一種治療心腦血管病的藥物組合物及其製劑的製作方法
2023-04-30 11:56:51 2
專利名稱：一種治療心腦血管病的藥物組合物及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域。具體地，本發明涉及一種治療心腦血管病的藥物組合物，更 具體地，本發明涉及由中藥丹參和三七的有效部位三七總皂苷製成的藥物組合物。
背景技術：
冠心病、心絞痛等心血管疾病，是嚴重威脅人類生命和健康的常見病、多發病。在 發達國家其患病率高，致殘率高，是多數發達國家和許多發展中國家成人的主要死亡原因， 也是世界範圍內最常見的死亡原因。據世界衛生組織發布的數字，去年全球因心血管疾病 死亡的人數約1700萬，佔全球死亡的三分之一，換句話說，全球每死3人就有1人是心血管 疾病。心血管病佔我國人群死因首位。隨著人均壽命的增長、物質條件的富裕和生活文化方 式的變化，心血管疾病、特別是冠心病發病率和死亡率在逐年增加，且有年輕化的趨勢。因 而，保護心臟、預防和治療心血管疾病癒來愈被人們所重視和關注。雖然目前心血管藥物種 類較多，但研究開發高效安全的心血管藥物仍是當務之急。丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的乾燥根及根莖，為活血化瘀 的常用中藥，廣泛應用於心血管等中藥複方中，以丹參為主藥的中藥製劑開發也相當活躍。 丹參中具有活血化瘀活性的成分有兩類脂溶性丹參酮類和水溶性丹參酚酸類。水溶性丹 參酚酸類容易被人體吸收，是丹參心血管藥理作用的主要活性成分。藥理研究表明丹參酚 酸類成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用，改善微循環作用，抗氧化損傷作用和多 途徑發揮心肌保護作用。三七總皂苷具有較好的活血化瘀作用，對改善腦血管循環、增加腦血流量有明顯 的效果，是治療腦梗死的有效製劑，近年發現，本品對心血管亦有良好的擴張作用，可降低 外周阻力、減少心肌耗氧量、促進側枝循環、抑制血小板凝集，對冠心病心絞痛有較好的療 效。現有三七總皂苷注射液具有較好的活血化瘀作用。
發明內容
本發明旨在提供一種治療心腦血管病的藥物組合物，該藥物組合物能活血化瘀、 產生協同作用，療效顯著提高，克服了單一中藥組分難以滿足臨床上治療心腦血管疾病聯 合用藥的需求的不足，避免藥物簡單混合使用可能造成的副反應，從而提供一種臨床上療 效更好、更加方便的中藥複方組合物。具體地，本發明的另一個目的在於提供一種治療心腦血管病的藥物組合物。本發明的另一個目的在於提供一種本發明所述的藥物組合物在製備用於治療心 腦血管病的藥物中的應用。本發明的又一個目的在於提供一種藥物製劑，該藥物製劑包含本發明所述的藥物 組合物。本發明的再一個目的在於提供一種處理丹參的方法。一方面，本發明提供一種治療心腦血管病的藥物組合物，所述藥物組合物由按以
4下重量配比的原料製成三七總皂苷 1份，丹參1-200 份；其中，所述丹參須經選自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水混合物的溶劑提取後濃 縮乾燥處理；並且在上述重量配比中，所述丹參重量為以未經處理前丹參藥材計入藥的重量。優選地，在所述藥物組合物中，兩種原料的重量配比為，三七總皂苷1份丹參 5-150 份；進一步優選為，三七總皂苷1份丹參32. 5-97. 5份；最優選為，三七總皂苷1份丹參65份。優選地，根據本發明所述的藥物組合物，對所述丹參藥材的處理包括以下步驟1)將丹參粉碎，用溶劑將其浸泡，所述溶劑選自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水混 合物；優選地，所使用的醇選自甲醇、乙醇及其混合物，所使用的酮為丙酮；2)然後採用熱回流、溫浸或滲漉法提取；3)收集提取液，濃縮，調節pH至2-4 ；和4)抽取上清液，減壓濃縮至稠膏。進一步優選地，對所述丹參藥材的處理包括1)取丹參藥材，加3倍量95%乙醇浸泡6小時後，移至滲漉桶中，以95%乙醇滲 漉，收集10倍量滲漉液，回收乙醇，濃縮成稠膏備用；2)藥渣再用30%乙醇滲漉，收集15倍量滲漉液，減壓濃縮至適當體積，以稀鹽酸 調節pH至2 4，邊攪拌邊加乙醇至含醇濃度85%，靜置，取上清液，濃縮成稠膏；3)將步驟1)和2)中所製得的稠膏合併，減壓乾燥。另一方面，本發明提供所述的藥物組合物在製備用於治療心腦血管病的藥物中的 應用，所述心腦血管病主要包括腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰和心律失
堂
巾ο再一方面，本發明提供一種藥物製劑，所述藥物製劑含有如前所述的藥物組合物， 所述藥物製劑的劑型選自膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸、軟膠囊劑、緩釋片、分散片、口腔崩解 片、注射液、輸液和粉針。另一方面，本發明提供一種處理丹參的方法，所述方法包括以下步驟1)將丹參粉碎，用溶劑將其浸泡，，所述溶劑選自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水 混合物；2)然後採用熱回流、溫浸或滲漉法提取；3)回收濃縮，再調節pH至2-4，和4)抽取上清液，減壓濃縮至稠膏。優選地，所述方法中使用的醇選自甲醇、乙醇及其混合物；所述處理方法中使用的 酮為丙酮。在一個具體的實施方案中，本發明所述的藥物組合物的主要原料丹參，可利用以 下方法處理取丹參藥材，粉碎，用水或乙醇、甲醇、丙酮或不同比例的乙醇-水、甲醇-水、丙酮-水溶液，採用熱回流、溫浸或滲漉法提取，收集提取液，減壓回收有機溶液並濃縮至 適當體積，再採用稀酸調節PH值至2 4，放置適當時間後抽取上清液，減壓濃縮至稠膏，備用。在一個具體的實施方案中，本發明所述的藥物組合物的主要原料三七總皂苷，可 以直接從市場上購得；也可利用國家部頒標準WS3-B-3590-2001(Z)或WS3-B-3829-98的 製備方法獲取；還可以採用以下方法從三七中提取，提取的方法包括以下步驟取三七藥 材，用水或乙醇提取，收集提取液，濃縮或回收乙醇後的提取液過大孔吸附樹脂，先用水或 5-20%的低濃度乙醇洗脫，除去溶於極性溶劑的雜質，棄去，再用30-95%的高濃度乙醇洗 脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇後的洗脫液乾燥，即得三七總皂苷，其含量測定 如下色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；流速1. Oml/ min ；檢測波長為203nm ；柱溫35°C ；流動相A為乙腈，B為水，梯度如下 對照品溶液的製備精密稱取三七皂苷R1、人參皂苷Rgl和人參皂苷Rbl對照品 適量，加甲醇分別製成每HiL含0. 2mg三七皂苷Rl的溶液，每mL含0. 4mg人參皂苷Rgl的 溶液，每mL含0. 4mg人參皂苷Rbl的溶液。供試品溶液的製備精密稱取本品約15mg，置IOmL量瓶中，加流動相溶解並稀釋 至刻度，搖勻，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10 μ L，注入液相色譜儀，測 定，即得。另一方面，本發明提供了本發明所述的藥物組合物在製備用於治療心腦血管病的 藥物中的應用，所述心腦血管病主要包括腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰 和心律失常。又一方面，本發明提供了一種藥物製劑，所述藥物製劑含有本發明所述的藥物組 合物，所述藥物製劑的劑型選自膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸、軟膠囊劑、緩釋片、分散片、口 腔崩解片、注射液、輸液和粉針。在一個具體實施方案中，本發明的藥物組合物可採用本領域技術人員已知的方法 將丹參的提取物與三七總皂苷混合均勻後，與任何一種或一種以上藥劑學上輔料如澱粉、 糊精、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、羧甲基澱粉 鈉、聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉矽膠、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甘氨酸等混合製成的各種劑 型，例如，可製成膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸、軟膠囊劑、緩釋片、分散片、口腔崩解片、注射液、輸液、粉針等。再一方面，本發明提供了一種處理丹參的方法，該方法包括以下步驟1)將丹參粉碎，用溶劑將其浸泡，所述溶劑選自水、醇、酮溶劑中的一種或幾種；2)然後採用熱回流、溫浸或滲漉法提取；3)回收濃縮，再調節PH至2-4，邊攪拌邊加入醇至醇濃度為85% ；和4)抽取上清液，減壓濃縮至稠膏。優選地，所述方法中使用的醇選自甲醇、乙醇及其混合物；所述處理方法中使用的 酮為丙酮。與現有技術相比，本發明的具有以下的優越技術效果本發明所述的藥物組合物原料來源易得，易於產業化，可根據需要製成各種劑型， 為臨床提供更加方便、更加有效、質量更加可控的現代中藥，為患者帶來更多的利益，從而 產生巨大的社會效益。本發明所述的藥物組合物含有丹參和三七總皂苷，能活血化瘀、產生協同作用，比 單用同劑量丹參或單用同劑量三七總皂苷效果均大大提高，經藥效學試驗證明其療效顯
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具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅 用於說明本發明的目的，其不以任何方式限制本發明的範圍。三七總皂苷從市場上購得(購自雲南植物藥業有限公司)。其中三七皂苷R1、人 參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1總和為68. 6%。實施例1取丹參藥材10kg，加3倍量95%乙醇浸泡6小時後，移至滲漉桶中，以95%乙醇 滲漉，收集10倍量滲漉液，回收乙醇，濃縮成稠膏(I)，備用；藥渣再用30%乙醇滲漉，收集 15倍量滲漉液，減壓濃縮至適當體積，以稀鹽酸調節pH至3 4，邊攪拌邊加乙醇至含醇濃 度85%，靜置24小時，取上清液，濃縮成稠膏(II)；稠膏I和II合併，減壓乾燥，即得丹參 提取物，備用。本發明藥物的療效由以下藥效學試驗證明1.實驗材料1.1藥物及試劑丹參提取物棕黃色粉末，每克提取物相當於6. 5克丹參藥材，批號041120。三七總皂苷淺黃色粉末，批號20041102。複方丹參片劑，石家莊市華龍藥業股份有限公司產品，批號20041004。用0. 5% CMC配成合適濃度的混懸液使用。丹七片由丹參、三七組成，每片含生藥0. 5g，批號2120648，由北京同仁堂科技發 展股份有限公司製藥廠產品，實驗前用0. 5% CMC配成適濃度使用。氯化硝基四氮唑藍(N-BT)批號041126，上海藍季科技發展有限公司產品，用 PH7. 4磷酸鹽緩衝液配成0. 5% N-BT溶液作心肌染色用。1. 2 儀器
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心電圖機ECG 6501/6511，日本電光工業株式會社產品。1. 3 動物大鼠=Wistar種，雌雄兼用，合格證號津實動準字第001號，由天津藥物院動物室 提供。2.實驗方法與結果2. 1正交設計結合金氏概率法篩選丹參與三七總皂苷抗心肌缺血的最佳配比選用健康雄性Wistar種大鼠，體重262 285g，按實驗設計要求，隨機分為16組， 每組4隻，見表1。進行灌胃給藥，每天1次，連續7天，末次給藥後1小時，腹腔注射烏拉 坦0. 9g/kg麻醉，打開胸腔，結紮冠狀動脈前降支。結紮後4小時，處死大鼠，取出心臟，在 結紮部位下將心室肌切成5片，置於0. 5% N-BT染色液中，振搖染色15分鐘後取出，正常心 肌染為暗藍色，梗塞心肌則不著色，分別稱量正常和梗塞心肌的重量，計算梗塞面積百分比 (梗塞心肌重/梗塞心肌重+正常心肌重*100% )，觀察藥物的作用；用對梗塞面積的抑制 百分率[抑制％=(對照組梗塞％ -給藥組梗塞％ )/對照組梗塞％ *100]為指標，求出各 組的Q值(Q = EAB/ (EA+EB-EAXEB)，規定Q > 1有協同作用)，結果見表2 表5。實驗結果顯示，丹參與三七總皂苷均有明顯的抗心肌缺血作用，並有明顯交互作 用，F檢驗結果分別為(丹參P < 0. 01、三七總皂苷P < 0. 05，A*B < 0. 05)，用金氏概率相 加法計算得最佳配比為丹參提取物三七總皂苷(10 1)，即丹參三七總皂苷(65 1)， 此配比下的實驗結果，Q=L 20，表明兩藥預防心肌缺血有明顯的協同作用。表1正交設計結合金氏概率法實驗分組
丹參三七總皂苷
表4正交實驗結果[L9CB4)]
實驗號
列號
2
3
實驗結果(梗塞百分率)
合計
因 素
2
YilYi2Yi3Yi4Yi14.5617.4118.2519.1069.3217.5415.2117.9418.2268.9117.8920.2714.6515.5868.3913.6514.2616.0219.0062.9313.9215.3013.3015.2057.7213.5115.5913.7212.5055.3218.0219.8017.1017.1972.11
1 2
3
4
5
6 7
1 1 1 2 2 2 3
1 2 3 1 2 3 1
1 2 3 2 3 1 3
1 2 3 3 1 2 2
10 表5方差分析 2. 2驗證最佳配比抗心肌缺血的有效性在以上實驗篩選結果的基礎上，進一步採用結紮大鼠冠狀動脈前降支造成大鼠心 肌缺血模型，對丹參提取物與三七總皂苷的不同配比進行實驗研究，觀察相同劑量下各配 比藥物組成的作用。選取健康wistar種大鼠，雌雄兼用，體重220 260g。按性別、體重隨機分為 模型對照組、樣品1 7劑量組(丹參提取物與三七總皂苷比例分別為樣品1(15 1)、 樣品 2(10 1)、樣品 3(5 1)、樣品 4(2. 5 1)、樣品 5(1 1)、樣品 6(1 3)、樣品 7(1 7))、陽性藥丹七片4g生藥/kg，共9組，進行灌胃給藥，每天一次，連續7天，給藥容 量均為lml/100g體重，對照組給予等容量蒸餾水，末次給藥於手術前1小時灌胃給予，烏拉 坦0. 9g/kg腹腔注射麻醉後，記錄結紮前心電圖標準II導聯，然後打開胸腔，結紮冠狀動 脈前降支，分別記錄結紮後5分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時標準II導聯心電 圖。觀察動物心電圖ST段的變化，用ST段值(mv)表示心肌缺血的程度。結紮後4小時， 處死大鼠，取出心臟，同上方法，計算梗塞區的百分比[梗塞心肌重/ (梗塞心肌重+正常心 肌重)X 100% ]，結果採用兩組均數統計分析_t值法進行顯著性檢驗，見表6。
11果顯示，大鼠連續灌胃給藥7天，與模型對照組比較，樣品1(15 1)、樣品 3(5 1)均明顯抑制大鼠冠狀動脈前降支結紮後ST段的升高，明顯減少
大鼠梗塞心肌的重量百分比，表明對大鼠急性心肌缺血均有明顯的保護作用。其中，樣品 2 (丹參提取物與三七總皂苷比例為10 1，即丹參與三七總皂苷的比例為65 1)效果最 好。3.實驗結論以上實驗結果表明，樣品1(15 1)、樣品2(10 1)、樣品3(5 1)連續灌胃給 藥6天，對急性心肌缺血有明顯保護作用，明顯抑制高粘滯血症全血粘度的升高，其中，樣 品2(丹參提取物與三七總皂苷比例為10 1，即丹參與三七總皂苷的比例為65 1)作用最佳。實施例2取丹參藥材10kg，加3倍量95%乙醇浸泡6小時後，移至滲漉桶中，以95%乙醇 滲漉，收集10倍量滲漉液，回收乙醇，濃縮成稠膏(I)，備用；藥渣再用30%乙醇滲漉，收集 15倍量滲漉液，減壓濃縮至適當體積，以稀鹽酸調節pH至3 4，邊攪拌邊加乙醇至含醇濃 度85%，靜置24小時，取上清液，減壓濃縮成稠膏(II)；稠膏I和II合併，加入三七總皂苷 0. 1kg，混合均勻，加入4. Okg熔融的聚乙二醇4000中，採用滴丸製備工藝，即製得含有100 份丹參和1份三七總皂苷的滴丸劑型的藥物組合物。實施例3取丹參藥材10kg，加3倍量95 %乙醇浸泡6小時後，移至滲漉桶中，以95 %乙醇滲 漉，收集10倍量滲漉液，回收乙醇，濃縮成稠膏(I)，備用；藥渣加水煎煮，煎液濾過，濾液濃 縮至適當體積，以稀鹽酸調節PH至3 4，邊攪拌邊加乙醇至含醇濃度85%，靜置24小時， 取上清液，減壓濃縮成稠膏(II)；稠膏I和II合併，加入三七總皂苷0.2kg，混合均勻，加入 2. 5kg熔融的聚乙二醇6000中，採用滴丸製備工藝，即製得含有50份丹參和1份三七總皂 苷的滴丸劑型的藥物組合物。實施例4取丹參藥材10kg，先用6倍量藥用乙醇回流提取2小時，濾過，濾液回收乙醇至稠 膏(I)；藥渣加10倍量50 %乙醇回流提取1. 5小時，濾過，藥渣再加10倍量水煎煮1小時， 煎液濾過，合併二次濾液，減壓濃縮至適當體積，以稀鹽酸調節pH至3 4，邊攪拌邊加乙 醇至含醇濃度85%，靜置24小時，取上清液，減壓濃縮成稠膏(11)；稠膏〗*n合併，加入 三七總苷0. 5kg，糊精7kg，混合均勻，制粒，過篩，乾燥，即製得含有20份丹參和1份三七總 苷的顆粒劑型的藥物組合物；或將製得的顆粒經進一步壓片，乾燥，即製得含有20份丹參 和1份三七總皂苷的片劑劑型的藥物組合物。實施例5取丹參藥材10kg，先用6倍量藥用乙醇回流提取2小時，濾過，濾液回收乙醇至稠 膏(I)；藥渣加10倍量50%乙醇回流提取1.5小時，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至適當 體積，以稀鹽酸調節pH至3 4，邊攪拌邊加乙醇至含醇濃度85%，靜置24小時，取上清液， 減壓濃縮成稠膏(II)；稠膏I和II合併，加入三七總皂苷lkg，微粉矽膠適量，混合均勻，採 用膠囊製備工藝，即製得含有1份丹參和1份三七總皂苷的膠囊劑型的藥物組合物。實施例6取丹參藥材1kg，先用5倍量藥用乙醇在50°C溫浸提取二次，每次5小時，濾過，濾 液回收乙醇至稠膏(I)；藥渣加10倍量50%乙醇回流提取1.5小時，濾過，濾液濃縮，加入乙醇，靜置使沉澱，取上清液，回收乙醇，濃縮成稠膏，濾過，濾液減壓回收乙醇並濃縮至適 當體積，以稀鹽酸調節PH至3 4，邊攪拌邊加乙醇至含醇濃度85%，靜置24小時，取上清 液，減壓濃縮成稠膏(II)；稠膏I和II合併，減壓乾燥，粉碎，加入三七總皂苷5g，微晶纖維 素120g，羧甲基纖維素鈉30g，微粉矽膠適量，混合均勻，壓片，即製得含有200份丹參和1 份三七總皂苷的分散片劑型的藥物組合物。
權利要求
一種治療心腦血管病的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物由按以下重量配比的原料製成三七總皂苷1份，丹參 1 200份；其中，所述丹參須經選自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水混合物的溶劑提取後濃縮乾燥處理；並且在上述重量配比中，所述丹參重量為以未經處理前丹參藥材計入藥的重量。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物中，兩種原料的重 量配比為，三七總皂苷1份丹參5-150份；進一步優選為，三七總皂苷1份丹參32. 5-97. 5份； 最優選為，三七總皂苷1份丹參65份。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於，對所述丹參藥材的處理包括以 下步驟1)將丹參粉碎，用溶劑將其浸泡，所述溶劑選自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水混合物；優選地，所使用的醇選自甲醇、乙醇及其混合物，所使用的酮為丙酮；2)然後採用熱回流、溫浸或滲漉法提取；3)收集提取液，濃縮，調節pH至2-4;和4)抽取上清液，減壓濃縮至稠膏。
4.根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，對所述丹參藥材的處理 包括1)取丹參藥材，加3倍量95%乙醇浸泡6小時後，移至滲漉桶中，以95%乙醇滲漉，收 集10倍量滲漉液，回收乙醇，濃縮成稠膏備用；2)藥渣再用30%乙醇滲漉，收集15倍量滲漉液，減壓濃縮至適當體積，以稀鹽酸調節 pH至2 4，邊攪拌邊加乙醇至含醇濃度85%，靜置，取上清液，濃縮成稠膏；3)將步驟1)和2)中所製得的稠膏合併，減壓乾燥。
5.權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物在製備用於治療心腦血管病的藥物中的 應用，所述心腦血管病主要包括腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰和心律失堂巾ο
6.一種藥物製劑，其特徵在於，所述藥物製劑含有權利要求1-5中任一項所述的藥物 組合物，所述藥物製劑的劑型選自膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸、軟膠囊劑、緩釋片、分散片、 口腔崩解片、注射液、輸液和粉針。
7.—種處理丹參的方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟1)將丹參粉碎，用溶劑將其浸泡，，所述溶劑選自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水混合物；2)然後採用熱回流、溫浸或滲漉法提取；3)回收濃縮，再調節pH至2-4，和4)抽取上清液，減壓濃縮至稠膏。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述方法中使用的醇選自甲醇、乙醇及其混合物；所述處理方法中使用的酮為丙酮。
全文摘要
本發明提供了一種治療心腦血管病的藥物組合物，所述藥物組合物的主要原料為三七總皂苷和丹參，其質量比為1∶(32.5-97.5)，其中，在上述重量配比中，所述丹參為經處理後入藥的重量，其處理方法包括以下步驟將丹參粉碎，用溶劑將其浸泡，所述溶劑選自水、醇、酮溶劑中的一種或幾種；然後採用熱回流、溫浸或滲漉法提取；回收濃縮，再調節pH至2-4，邊攪拌邊加入醇至醇濃度為85％；抽取上清液，減壓濃縮至稠膏。本發明還提供了所述藥物組合物在製備治療心腦血管藥物中的應用。本發明還提供了含有本發明所述藥物組合物的藥物製劑。
文檔編號A61P9/06GK101926848SQ20091006936
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月19日 優先權日2009年6月19日
發明者侯文彬, 單琪, 嶽南, 張鐵軍, 許浚, 趙專友 申請人:天津藥物研究院