI或SRI例如萬拉法新(venlafaxine)，度洛西汀(duloxetine)或米那普侖(milnacipran)的任意組合，或者具有雙重NRI/SRI活性的組分(雙重作用化合物)均可用來維持正常的體溫調節內平衡，而不會產生所報導的副作用。
在另一實施方案中，萬拉法新(venlafaxine)能夠緩解由腎上腺素能α2受體拮抗劑阿替美唑(atipamezole)誘導的依賴納洛酮的高熱潮。該結果揭示了萬拉法新(venlafaxine)通過腎上腺素能α2受體增加去甲腎上腺素信號傳導的可能機制。
NRI和SRI的組合比單獨使用SRI治療血管舒縮症具有一些其他優點。單獨的SRI可誘發嘔吐，噁心和性功能障礙(Annals of Oncology，2000，1117-22)。SRI和NRI活性的組合會減少SRI的有效劑量，從而使SRI副作用減少，並加快了藥物作用的開始。例如，當劑量逐漸增加的NRI和10mg/kg劑量的SRI一同給藥時，使用3mg/kg劑量的去鬱敏(desipramine)與10mg/kg劑量相比熱潮減輕了100％(圖4)。
在其他優選實施方案中，本發明涉及的方法中組合物進一步含有治療有效量的至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽。在某些優選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑同時或並行給藥。在某些優選實施方案中，腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2A受體、腎上腺素能α2B受體、腎上腺素能α2C受體或腎上腺素能α2D受體具有選擇性。
已經知道腎上腺素能α2受體拮抗劑可誘導熱潮。而令人驚訝的是，當腎上腺素能α2受體拮抗劑與NRI化合物一同給藥時，可導致熱潮的減輕。在一個實施方案中，當NRI與腎上腺素能α2受體拮抗劑一同給藥時，可使納洛酮(naloxone)誘導的熱潮的減輕增加50％以上。由此證明，當NRI與腎上腺素能α2受體拮抗劑一同給藥時，NRI的效力可得到加強。根據所施用的腎上腺素能α2受體拮抗劑的劑量，NRI的劑量可能需要調整，以便阻止副作用而不會改變對熱潮的效力。本領域普通技術人員無需過多實驗即會知道如何確定此類劑量。
腎上腺素能α2受體拮抗劑的實例包括但不限於，阿替美唑(atipamezole)；2-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]-4，4-二甲基-1，3-(2H，4H)-異喹啉二酮二鹽酸鹽(ARC 239二鹽酸鹽)；2-[(4，5-二氫-1H咪唑-2-基)甲基]-2，3-二氫-1-甲基-1H-異吲哚馬來酸酯(BRL 44408馬來酸酯)；BRL48962；BRL41992；SKF 104856；SKF 104078；MK912；2-(2-乙基-2，3-二氫-2-苯並呋喃基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽(益法羅辛(efaroxan)鹽酸鹽)；2-(1，4-苯並二噁烷-2-基)-2-咪唑啉鹽酸鹽(咪唑克生(idazoxan)鹽酸鹽)；2-(1-乙基-2-吲唑基)甲基-1，4-苯並二噁烷鹽酸鹽(咪洛克生(imiloxan)鹽酸鹽)；17α-羥基-20α-育亨烷-16β-羧酸，甲基酯鹽酸鹽(蘿芙素(rauwolscine)鹽酸鹽)；(8αR，12αS，13αS)-5，8，8α，9，10，11，12，12α，13，13α-去氫-3-甲氧基-12-(乙基磺醯基)-6H-異喹啉並[2，1-Y][1，6]萘啶鹽酸鹽(RS 79948鹽酸鹽)；2-(2，3-二氫-2-甲氧基-1，4-苯並二喔星-2-基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽(RX 821002鹽酸鹽)；8-[(2，3-二氫-1，4-苯並二喔星-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮(螺沙群(spiroxatrine))；17α-羥基育亨烷-16α-羧酸甲酯鹽酸鹽(育亨賓鹽酸鹽)；以及其組合和可藥用鹽。這些化合物的一些可購自TocrisCookson Inc.，Ellisville，MO。
在某些優選實施方案中，腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2A受體、腎上腺素能α2B受體、腎上腺素能α2C受體或腎上腺素能α2D受體具有選擇性。已知BRL44408和BRL48962對腎上腺素能α2A受體拮抗劑具有選擇性。咪洛克生(imiloxan)是已知的選擇性腎上腺素能α2A受體拮抗劑。蘿芙素(rauwolscine)和MK912是已知的選擇性腎上腺素能α2A受體拮抗劑。
在其他實施方案中，本發明涉及藥物組合物，含有a.至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽；b.至少一種5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽；以及c.至少一種可藥用載體。
通常，基於藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為從約0.1重量％至約90重量％，而5-羥色胺重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為從約0.1重量％至約90重量％。優選地，基於藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約1重量％，而5-羥色胺重攝取抑制劑的存在水平為至少約1重量％。更優選地，基於藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約5重量％，而5-羥色胺重攝取抑制劑的存在水平為至少約5重量％。更優選地，基於藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約10重量％，而5-羥色胺重攝取抑制劑的存在水平為至少約10重量％。更優選地，基於藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約25重量％，而5-羥色胺重攝取抑制劑的存在水平為至少約25重量％。
在其他實施方案中，本發明涉及藥物組合物，含有a.至少一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽；b.至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽；以及c.至少一種可藥用載體。
通常，基於藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為從約0.1重量％至約90重量％，而腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽的存在水平為從約0.1重量％至約90重量％。優選地，基於藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約1重量％，而腎上腺素能α2受體拮抗劑的存在水平為至少約1重量％。更優選地，基於藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約5重量％，而腎上腺素能α2受體拮抗劑的存在水平為至少約5重量％。更優選地，基於藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約10重量％，而腎上腺素能α2受體拮抗劑的存在水平為至少約10重量％。更優選地，基於藥物組合物的總重，去甲腎上腺素重攝取抑制劑或其可藥用鹽的存在水平為至少約25重量％，而腎上腺素能α2受體拮抗劑的存在水平為至少約25重量％。
在某些優選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑是單一化合物。在其他優選實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑是兩種或多種化合物的組合。
此類組合物是根據可接受的製藥規程而製備，例如由Alfonoso R.Gennaro編輯，1985年由Mack Publishing Company，Easton，PA出版的Remingtons Pharmaceutical Sciences第17版中所述。可藥用載體是指與製劑中的其他成分相容並且生物學可接受的物質。
本發明的化合物可單純地或與其他常規藥物載體相結合，經口服或腸胃外途徑給藥。適用的固體載體包括一種或多種還可擔當調味劑，潤滑劑，增溶劑，懸浮劑，填充劑，滑動劑，壓縮助劑，粘合劑或片劑分解劑或封膠材料的物質。對於粉劑，載體是與微細活性成分相混合的微細固體。對於片劑，則將活性成分以合適比率與具有必要壓縮屬性的載體混合，並以所期望的形狀和尺寸壓實。粉劑和片劑優選地含有高達99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，澱粉，凝膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidine)，低熔蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用於製備溶液，懸浮劑，乳液，糖漿和酏劑。本發明的活性成分可溶解或懸浮於可藥用的液體載體中，所述液體載體例如水，有機溶劑，此二者的混合物或可藥用的油或脂肪。液體載體可含有其他合適的藥物添加劑例如增溶劑，乳化劑，緩衝液，防腐劑，甜料，調味劑，懸浮劑，增稠劑，顏料，粘度調節劑，穩定劑，或滲透壓調節劑(osmo-regulator)。用於口服和腸胃外給藥的液體載體的合適例子包括水(特別地含有如上的添加劑，例如纖維素衍生物，優選為羧甲基纖維素鈉溶液)，醇類(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物，以及油(例如分級的椰油和花生油)。對於腸胃外給藥，載體還可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。對於腸胃外給藥，應將無菌液體載體用於無菌液體形式的組合物中。
液體藥物組合物可通過例如肌內、腹膜內或皮下注射而給藥，所述液體藥物組合物是無菌溶液或懸浮液。無菌溶液也可靜脈內給藥。口服給藥則可以是液體或固體組合物形式。
藥物組合物優選地是以單位劑量的形式，例如片劑，膠囊，粉劑，溶液，懸浮劑，乳劑，粒劑或栓劑。組合物以此類形式細分成含有適量活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如小包粉劑，小瓶，安瓿，含有液體的預填裝注射器或小藥袋。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑，或可以是包裝形式的合適數量的任意此類組合物。
為完全理解本說明書中的術語和縮寫，提供如下定義。
此處和所附權利要求中所用的單數形式，如果上下文沒有另外明確指示，均包括複數引用。由此，例如關於「一種拮抗劑」包括許多此類拮抗劑，而提到「一種化合物」則涉及一種或多種本領域己知的化合物及其同等物，等等。
短語「血管舒縮症」，「血管舒縮不穩定症」和「血管舒縮失調」包括但不限於由體溫調節機能障礙等引起的熱潮(潮)，失眠，睡眠失調，情緒紊亂，易怒，過度排汗，盜汗，疲勞等等。
術語「熱潮」是本領域公認的術語，是指受試者體溫的急發性失調，典型地由突然的肌膚紅潮組成，通常伴有排汗。術語「熱潮」可與術語血管舒縮症，血管舒縮不穩定症，血管舒縮機能障礙，盜汗，血管舒縮失調和潮熱互換使用。
此處使用的短語「具有去甲腎上腺素重攝取抑制劑活性的化合物」是指抑制通過中樞和/或周圍神經系統和/或周圍系統的神經元攝取去甲腎上腺素(NE)，從而改變NE水平的化合物，並且由EC50值或通過對人轉運蛋白特異性結合的NE攝取百分比的測量，所述化合物具有SERT∶NET活性的選擇性比例至少約1∶1。優選地，SERT∶NET的選擇性比例不超過約1000∶1。優選地，SERT∶NET的選擇性比例大於約2∶1。更優選地，SERT∶NET的選擇性比例大於約5∶1。更優選地，SERT∶NET的選擇性比例大於約10∶1。在替換性實施方案中，SERT∶NET的比例大於約10∶1至小於約500∶1，優選為小於約300∶1。
此處使用的短語「具有5-羥色胺重攝取抑制劑活性的化合物」是指抑制通過中樞和/或周圍神經系統和/或周圍系統的神經元攝取5-羥色胺，從而增加5-羥色胺水平的化合物。
此處使用的短語「具有雙重NRI/SRI活性的化合物」是指具有5-羥色胺重攝取抑制劑和去甲腎上腺素重攝取抑制劑的雙重活性的單一化合物。此處使用的具有雙重活性的化合物是雙重作用化合物。
說明書中的縮寫對應於如下量度，技術，屬性或化合物單位「min」指分鐘，「h」指小時，「μL」指微升，「mL」指毫升，「mM」指毫摩爾濃度，「M」指摩爾濃度，「mmole」指毫摩爾，「cm」指釐米，「SEM」指平均標準誤差，「IU」指國際單位。「Δ℃」和ΔTST指在納洛酮(naloxone)誘導熱潮之前使15分鐘基線TST歸一化，尾部肌膚溫度的變化。「ED50值」指導致觀測情況或效果有50％緩解的劑量(50％平均最大終點)。
「尾部肌膚溫度」縮寫為TST。
「去甲腎上腺素轉運蛋白」縮寫為NET。
「人去甲腎上腺素轉運蛋白」縮寫為hNET。
「5-羥色胺轉運蛋白」縮寫為SERT。
「人5-羥色胺轉運蛋白」縮寫為hSERT。
「去甲腎上腺素重攝取抑制劑」縮寫為NRI。
「選擇性去甲腎上腺素重攝取抑制劑」縮寫為SNRI。
「5-羥色胺重攝取抑制劑」縮寫為SRI。
「選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑」縮寫為SSRI。
「去甲腎上腺素」縮寫為NE。
「5-羥色胺」縮寫為5-HT。
「皮下」縮寫為sc。
「腹膜內」縮寫為ip。
「口服」縮寫為po。
本公開內容的上下文中將採用許多術語。此處使用的術語「治療」包括預防性(例如預防劑)，治療性或緩解性的治療，此處使用的術語「處理」也包括預防性，治療性或緩解性的治療。
「治療有效量」是指以某一劑量並經必要的時間段可達到期望結果的有效用量。特別地，「治療有效量」指能增加患血管舒縮症的受試者的去甲腎上腺素水平，以部分或完全補償甾醇利用度的缺乏的化合物或化合物的組合物的用量。在本發明中，激素水平的改變將影響所需化合物的用量。例如，絕經前狀態由於激素水平高於絕經期狀態，因而所需化合物水平較低。
可以理解，對於不同患者，本發明組分的治療有效量不僅隨所選定的特定化合物、組分或組合物，給藥途徑，以及組分(單獨或與一種或多種藥物組合)在個體內引起所期望的反應的能力而改變，而且還隨諸如疾病狀態或待緩解的狀況嚴重度，激素水平，年齡，性別，個體重量，患者所處狀態，以及待治療的病情的嚴重度，對特定患者的並行藥物治療及其後的特殊飲食等因素而改變，以及隨本領域人員能辨別的其他因素而改變，合適劑量的最終決定權在主治醫生。可對劑量方案進行調整，以提供改進的治療反應。治療有效量還指組分的任何毒性或有害效果均被治療有益效果超出的用量。
優選地，本發明的化合物以某一劑量給藥並持續一段時間，使得與治療開始之前相比，熱潮的數量得到減少。與治療之前的熱潮的嚴重程度相比，此種治療對於減少仍存在的任何熱潮的總嚴重程度或強度分布也有益處。
例如，對於正經受任意數量的熱潮的患者，施用具有NRI活性的化合物或SRI與NRI活性化合物的組合，優選劑量為從約0.1毫克/天至約200毫克/天，更優選為從約1毫克/天至約100毫克/天，最優選為從約1毫克/天至約50毫克/天，持續足夠的時間，以使熱潮或諸如熱潮的數量和/或嚴重度減少和/或基本消除。
此外，可將具有NRI活性的化合物與具有腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的化合物共同給藥，優選劑量為從約0.1毫克/天至約300毫克/天，更優選為從約1毫克/天至約200毫克/天，最優選為從約1毫克/天至約100毫克/天，持續足夠的時間，以使熱潮或諸如熱潮的數量和/或嚴重度減少和/或基本消除。
此處的術語「組分」，「化合物的組合物」，「化合物」，「藥物」，「藥理學活性劑」，「活性劑」或「藥劑」可互換使用，是指當施用於受試者(人體或動物)時，可通過局部和/或全身作用而誘導出所期望的藥理學和/或生理學效應的一種或多種化合物或其組合物。此處的組分可單獨含有NRI活性，或含有NRI和SRI活性的組合。本發明的組分可基本不含有SRI活性，或表現出NRI活性而基本不存在SRI活性。此外，本發明的化合物可含有NRI活性與腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的組合。
此處的術語「組分」，「藥物」，「藥理學活性劑」，「活性劑」或「藥劑」可互換使用，是指當施用於生物體(人體或動物)時，可通過局部和/或全身作用而誘導出所期望的藥理學和/或生理學效應的一種或多種化合物或其組合物。此處的組分可含有去甲腎上腺素重攝取抑制活性或者5-羥色胺重攝取抑制活性與去甲腎上腺素重攝取抑制活性的結合。此外，此處的組分可含有去甲腎上腺素重攝取抑制活性與腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的結合。
術語「調節」指增強或抑制生物學活性或過程的功能性質的能力，例如受體結合或信號傳導的活性。此類增加或抑制可能伴隨特定事件的發生而出現，例如信號轉導通路的活化，和/或可能僅出現於特定細胞類型中。調節子旨在含有任意化合物，例如抗體，小分子，肽，寡肽，多肽或蛋白質，優選為小分子或肽。
此處使用的術語「抑制劑」指抑制或減少特異活性的任意試劑，所述活性例如5-羥色胺重攝取活性或去甲腎上腺素重攝取活性。
術語「抑制劑」旨在含有對優選為人的哺乳動物去甲腎上腺素重攝取或5-羥色胺重攝取和去甲腎上腺素重攝取兩者顯示出部分或完全競爭和/或抑制效應的任意化合物，例如抗體，小分子，肽，寡肽，多肽或蛋白質，優選為小分子或肽，由此使去甲腎上腺素重攝取或5-羥色胺重攝取和去甲腎上腺素重攝取兩者的一些或全部生物學效應得以減少或阻斷，優選為減少。
在本發明中，NRIs，SRIs，NRI/SRIs和腎上腺素能α2受體拮抗劑可以可藥用鹽的形式製備。此處使用的術語「可藥用鹽」指由可藥用的非毒性酸製得的鹽，包括無機鹽和有機鹽。合適的非有機鹽包括無機和有機酸的鹽，所述無機或有機酸例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙烯磺酸，富馬酸，葡糖酸，穀氨酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，蘋果酸，馬來酸，扁桃酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，雙羥萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對-甲苯磺酸等等。特別優選為鹽酸，氫溴酸，磷酸和硫酸的鹽，最優選為鹽酸鹽。
此處使用的「給藥」，指直接施用本發明的化合物或組合物，或者施用在體內會生成相同量的活性化合物或物質的前藥，衍生物或類似物。
本發明包括NRIs，SRIs，NRI/SRIs和腎上腺素能α2受體拮抗劑的前藥。此處使用的「前藥」指在體內通過代謝手段(例如水解)可轉化成NRIs，SRIs，NRI/SRIs和腎上腺素能α2受體拮抗劑的化合物。本領域中已知有各種形式的前藥，例如Bundgaard編輯的「Design ofProdrugs」，Elsevier(1985)；Widder等編輯的「Methods in Enzymology」第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等編輯的「Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development」第5章，113-191(1991)；Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews，1992，81-38；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，1988，77285et seq.；以及Higuchi和Stella編輯的「用作新型藥物傳送體系的前藥」，American Chemical Society(1975)中所述。
在本發明中，NRIs，SRIs，NRI/SRIs和腎上腺素能α2受體拮抗劑可以可藥用鹽的形式而製備，包括有機酸鹽和無機物。優選的是NRIs的酸加成鹽。
另外，本發明的化合物可以非溶劑化及溶劑化形式與可藥用的溶劑一起存在，所述可藥用的溶劑例如水，乙醇等。通常，認為溶劑化形式與非溶劑化形式對本發明是等效的。
根據本發明，供使用的藥物組合物含有去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者5-羥色胺重攝取抑制劑與去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者其可藥用的鹽，並連同有可藥用載體。組合物可含有一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者一種或多種的5-羥色胺重攝取抑制劑與去甲腎上腺素重攝取抑制劑作為活性成分，並連同一種或多種可藥用載體。
根據本發明，供使用的藥物組合物含有去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者腎上腺素能α2受體拮抗劑與去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者其可藥用的鹽，並連同有可藥用載體。組合物可含有一種或多種去甲腎上腺素重攝取抑制劑，或者一種或多種的腎上腺素能α2受體拮抗劑與去甲腎上腺素重攝取抑制劑作為活性成分，並連同一種或多種可藥用載體。
本發明的一些化合物可含有手性中心，此類化合物可以立體異構體(即對映異構體)的形式存在。本發明包括所有此類立體異構體以及其任意的混合物，包括消旋混合物。立體異構體的消旋混合物以及基本純的立體異構體處於本發明範圍之內。此處使用的術語「基本純」指相對於其他可能的立體異構體，所期望的立體異構體至少約90摩爾％，更優選為至少約95摩爾％，最優選為至少約98摩爾％。優選的對映異構體可通過本領域人員已知的任意方法從消旋混合物分離出來，所述已知的任意方法包括高效液相色譜(HPLC)和手性鹽的生成和結晶化，或者通過此處描述的方法而製備。例如參見Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron，332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds，(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268頁(E.L.Eliel編輯，University of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
根據本發明，供使用的藥物組合物含有單一的NRI，NRI/SRI或者NRI與至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑的組合，或者其可藥用的鹽，並連同有可藥用載體。組合物可含有一種或多種NRI(s)，一種或多種的NRI和SRI，一種或多種NRI/SRI(s)或者一種或多種的NRI和腎上腺素能α2受體拮抗劑作為活性成分，並連同一種或多種可藥用載體。
術語「組合治療」指施用兩種或多種治療劑或化合物，以治療本公開內容中所述的醫治狀況或紊亂，例如熱潮，出汗，體溫調節相關狀況或紊亂或其他。此類施用包括將這些治療劑或化合物以相同方式共同施用，例如以具有NRI/腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的單一化合物形式，或者以各自具有NRI，SRI或腎上腺素能α2受體拮抗劑活性的多種獨立化合物形式。另外，此類施用還包括以並行方式使用每一種類型的治療劑。任一情況下，治療方案均能提供藥物組合在治療此處描述的狀況或紊亂中的有益效果。
給藥途徑可以是將活性去甲腎上腺素重攝取抑制劑或5-羥色胺重攝取抑制劑與去甲腎上腺素重攝取抑制劑有效轉運至合適或所期望的作用位點的任意途徑，例如口、鼻、肺、透皮的諸如被動或離子滲入傳遞，或者是腸胃外途徑，例如直腸、團注(depot)、皮下、靜脈內、尿道、肌內、鼻內、眼用溶液或軟膏。此外，去甲腎上腺素重攝取抑制劑與5-羥色胺重攝取抑制劑可並行或同時給藥。
術語「受試者」或「患者」指可以本發明的組合物和/或方法治療的包括人在內的動物。如無特別指代性別，術語「受試者」或「患者」旨在既指雄性也指雌性。相應地，術語「患者」包含可從血管舒縮失調的治療或預防中獲益的任意哺乳動物，例如人類，特別地如果哺乳動物是雌性，則任意地可以是絕經前、絕經期或絕經後階段。此外，術語患者包含包括人在內的雌性動物，並且對於人，則不僅是年長已過絕經期的婦女，還包括子宮切除或由於其他原因雌激素產生受抑制的婦女，例如長期服用皮質類固醇的婦女，患有Cushing氏綜合症或生殖腺發育不全的婦女。然而，術語「患者」並不旨在限於婦女。
術語「過早絕經」或「人為絕經」指可發生於40歲前的由於未知原因而致的卵巢衰竭。這可能與抽菸，高海拔生活或營養狀況不良有關。人為絕經可由卵巢切除術，化學治療，骨盆輻射或損傷卵巢血液供應的任何方法而引起。
術語「絕經前」指絕經期之前，術語「絕經期」指在絕經過程中，術語「絕經後」指絕經之後。「卵巢切除術」指一側或雙側卵巢的摘除，並可根據Merchenthaler等，Maturitas，1998，30(3)307-316而完成。
「副作用」指採用試劑或措施所致目的之外的其他後果，例如除施用藥物所希求獲益的作用外，由藥物產生的尤其是對組織或器官系統的不利影響。例如在單獨使用高劑量NRIs或NRI/SRI化合物的情況下，術語「副作用」可指諸如嘔吐，噁心，出汗和熱潮的此類狀況(Janowsky等，Journal of Clinical Psychiatry，1984，45(10 Pt 2)3-9)。
實施例本發明進一步由如下實施例詳細說明，如無另外聲明，其中所有等份和百分比均以重量計並且度數為攝氏度。應當理解，這些實施例雖然指代了本發明的優選實施方案，但僅僅是以舉例方式給出。從上面的討論和這些實施例，本領域人員可明確本發明的基本特性，並且可對本發明作各種改變和修正以使其適應各種用途和狀況，而不會偏離本發明的主旨和範圍。
通用方法試劑萬拉法新(venlafaxine)和O-去甲基-萬拉法新(DVS-233或ODV)可按US-A-4,535,186中所述製備。去鬱敏(Desipramine)可按US-A-3,454,554中所述製備。瑞波西汀(Reboxetine)可按美國專利公布號2002/0107249中所述製備。1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇(外消旋)，R-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇，S-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇，1-[1-(3-氯苯基)-2-二甲氨基]乙基]環己醇，1-[1-(3-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-乙基]-環己醇和1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環己醇可按US-A-4,826,844(哌嗪衍生物)或US-A-4,535,186(二甲氨基衍生物)中所述製備。如下試劑可從市場購買氟西汀(fluoxetine)(Sigma，St.Louis，MO)，嗎啡生物鹼顆粒(Murty Pharmaceuticals，Lexington，KY)，阿替美唑(atipamezole)(Pfizer，NY，NY)，克他命(ketamine)(Phoenix Pharmaceutical，Belmont，CA)，以及納洛酮(Naloxone)(Research Biochemicals International，St.Louis，MO)。
服藥所有劑量均基於mg/kg製備。化合物溶解於無菌水，0.25％吐溫/甲基纖維素或2.0％吐溫/甲基纖維素，並經皮下(sc)或腹膜內(ip)注射，以如下劑量使用萬拉法新(venlafaxine)((1，8，10，20和40mg/kg)，ODV(1，10，30和60mg/kg)，氟西汀(fluoxetine)(10，20，60mg/kg)，去鬱敏(desipramine)(0.01，1.0，10和30mg/kg)，瑞波西汀(reboxetine)(0.01，1.0，10，30和60mg/kg)，R-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇(30mg/kg，ip)，R-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇，(30mg/kg，ip)，S-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇，(30mg/kg，ip)，1-[1-(3-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-乙基]-環己醇(30mg/kg，ip)，1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環己醇(30mg/kg，sc)，1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環己醇(30mg/kg，sc)，和阿替美唑(atipamezole)(1mg/kg)。克他命(Ketamine)(Ketaject，Phoenix Pharmaceuticals，Belmont，CA)以40mg/kg劑量經肌內注射於後肢，所述劑量確定具有輕微鎮靜作用，但不會引起尾部肌膚溫度的改變。
動物從供貨商(Taconic，Germantown，NY)獲取切除卵巢的Sprague-Dawley大鼠(180-220g)，並於12小時亮/暗周期下單獨安置於維持在25℃下的室內。對動物提供標準鼠食和水，隨意食用。
嗎啡依賴模型每天對切除卵巢的大鼠注射一次介質，持續8-9天，以使應激反應最小化，然後在試驗日施用化合物。服藥的第4天，通過將兩個緩釋嗎啡顆粒(75mg/顆粒)經皮下植入背部肩胛區域，從而誘導出嗎啡依賴性。該模型是基於已確定的嗎啡依賴納洛酮(naloxone)誘導的熱潮範例，所述熱潮範例可由雌激素治療而逆轉(Katovich等，Proceedings of the Society for Experimental BiologyMedicine，1990，193(2)129-35)。植入後4到6天，以阿片拮抗劑(納洛酮(naloxone))誘導出嗎啡的停止給藥，從而引起TST的瞬時增加。在典型實驗中，注射納洛酮(naloxone)之前40至60分鐘，對大鼠施用最後劑量的試驗化合物。以克他命(ketamine)使大鼠略微鎮靜，將連至MacLab數據獲取系統的熱敏電阻綁定至尾巴的底部。對尾巴肌膚溫度連續監控35分鐘以建立基線溫度。隨後施用納洛酮(naloxone)，並另外測量35-60分鐘的TST(總記錄時間70-95分鐘)。
遙測模型該模型由之前報導的描述晝夜TST模式的雌激素調節的規程修正而得(Berendsen等，2001)。在24小時階段中，未經閹割的周期大鼠在活躍(黑暗)階段TST減少，而在非活躍(光亮)階段TST保持增加。對於OVX大鼠，TST在整個24小時階段均增加，由此TST在活躍階段的通常減少消失了，從而檢測到在活躍階段化合物恢復TST降低的能力。將溫度和物理活性發送器(PhysioTel TA10TA-F40，DataSciences International)經皮下植入背部肩胛區域，並將溫度探針的末端經皮下埋植入尾巴底部2.5釐米深處。經7天的恢復階段後，在研究的剩餘時間裡持續記錄TST讀數。每5分鐘從每一動物採集尾部肌膚溫度讀數，其數值經10秒抽樣階段而獲得。試驗日前一天，通過將12小時活躍(黑暗)階段記錄的溫度讀數進行平均，從而計算每一動物的平均基數TST。在這些研究中，在動物黑暗周期開始前約1小時對其服藥。
統計分析為了分析嗎啡依賴大鼠中納洛酮(naloxone)誘導的TST變化，所有的數據均採用對「治療」和「時間」的雙因子重複測量ANOVA進行分析。對模型進行擬合，以測試治療組之間的應答是否存在顯著差別。將納洛酮(naloxone)給藥指定為計時零點，然後每5分鐘時間間隔進行數據分析。對最初的三個讀數進行平均，並作為基線TST得分。所有數據均以ΔTST方式分析(每一時間點的TST減去基線)。將各治療組中在每一時間點處的多重比較(LSD p-值)用於分析。當觀察到TST最大變化時，通過對施用納洛酮(naloxone)後15分鐘的峰值應答時間處的統計差別進行評測，從而確定熱潮減輕的效力。採用定製的應用四參數邏輯模型的SAS-excel(SAS Institute，Cary，NC)應用程式確定ED50值。在ΔTST上完成邏輯劑量的轉換。將最大紅潮(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘的ΔTST)用於分析中，最小紅潮鎖定於零時刻。ED50值報告為使納洛酮(naloxone)誘導的熱潮減輕50％的試驗化合物劑量。Biometrics Department(Wyeth Research，Collegeville，PA)的統計學家開發了定製的JMP應用程式。
在遙測模型中，採用每一大鼠計算的每小時TST值而對化合物恢復TST正常低下的能力評測進行分析，所述每小時TST值通過整個記錄時間中，對每5分鐘獲得的12個溫度讀數進行平均而得到。在遙測模型中，執行雙因子重複測量ANOVA來分析ΔTST。用於分析的模型是ΔTST＝GRP(組)+HR(小時)+GRP*HR+基線。由此，報告的最小均方是預期的平均值，就好比兩組具有相同的基線值。每小時GRP*HR樣品的事後(post-hoc)試驗是每小時各組之間差別的t-試驗。為了保險起見，如果p值＜0.025則認為結果無顯著性。所有的分析均採用SAS PROC MIXED(SAS，Carey，NC)來完成。
實施例1在血管舒縮不穩定的臨床前模型中，NRIs在緩解血管舒縮不穩定中的效果採用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內所述的方法，不同之處在於在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠皮下注射介質(無菌水)或去鬱敏(desipramine)，所述去鬱敏可按美國專利公布號2002/0107249中所述製備，溶解於無菌水中並以0.1，1.0，10和30mg/kg給藥(圖3A)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)去鬱敏劑量依賴地減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮。
對大鼠皮下注射介質(無菌水)或去鬱敏(desipramine)(溶解於無菌水中並以10mg/kg給藥)(圖3B)。在OVX誘導體溫調節障礙的遙測模型中，TST隨時間的改變(Δ℃，平均+SEM)證明去鬱敏(desipramine)顯著減少了整個活躍階段時長中的TST(圖3B)。結果分析表明，在血管舒縮不穩定的大鼠模型中，10mg/kg和30mg/kg劑量的去鬱敏(desipramine)能夠分別減輕90.4％和96.7％的納洛酮(naloxone)誘導的熱潮。另外，NRI化合物可用來恢復正常的體溫調節，如OVX誘導體溫調節機能障礙的遙測模型中所述。
採用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內所述的方法，不同之處在於在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠皮下注射介質(無菌水)或瑞波西汀(reboxetine)，所述瑞波西汀可按US-A-4,229,449中所述製備，溶解於無菌水中並以0.01，1.0，10，30和60mg/kg給藥(圖3C)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)瑞波西汀劑量依賴地減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮。
採用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內所述的方法，不同之處在於對大鼠皮下注射介質(無菌水)，瑞波西汀(reboxetine)(按美國專利公布號2002/0107249A1中所述製備，溶解於無菌水中並以0.01，1.0，10，30和60mg/kg給藥)或1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇(按US-A-4,826,844中所述製備，溶解於無菌水中並以7.5，15，30mg/kg給藥)。在嗎啡依賴的大鼠模型中，TST隨時間的改變(Δ℃，平均)表明瑞波西汀(reboxetine)(圖3D)和1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]環己醇(圖3E)均劑量依賴地減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮。此結果表明以NRIs增加NE水平可緩解血管舒縮不穩定。
採用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內所述的方法，不同之處在於在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠腹膜內注射介質(0.25％吐溫/甲基纖維素)或1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]環己醇(WY-781)和1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲苯基)乙基]環己醇(WY-867)(根據US-A-4,535,186製備，溶解於0.25％吐溫/甲基纖維素中，並以30mg/kg給藥)(圖3F)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)兩種化合物均劑量依賴地減輕了MD模型中納洛酮(naloxone)誘導的熱潮。
實施例2NRI結合SRI對血管舒縮不穩定的緩解作用採用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內所述的方法，不同之處在於在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠皮下注射介質(無菌水)，去鬱敏(desipramine)(按US-A-3,454,554中所述製備，溶解於無菌水中並以0.1，1.0，10mg/kg給藥)或氟西汀(fluoxetine)(Sigma，溶解於無菌水中，以10，30，60mg/kg給藥)，或者10mg/kg的氟西汀(fluoxetine)與如上所列劑量遞增的去鬱敏(desipramine)的組合。
在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，去鬱敏(desipramine)劑量依賴地減輕了MD模型中納洛酮(naloxone)誘導的熱潮，但是導致了評估線的輕微傾斜(實線，圖4)。評估線的輕微傾斜是具有多位點相互作用的化合物的特點。因而，採用不減輕納洛酮(naloxone)誘導的熱潮的氟西汀(fluoxetine)劑量，以確定NE和5-HT系統之間是否存在相互作用。在10mg/kg氟西汀(fluoxetine)存在下，去鬱敏(desipramine)劑量應答曲線的評估線的傾斜轉變為自然S形曲線，從而指示了單一位點作用。這些數據表明，在飽和濃度的氟西汀(fluoxetine)存在下，去鬱敏(desipramine)僅通過NE系統而作用。在氟西汀(fluoxetine)存在下，雖然去鬱敏(desipramine)(1mg/kg)的ED50值並沒有改變，但最大有效劑量向左移動。此結果表明NRI化合物(去鬱敏(desipramine)，(10mg/kg))減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮，並且當與5-羥色胺重攝取抑制劑(SRI)氟西汀(fluoxetine)(10mg/kg)共同給藥時，其效力得到顯著增加。因而，NRI和SRI化合物共同給藥(例如去鬱敏(desipramine)+氟西汀(fluoxetine))對治療熱潮更有效。
實施例3具有雙NRI/SRI活性的化合物對血管舒縮不穩定的緩解作用採用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內所述的方法，不同之處在於在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠皮下注射介質(無菌水)，萬拉法新(venlafaxine)(溶解於無菌水中並以1.0，10，20，40mg/kg給藥)或者DVS-233(溶解於無菌水中並以1.0，10，30，60mg/kg給藥)。萬拉法新(venlafaxine)和DVS-233如US-A-4,535,186中所述合成。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，萬拉法新(venlafaxine)劑量依賴地(ED50值＝15+7mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5A)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，DVS-233劑量依賴地(ED50值＝30+3mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5B)。
圖5C和5D的方法如通用方法部分中遙測模型內所述。對大鼠皮下注射介質(無菌水)，萬拉法新(venlafaxine)(溶解於無菌水中並以15mg/kg給藥)或DVS-233(溶解於無菌水中並以60mg/kg給藥)。在遙測模型中，TST隨時間的改變(Δ℃，平均+SEM)證明萬拉法新顯著並瞬時降低了活躍階段中的TST(圖5C)。在遙測模型中，TST隨時間的改變(Δ℃，平均+SEM)證明DVS-233顯著並瞬時減少了活躍階段中的TST(圖5D)。結果表明，作為雙重作用的SRI/NRI，萬拉法新(venlafaxine)和DVS-233有效緩解了血管舒縮不穩定。結果表明雙重作用的化合物通過經由NRI組分調節NE系統，從而緩解血管舒縮不穩定。
採用通用方法部分中嗎啡依賴大鼠模型內所述的方法，不同之處在於在施用納洛酮(naloxone)之前1小時，對大鼠皮下注射介質(無菌水)，萬拉法新(venlafaxine)的R-對映異構體(R-萬拉法新，按US-A-4,535,186中所述合成，溶解於無菌水中，並以0.3，1.0，10，30mg/kg給藥)，萬拉法新(venlafaxine)的S-對映異構體(S-萬拉法新，按US-A-4,535,186中所述合成，溶解於無菌水中，並以1.0，10，30，60mg/kg給藥)，O-去甲基萬拉法新的R-對映異構體(R-ODV，按US-A-4,535,186中所述合成，溶解於無菌水中，並以1.0，10，30，60mg/kg給藥)，ODV的S-對映異構體(S-ODV，按US-A-4,535,186中所述合成，溶解於無菌水中，並以1.0，10，30，60mg/kg給藥)，或者帕羅西汀(paroxetine)(按US-A-4,535,186中所述合成，溶解於無菌水中，並以0.5，5.0，15，30mg/kg給藥)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，R-萬拉法新劑量依賴地(ED50＝8.3+3mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5E)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，S-萬拉法新劑量依賴地(ED50＝10.9+3mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5F)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，R-ODV劑量依賴地(ED50＝14.4+13mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5G)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，S-ODV劑量依賴地(ED50＝13.3+8mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5H)。在最大熱潮處(施用納洛酮(naloxone)後15分鐘；Δ℃，平均+SEM)，帕羅西汀(paroxetine)劑量依賴地(ED50＝22.3+11mg/kg)減輕了納洛酮(naloxone)誘導的熱潮(圖5J)。對於R-萬拉法新，S-萬拉法新，R-ODV，S-ODV和帕羅西汀(paroxetine)，基於其對NE系統或NE轉運蛋白系統的活性而選擇所用劑量。結果表明，對於均具有雙重SIR/NRI活性的R-萬拉法新，S-萬拉法新，R-ODV，S-ODV和帕羅西汀(paroxetine)，它們均能有效緩解熱潮。結果表明具有雙重活性的化合物通過增加NE/5-HT平衡由此增加NE傳送，從而使血管舒縮不穩定緩解。
實施例4去鬱敏(desipramine)對腎上腺素能α2受體拮抗劑誘導的血管舒縮不穩定的作用採用通用方法部分中所述的方法，不同之處在於對大鼠皮下注射介質(無菌水)，阿替美唑(atipamezole)鹽酸鹽(選擇性的腎上腺素能α2受體拮抗劑)(Pfizer，NY，NY，溶解於無菌水中，以0.3mg/kg給藥)，去鬱敏(desipramine)(溶解於無菌水中並以1mg/kg給藥)或者阿替美唑(atipamezole)與去鬱敏(desipramine)的結合。在注射納洛酮(naloxone)之前55分鐘施用阿替美唑(atipamezole)，而去鬱敏(desipramine)則在注射納洛酮(naloxone)之前40分鐘給藥(圖6)。
納洛酮(naloxone)給藥之後TST的變化(Δ℃，平均)證明，單獨施用阿替美唑(atipamezole)的大鼠與介質治療的大鼠無顯著區別(圖6)。單獨施用去鬱敏(desipramine)使納洛酮(naloxone)誘導的熱潮減輕了約50％，而與阿替美唑(atipamezole)結合施用則使記錄的效果增加。由去鬱敏(desipramine)與阿替美唑(atipamezole)結合使記錄的效果增加可推斷，血管舒縮不穩定中涉及到腎上腺素能α2受體。此外，這些數據表明，與腎上腺素能α2受體拮抗劑組合給藥時，去鬱敏(desipramine)的效力得到增加。
實施例5對人一元胺攝取轉運蛋白的功能性攝取活性細胞系和培養試劑如Pacholczyk，T.，R.D.Blakely，和S.G.Amara，Nature，1991，350(6316)350-4中所述，將穩定轉染有人hNET的MDCK-Net6細胞培養於含有高葡萄糖DMEM(Gibco，Cat.No.11995)，10％FBS(水解，加熱滅活，US Bio-Technologies，Lot FBD1129HI)和500μg/mlG418(Gibco，Cat.No.10131)的生長培養基中。以300,000細胞/T75燒瓶進行細胞鋪板，細胞每星期拆分兩次。從ATCC(Cat.No.HTB-144)購得JAR細胞系(人胚胎絨膜癌)。將細胞培養於含RPMI 1640(Gibco，Cat.No.72400)，10％FBS(Irvine，Cat.No.3000)，1％丙酮酸鈉(Gibco，Cat.No.1136)和0.25％葡萄糖的生長培養基中。以250,000細胞/T75燒瓶進行細胞鋪板，每星期拆分兩次。對於所有的分析，均將細胞鋪板於Wallac 96孔無菌平板中(PerkinElmer，Cat.No.3983498)。
去甲腎上腺素(NE)攝取分析第一天，將細胞以3000細胞/孔鋪板於生長培養基中，然後保存於細胞恆溫箱(37℃，5％二氧化碳)中。第二天，以含有0.2mg/ml抗壞血酸和10μM優降靈(pargyline)的200μl分析緩衝液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))替換生長培養基。加入化合物之前，將含有細胞與200μl分析緩衝液的培養皿於37℃下平衡10分鐘。於DMSO(10mM)中製備去鬱敏(desipramine)的儲備溶液，並傳送至含有細胞的三重孔，使最終試驗濃度為1μM。從這些孔得到的數據用來定義非特異性的NE攝取(最小NE攝取)。於DMSO(10mM)中製備試驗化合物，並根據試驗範圍(1-10,000nM)稀釋於分析緩衝液中。將25微升的分析緩衝液(最大NE攝取)或試驗化合物直接加入至含有細胞的200μl分析緩衝液的三重孔。將分析緩衝液中的細胞與試驗化合物在37℃下溫育20分鐘。將稀釋於分析緩衝液(120nM最終分析濃度)中的[3H]NE以25μl的等份量遞送至每一孔，並將平板溫育5分鐘(37℃)，以開始NE攝取。通過從平板輕倒出上清液而使反應終止。以200μl分析緩衝液(37℃)對含有細胞的平板洗滌兩次，以除去游離的放射性配體。然後將平板倒置，乾燥2分鐘，然後使其復位並另外風乾10分鐘。將細胞裂解於25μl的0.25N NaOH溶液中(4℃)，置於搖桌上並劇烈振搖5分鐘。細胞裂解後，將75μl的閃爍混合物加入至每一孔，並以薄膜帶密封平板。將平板重新置於搖桌上，劇烈振搖最少10分鐘，以確保有機溶液和水溶液的充分分配。將平板於Wallac Microbeta計數器(PerkinElmer)中計數，以採集原始的每分鐘計數數據。
5-羥色胺(5-HT)攝取分析採用JAR細胞系用於5-HT功能性重攝取的方法，由以前的文獻報導修改而得。Prasad，P.D.等，Placenta，1996，17(4)201-7。第一天，將細胞以15,000細胞/孔鋪板於含有生長培養基(RPMI 1640及10％FBS)的96孔板中，然後保存於細胞恆溫箱(37℃，5％二氧化碳)中。第二天，以星形孢菌素(staurosporine)(40nM)刺激細胞以增加5-HT轉運蛋白的表達。第三天，於分析前2小時將細胞從細胞恆溫箱中移出，並保持在室溫下使生長培養基平衡至周圍環境氧濃度。隨後，以含有0.2mg/ml抗壞血酸和10μM優降靈(pargyline)的200μl分析緩衝液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))替換生長培養基。於DMSO(10mM)中製備帕羅西汀(paroxetine)的儲備溶液，並遞送至含有細胞的三重孔，使最終試驗濃度為1μM。從這些孔得到的數據用來定義非特異性的5-HT攝取(最小5-HT攝取)。於DMSO(10mM)中製備試驗化合物，並根據試驗範圍(1-1,000nM)稀釋於分析緩衝液中。將25微升的分析緩衝液(最大5-HT攝取)或試驗化合物直接加入至含有細胞的200μl分析緩衝液的三重孔。將細胞與化合物在37℃下溫育10分鐘。將稀釋於分析緩衝液中的[3H]羥基色胺肌酐硫酸鹽以25μl等份量遞送至每一孔，至最終試驗濃度為15nM，以開始反應。將細胞與反應混合物於37℃下溫育5分鐘。通過輕倒出分析緩衝液而使反應終止。以200μl分析緩衝液(37℃)對細胞洗滌兩次，以除去游離的放射性配體。將平板倒置，乾燥2分鐘，然後使其復位並另外風乾10分鐘。隨後，將細胞裂解於25μl的0.25N NaOH溶液中(4℃)，置於搖桌上並劇烈振搖5分鐘。細胞裂解後，將75μl的閃爍混合物加入孔中，以薄膜帶密封平板並將平板重新置於搖桌上至少10分鐘。將平板於WallacMicrobeta計數器(PerkinElmer)中計數，以採集原始的每分鐘計數數據。
結果評價對每一實驗，均將從Wallac Microbeta計數器採集的每分鐘計數數值的數據流下載至Microsoft Excel統計應用程式中。採用MicrosoftExcel總分析表，應用如下公式進行計算以確定1μM的特異性NE攝取百分比(％SB)[NE重攝取的％SB(％SB)＝[(1-平均cpm對照孔-各個cpm藥孔)/(平均cpm對照孔-平均cpm非特異性孔)]×100]。採用Wyeth Biometrics Department編寫的雙面轉換邏輯劑量應答程序來計算EC50值。該統計程序採用代表最大結合或攝取(分析緩衝液)的孔的平均每分鐘計數值，和代表最小結合或攝取((1μM去鬱敏(desipramine)(hNET)或1μM帕羅西汀(paroxetine)(hSERT))的孔的平均每分鐘計數值。在對數比例基礎上完成EC50值的估定，對最大和最小結合或攝取值之間的線進行擬合。基於最大和最小結合或攝取數值，所有的圖形數據表示均通過將每一數據點歸一化至平均百分比而產生。通過將每一實驗的原始數據進行匯集，並以一個實驗的方式對匯集的數據進行分析，從而計算出多重實驗所報告的EC50值。結果如表1中所示。
表1人一元胺攝取轉運蛋白的功能性攝取活性
當此處採用諸如分子量的物理屬性或者諸如化學通式的化學屬性的範圍時，其中範圍特異性實施方案的所有組合和亞組合均被包括在內。
本文中引用或描述的每一專利，專利申請和公布的公開內容，此處均以其全部引為參考。
本領域人員將會理解，可對本發明優選實施方案作各種改變和修正，並且所作的此類改變和修正無需背離本發明主旨。因而，所附權利要求覆蓋了落入本發明真實主旨和範圍之內的所有此類同等的改變。
權利要求
1.一種用於治療或預防需要其的受試者血管舒縮症的方法，包括下列步驟給所述受試者施用治療有效量的至少一種雙重NRI/SRI化合物或其可藥用鹽，其中所述量小於大約37.5mg/天。
2.權利要求1的方法，其中所述量小於大約30mg/天。
3.權利要求1的方法，其中所述量小於大約25mg/天。
4.權利要求1的方法，其中所述量小於大約20mg/天。
5.權利要求1的方法，其中所述量小於大約15mg/天。
6.權利要求1的方法，其中所述量小於大約10mg/天。
7.權利要求1的方法，其中所述量小於大約5mg/天。
8.權利要求1的方法，其中所述雙重NRI/SRI化合物選自萬拉法新，O-去甲基萬拉法新，米那普侖，度洛西汀，及其組合和可藥用鹽。
9.權利要求1的方法，其中所述雙重NRI/SRI化合物為萬拉法新或其可藥用鹽。
10.權利要求1的方法，其中所述雙重NRI/SRI化合物為O-去甲基萬拉法新或其可藥用鹽。
11.權利要求1的方法，其中所述雙重NRI/SRI化合物為米那普侖或其可藥用鹽。
12.權利要求1的方法，其中所述雙重NRI/SRI化合物為度洛西汀或其可藥用鹽。
13.權利要求1的方法，其中所述血管舒縮症為熱潮。
14.權利要求1的方法，其中所述血管舒縮症是由體溫調節機能障礙引起的。
15.權利要求1的方法，其中所述受試者為人。
16.權利要求15的方法，其中所述人為女人。
17.權利要求16的方法，其中所述女人為絕經期前的女人。
18.權利要求16的方法，其中所述女人為絕經期中的女人。
19.權利要求16的方法，其中所述女人為絕經期後的女人。
20.權利要求15的方法，其中所述人為男人。
21.權利要求20的方法，其中所述男人是通過天然，化學或手術的更年期男人。
全文摘要
本發明涉及調節去甲腎上腺素水平的化合物和化合物的組合物用於預防和治療諸如熱潮的血管舒縮症的用途，所述血管舒縮症由體溫調節機能障礙等引起。
文檔編號A61K31/13GK1705474SQ200380101522
公開日2005年12月7日 申請日期2003年10月15日 優先權日2002年10月15日
發明者達萊爾·科萊曼·迪克爾, 伊斯特萬·約瑟夫·梅爾肯塔勒, 利薩·利文撒爾, 金伯利·吉恩·賽普, 勞倫斯·託馬斯·歐康納 申請人:惠氏公司