一種以胞磷膽鹼鈉和肌苷為活性成分的固體製劑及其應用的製作方法

2023-04-30 12:09:41 3

專利名稱：一種以胞磷膽鹼鈉和肌苷為活性成分的固體製劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種胞磷膽鹼鈉和肌苷的口服固體製劑。它是胞磷膽鹼鈉和肌苷與藥學上可接受的輔料通過製劑技術而製成的口服普通片、凍幹速溶片、薄膜衣片、腸溶片、硬 膠囊和顆粒劑。本發明胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑及其應用質量穩定、可控、安全有效，屬 於醫藥技術領域。
背景技術：
胞磷膽鹼鈉是核苷衍生物胞磷膽鹼的鈉鹽，化學名稱為胞嘧啶核苷二磷酸膽鹼 鈉，它是卵磷脂合成中必須的輔酶，可增強腦幹網狀結構尤其是與意識密切相關的腦幹網 狀結構功能，促使受損細胞功能恢復，另外還可以增強腦血流量，激活並改善代謝，臨床上 主要用於中樞神經系統損傷引起的功能和意識障礙。肌苷能直接透過細胞進入體細胞，活化丙酮酸氧化酶類，從而使外於低能缺氧狀 態下的細胞繼續順利進行代謝，並參與人體能量代謝與蛋白質的合成，目前臨床用於白細 胞或血小板減少症、各種急慢性肝臟疾患、肺原性心臟病等心臟疾患、中心性視網膜炎、視 神經萎縮等疾患。

發明內容
將肌苷與胞磷膽鹼鈉製成的製劑申請的專利有95104482. 6,95105972. 6，並且 95105972. 6製劑中還加入了普魯卡因，但是這兩個專利中的製劑都用於治療視神經的疾 病，給藥方式為眼球後注射給藥，與本發明的臨床應用範圍有很大的不同，給藥方式及藥物 的規格更有很大不同。本發明的目的是提供了一種治療腦神經損傷的口服固體用製劑，它是以胞磷膽鹼 鈉和肌苷為活性成分。其特徵在於，它是以胞磷膽鹼鈉和肌苷為活性成分的口服固體用制 齊U，並且在較大的規格下製劑穩定性良好，此製劑用於腦血管功能障礙、顱腦損傷，痴呆症、 帕金森症候群、心臟疾患等疾病的治療。所述的口服固體用製劑是以胞磷膽鹼鈉和肌苷與藥學上可接受的輔料通過製劑 技術而製成的口服普通片、凍幹速溶片、薄膜衣片、腸溶片、硬膠囊、顆粒劑、口腔崩解片、泡 騰片。胞磷膽鹼鈉的規格為每單位劑量50-500mg，肌苷規格為50-500mg。藥學上可接受的 輔料可以是填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑(必要的話)和包衣劑。其中填充劑 包括但不限於乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、 碳酸鈣、碳酸氫鈣、澱粉、羧甲基澱粉、預膠化澱粉或者微晶纖維素；粘合劑包括但不限於澱 粉、明膠糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度 羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa*S以下 羥丙纖維素；崩解劑包括但不限於預膠化澱粉、微晶纖維素、海藻酸、純木製纖維素、羧甲基 澱粉鈉、瓜耳豆膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素或者交聯羧甲基纖維素鈉；潤滑劑包 括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉或者月桂醇硫酸鎂； 矯味劑包括但不限於甜菊素、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、幹茶葉素、環己氨基磺酸鈉、香 蕉香精、菠蘿香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精或者玫瑰香精。本發明的藥 物製劑還包括潤溼劑，為純化水或者乙醇等。本發明所用的包衣材料包括但不限於纖維素 及其衍生物、丙烯酸樹脂類、乙烯聚合物等。所述的胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑，其特徵在於，泡騰片的製備工藝如下，是將胞 磷膽鹼鈉與酸性泡騰崩解劑或其它輔料混合併制粒，乾燥，控制水份在2 %以下，肌苷與鹼 性泡騰崩解劑或其它輔料混合併制粒，乾燥，控制水份在2%以下，將兩份幹顆粒(水份在 2%以下)混合壓片；或是將處方各原輔料進行烘乾，混合物水份控制在2%以下，粉末直接 進行壓片而得。所述的胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑，其特徵在於，凍幹速溶片的製備工藝如下，將 兩種活性成分溶於純化水中，加入一定量的骨架材料，調整PH至規定範圍，將液體分裝至 一定形狀的模具中，置冷凍乾燥機中凍幹，取出，即成速溶片。
具體實施例方式以下實施案例用於解釋本發明，但並不局限於此。實施例1以如下重量配比的原料製成1000粒胞磷膽鹼鈉和肌苷片。_原輔料用量_胞磷膽鹼鈉150g肌苷IOOg預膠化澱粉40g乳糖IOOg微晶纖維素IOOg羧甲基澱粉鈉7g__硬脂酸鎂3g純化水適量_製備工藝1、胞磷膽鹼鈉和肌苷原料與輔料分別過80目篩，備用。2、取胞磷膽鹼鈉和肌苷與預膠化澱粉、乳糖、微晶纖維素充分混合均勻，用純化水制軟材，18目篩制粒，乾燥，整粒。3、加入羧甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，即得。實施例21、配製6 %歐巴代腸溶包衣劑乙醇溶液；
2、取實施例1所得素片，倒入包衣鍋中，開動包衣鍋，並吹熱風，將素片在30-40°C 預熱lOmin，並吹掉粘附於片芯上的藥粉，均勻噴入包衣液，使藥液均勻塗布於片芯上，即得 胞磷膽鹼鈉和肌苷腸溶片。實施例3 以如下重量比的原料製成1000片胞磷膽鹼鈉和肌苷片。_原輔料用量_胞磷膽鹼鈉200g肌苷IOOg山梨醇50g微晶纖維素73g交聯羧甲基纖維鈉25g硬脂酸鎂2g純化水適量_製備方法1、將胞磷膽鹼鈉和肌苷原料與輔料分別粉碎，過80目篩。2、取胞磷膽鹼鈉和肌苷與山梨醇、微晶纖維素充分混合均勻，以水制軟材，18目制 粒，70°C烘乾，18目整粒。3、加入交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，即得。實施例4:1、配製歐巴代普通胃溶包衣液2、取實施例3所得素片，倒入包衣鍋中，開動包衣鍋，並吹熱風，將素片在30-40°C 預熱lOmin，並吹掉粘附於片芯上的藥粉，均勻噴入包衣液，使藥液均勻塗布於片芯上，即得 胞磷膽鹼鈉和肌苷普通薄膜衣片。實施例5 以如下重量配比的原料製成1000粒胞磷膽鹼鈉和肌苷膠囊。_原輔料用量_胞磷膽鹼鈉200g肌苷200g羧甲基澱粉鈉20g5%澱粉漿適量硬脂酸鎂3g_製備工藝1、將胞磷膽鹼鈉和肌苷原料與輔料分別粉碎，過80目篩。
2、取胞磷膽鹼鈉和肌苷用5%澱粉漿制軟材，24目制粒，乾燥後整粒。3、加入羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻，填充入空膠囊中即得。
實施例6 以如下重量配比的原料製成1000粒胞磷膽鹼鈉和肌苷膠囊。_原輔料用量_胞磷膽鹼鈉IOOg肌苷200g5% PVP溶液適量交聯羧甲基纖維酸鈉IOg硬脂酸鎂2g_製備工藝1、將胞磷膽鹼鈉和肌苷原料粉碎，過80目篩。2、取胞磷膽鹼鈉和肌苷，用5% PVP溶液制軟材，制粒，乾燥後整粒。3、加入交聯羧甲基纖維酸鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻，填充入空膠囊中即得。實施例7以如下重量配比的原料製成1000袋胞磷膽鹼鈉和肌苷顆粒劑，_原輔料用量_胞磷膽鹼鈉200g肌苷IOOg蔗糖300g甘露醇199g甜橙粉末香精Ig純化水適量_製備工藝取胞磷膽鹼鈉和肌苷及其它各輔料，分別粉碎，過80目篩，充分混勻，用純化水制 軟材，14目篩制粒，乾燥，整粒，分裝，即得。實施例8以如下重量配比的原料製成1000片胞磷膽鹼鈉和肌苷凍幹速溶片_原輔料用量_胞磷膽鹼鈉250g肌苷250g
甘露醇199g液體檸檬香精Ig三氯蔗糖Ig5M檸檬酸鈉溶液適量純化水適量_製備工藝取500ml純化水，加入處方量胞磷膽鹼鈉與肌苷，加入甘露醇、香精、三氯蔗攪拌 使溶解，用檸檬酸鈉溶液調PH值到5. 0-7. 5，定量分裝於模具中，置冷凍乾燥機中凍幹，得 凍幹速溶片。冷凍乾燥條件為-40°C預凍4小時，第一階段升溫至-10°C，時間2小時，真空幹 燥12小時，第二階段升溫在1小時內從-10°C 30°C，並保溫4個小時。凍幹曲線見附件1實施例9以如下重量配比的原料製成1000片胞磷膽鹼鈉和肌苷顆口腔崩解片_原輔料用量_胞磷膽鹼鈉IOOg肌苷IOOg羧甲基澱粉鈉15g交聯羧甲基纖維素鈉15g微晶纖維素30g預膠化澱粉34g三氯蔗糖4g檸檬香精Ig硬脂酸鎂Ig_製備工藝1、將胞磷膽鹼鈉和肌苷原料與輔料分別粉碎，過80目篩。2、取胞磷膽鹼鈉和肌苷與預膠化澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉充分混合均勻， 以水為粘合劑制軟材，24目篩制粒，乾燥後，24目篩整粒。3、加入交聯羧甲基纖維素鈉、三氯蔗糖、檸檬香精和硬脂酸鎂充分混合均勻，壓 片，即得。實施例10以如下重量配比的原料製成1000片胞磷膽鹼鈉和肌苷泡騰片_原輔料用量_
胞磷膽鹼鈉IOOg肌苷150g碳酸氫鈉300g
酒石酸250g葡萄粉末香精IOg三氯蔗糖IOgPEG600020g3% PVP水溶液適量_製備工藝1、將胞磷膽鹼鈉和肌苷原料與輔料分別粉碎，過80目篩。2、取胞磷膽鹼鈉和酒石酸，以3% PVP水溶液分別制軟材，乾燥，控制水份在2%以 下，整粒，備用。3、碳酸氫鈉和肌苷以3% PVP水溶液分別制軟材，乾燥，控制水份在2%以下，整 粒，備用。4、將兩部分顆粒、PEG、香精及三氯蔗糖充分混合均勻，壓片，即得。
權利要求
本發明為一種以胞磷膽鹼鈉和肌苷為活性成分的固體製劑，它是以單劑量胞磷膽鹼鈉和肌苷與藥學上可接受的輔料通過製劑技術而製成的固體製劑，包括但不限於以下劑型普通片、凍幹速溶片、薄膜衣片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、硬膠囊、顆粒劑。
2.如權利要求1所述的胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑，其特徵在於，所述各個組方中的 胞磷膽鹼鈉的規格為每單位劑量50-500mg，肌苷規格為50-500mg。
3.如權利要求1所述的胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑，其特徵在於，其藥學上可接受的 輔料可以是填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑(必要的話)和包衣劑。
4.如權利要求3所述的胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑，其特徵在於填充劑包括但不限於 乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸 氫鈣、澱粉、羧甲基澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素。
5.如權利要求3所述的胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑，其特徵在於粘合劑包括但不限於 澱粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維 素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇類或者羥丙纖維素。
6.如權利要求3所述的胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑，其特徵在於崩解劑包括但不限於 預膠化澱粉、微品纖維素、海藻酸、純木製纖維素、羧甲基澱粉鈉、瓜耳膠、交聯聚乙烯吡咯 烷酮、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或者泡騰崩解劑。
7.如權利要求3所述的胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑，其特徵在於，泡騰片的製備工藝 如下，是將胞磷膽鹼鈉與酸性泡騰崩解劑或其它輔料混合併制粒，乾燥，控制水份在2%以 下，肌苷與鹼性泡騰崩解劑或其它輔料混合併制粒，乾燥，控制水份在2%以下，將兩份幹顆 粒(水份在2%以下)混合壓片；或是將處方各原輔料進行烘乾，混合物水份控制在2%以 下，粉末直接進行壓片而得。
8.如權利要求1所述的胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑，其特徵在於，凍幹速溶片的製備 工藝如下，將兩種活性成分溶於純化水中，加入一定量的骨架材料，調整PH至規定範圍，將 液體分裝至一定形狀的模具中，置冷凍乾燥機中凍幹，取出，即成速溶片。
9.根據權利要求1所述的製劑，其特徵在於，此製劑在臨床上主要用於腦血管功能障 礙、顱腦損傷，痴呆症、帕金森症候群、心臟疾患等疾病的治療。
全文摘要
本發明涉及一種胞磷膽鹼鈉和肌苷的口服固體製劑及其用法。它是以胞磷膽鹼鈉和肌苷與藥學上可接受的輔料通過製劑技術而製成的口服固體製劑。本發明胞磷膽鹼鈉和肌苷固體製劑質量穩定、可控、安全有效。此製劑在臨床上主要應用於腦血管功能障礙、顱腦損傷，痴呆症、帕金森症候群、心臟疾患等疾病的治療。
文檔編號A61P9/00GK101829137SQ20101000484
公開日2010年9月15日 申請日期2010年1月17日 優先權日2010年1月17日
發明者王立江 申請人:北京利樂生製藥科技有限公司