使用gh拮抗劑和生長抑素激動劑的治療方法

2023-04-30 11:25:56

專利名稱：：使用gh拮抗劑和生長抑素激動劑的治療方法使用GH拮抗劑和生長抑素激動劑的治療方法相關申請本申請才艮據35U.S.C.119部分要求於2005年4月13日提交的申請序列號60/670,740的優先權。1.發明領域本發明涉及可用於減弱血液中生長激素(GH)的升高水平的影響的方法和組合物。更具體地，本發明涉及通過施用GH拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑的組合降低血液中GH水平和/或胰島素樣生長因子-l(IGF-l)。2.發明背景GH過量的相關疾病為開業醫生所周知。這種情況最著名的一個實例是肢端巨大症，其以血液中通常由垂體前葉的腺瘤所產生的過量水平GH為特徵。肢端巨大症與顯著的發病(軟組織腫脹、關節痛、頭痛、排汗、疲勞、CV病症)風險、胰島素抵抗和糖尿病、由腺瘤引起視神經壓迫帶來的視覺問題和過早死亡相關。大多數與GH過量相關的生物影響和症狀是由IGF-1介導的，IGF-1由於GH受體的激活而通過肝臟和許多其它耙器官分泌。肢端巨大症的常規治療方案包括手術去除冒犯的腫瘤並施用或不施用後繼且常規的長期使用GH抑制藥物的醫藥治療。這些藥物的共同點是生長抑素類似物，例如生長妥林(Ipsen，Paris,France)和善得定(Novartis，Basle，Switzerland)和多巴胺激動劑，如溴隱亭、卡麥角林、硫丙麥角林等。這些多巴胺激動劑儘管可通常有效減輕症狀，然而卻很少使GH水平正常化。在約90%肢端巨大症患者中，生長妥林和善得定能夠降低GH和IGF的水平。在這些患者中，約一半至三分之二的患者能夠將其GH和IGF-I降低至正常水平("完全應答者，，)，而其餘的患者可以降低其GH和IGF-I但無法達到正常水平("部分應答者")。生長抑素類似物的許多劑型已經可供使用，或為藥學領域的技術人員所周知。對於那些對生長抑素激動劑治療無明顯GH水平降低的約10%肢端巨大症患者(無應答者)，一種新類型的藥物代表(GH拮抗劑)培維索孟(PEGVISOMANT)(SOMAVERT，Pfizer，Inc,，NewYork,USA)最近已經可通過商業途徑獲得。培維索孟包含了一種重組產生的191個胺基酸的GH蛋白類似物，在其上連接聚乙二醇部分(即，該蛋白質已經過"聚乙二醇化")。生產重組蛋白尤其是生長激素拮抗劑的多種方法為藥學領域的技術人員所周知。(作為實例而非限制，參見美國專利號5,350,836;5,681,809;5,849,535;5,958,879;6，057，292;和6,583,115;美國專利7>布號20060026719;20050214762;20050123558;20050059577;和20040071655。也參見Kopchick等人，EndocrineReviews,(2002)，23(5)623-646頁。)人們認為如培維索孟的GH拮抗劑不是靶定GH分泌物，而是竟爭性結合(但不激活)GH受體，從而充分減弱了在大多數(例如，75-95%)肢端巨大患者中循環內源性GH高水平的大部分影響(也就是，使IGF-I水平正常化)。GH拮抗劑蛋白質的聚乙二醇化是用來增加在體內的半衰期並降低免疫原性。(Kopchick等人，EndocrineRev,(2002)，23(5)pp.623-646)。發明概述目前可獲得的GH拮抗劑經驗表明，儘管此類治療劑可通常有效減弱高循環內源性GH水平的大部分不利影響，需要相對高體內濃度的GH拮抗劑以有效竟爭GH受體，因此必須施用高劑量(對於培維索孟，每天IO到40mg或更高)。此外，儘管GH拮抗劑蛋白的聚乙二醇化相對於非聚乙二醇化形式增加了體內半衰期，但是目前培維索孟的經驗表明這種類型的治療劑通常需M天施用以確保其功效,雖然一些研究組曾嘗試延長給藥方案，但是直到本發明才證實大量降低這種昂貴藥物的目前的每日給藥方案可能適用於顯著比例的肢端巨大症患者(參見例如，Jehle等人，J.Clin.Endo.Metab.，90(3):1588-1593(2005);EuropeanPublicAssessmentReport,ScientificDiscussion,(www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/soinavert/somavert.htm.)。因此在本發明之前仍然非常需要一種降低產生陽性臨床結果所必須施用的GH拮抗劑的劑量和/或頻率的方法。這種降低將導致患者目前必須承受的疼痛的注射次數同時減少，提高的生活質量，患者依從性。因此，在第一方面，本發明涉及在人或非人受試者體內減弱GH影響的方法，此種減弱對於它們而言是需要的。該方法包括對所述受試者施用GH拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。在所述第一方面的第一個實施方案中，所述的受試者是哺乳動物。優選地，所述哺乳動物是人，更優選血漿中GH水平高於期望值的人，更優選患有肢端巨大症或具有患肢端巨大症風險或其症狀的人。更優選地，關於所述第一方面的所述第一個實施方案，所述患者是患有肢端巨大症的人並且所述GH拮抗劑包括培維索孟，其中培維索孟的施用頻率介於約每天一次和約每月一次之間，包括約每天一次和約每月一次在內，優選介於約3天一次(也就是，約每2，3或4天)和約14天一次之間，包括此界限在內，更優選約一周一次(也就是，約每5，6,7,8和9天一次)，最優選約每7天一次。同樣更優選地，關於所述第一方面的所述第一個實施方案，所述受試林，其中所述生長妥林或所述善得定的施用頻率介於約每天5次和約6月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天三次和約3月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，更優選約每月一次。更優選地，當所述生長抑素激動劑為善得定時，其以OCTREOTIDELAR提供，當所述生長抑素激動劑為生長妥林時，其以LANREOTIDEAUTOGEL提供。在所述第一方面的一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括善得定，其中所述培維索孟每周施用一次，所述善得定每月施用一次。在所述第一方面的另一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括生長妥林，其中所述培維索孟每周施用一次，所述生長妥林每月施用一次。在第二方面，本發明涉及在需要減弱GH影響的人或非人受試者體內降低減弱GH影響所需的GH拮抗劑劑量的方法，該方法包含對所述受試者施用GH拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。在所述第二方面的第一個實施方案中，所述受試者是哺乳動物。優選地，所述哺乳動物是人，更優選血漿中GH水平高於期望值的人，更優選患有肢端巨大症或具有患肢端巨大症風險或其症狀的人。更優選地，關於所述第二方面的所述第一個實施方案，所述受試者是患有肢端巨大症的人並且所述GH拮抗劑包括培維索孟，其中培維索孟的施用頻率介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，優選介於約3天一次(也就是，約每2，3或4天)和約14天一次之間，包括此界限在內，更優選約一周一次(也就是，約每5，6,7,8和9天一次)，最優選約每7天一次。同樣更優選地，關於所述第二方面的所述第一個實施方案，所述受試林，其中所述生長妥林或所述善得定的施用頻率介於約每天5次和約6月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天三次和約3月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，更優選約每月一次。更優選地，當所述生長抑素激動劑為善得定時，其以OCTREOTIDELAR提供，當所述生長抑素激動劑為生長妥林時，其以LANREOTIDEAUTOGEL提供。在所述第二方面的一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括善得定，其中所述培維索孟約每周施用一次，所述善得定約每月施用一次。在所述第二方面的另一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括生長妥林，其中所述培維索孟約每周施用一次，所述生長妥林約每月施用一次。在第三方面，本發明涉及在需要減弱GH影響的人或非人受試者體內降低減弱GH影響所需的GH拮抗劑施用頻率的方法，該方法包含對所述受試者施用GH拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。在所述第三方面的第一個實施方案中，所述的受試者是哺乳動物。優選地，所述哺乳動物是人，更優選血漿中GH水平高於期望值的人，更優選患有肢端巨大症或具有患肢端巨大症風險或其症狀的人。更優選地，關於所述第三方面的所述第一個實施方案，所述受試者是患有肢端巨大症的人並且所述GH拮抗劑包括培維索孟，其中培維索孟的施用頻率介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，優選介於約3天一次(也就是，約每2,3或4天)和約14天一次之間，包括此界限在內，更優選約一周一次(也就是，約每5，6,7，8或9天一次)，最優選約每7天一次。同樣更優選地，關於所述第三方面的所述第一個實施方案，所述受試林，其中所述生長妥林或所述善得定的施用頻率介於約每天5次和約6月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天三次和約3月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，更優選約每月一次。更優選地，當所述生長抑素激動劑為善得定時，其以OCTREOTIDELAR提供，當所述生長抑素激動劑為生長妥林時，其以LANREOTIDEAUTOGEL提供。在所述第三方面的一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括善得定，其中所述培維索孟約每周施用一次，所述善得定約每月施用一次。在所述第三方面的另一個更優選的實施方案中，所迷的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括生長妥林，其中所述培維索孟約每周施用一次，所述生長妥林約每月施用一次。在第四方面，本發明涉及在人或非人受試者體內使血清IGF-1的濃度正常化的方法，此種正常化對該受試者而言是需要的，該方法包含對所述受試者施用GH拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。在所述第四方面的第一個實施方案中，所述的受試者是哺乳動物。優選地，所述哺乳動物是人，更優選血漿中GH水平高於期望值的人，更優選患有肢端巨大症或具有患肢端巨大症風險或其症狀的人。更優選地，關於所述第四方面的所述笫一個實施方案，所述受試者是患有肢端巨大症的人並且所述GH拮抗劑包括培維索孟，其中所述培維索孟的施用頻率介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，優選介於約3天一次(也就是，約每2,3或4天)和約每14天一次之間，包括此界限在內，更優選約一周一次(也就是，約每5，6，7,8和9天一次)，最優選約每7天一次。同樣更優選地，關於所述第四方面的所述第一個實施方案，所述受試林，其中所述生長妥林或所述善得定的施用頻率介於約每天5次和約6月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天三次和約3月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，更優選約每月一次。更優選地，當所述生長抑素激動劑為善得定時，其以OCTREOTIDELAR提供，當所述生長抑素激動劑為生長妥林時，其以LANREOTIDEAUTOGEL提供。在所述第四方面的一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括善得定，其中所述培維索孟約每周施用一次，所述善得定約每月施用一次。在所迷第四方面的另一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括生長妥林，其中所述培維索孟約每周施用一次，所述生長妥林約每月施用一次。在第五方面，本發明涉及降低使人或非人受試者體內血清IGF-1濃度正常化所需GH拮抗劑劑量的方法，此種正常化對該受試者而言是需要的，所述方法包含對所述受試者施用GH拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。在所述第五方面的所述第一個實施方案中，所述的受試者是哺乳動物。優選地，所述哺乳動物是人，更優選血漿中GH水平高於期望值的人，更優選患有肢端巨大症或具患有肢端巨大症風險或其症狀的人。更優選地，關於所述第五方面的所述第一個實施方案，所述受試者是患有肢端巨大症的人並且所述GH拮抗劑包括培維索孟，其中培維索孟的施用頻率介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，優選介於約3天一次(也就是，約每2,3或4天)和約每14天一次之間，包括此界限在內，更優選約一周一次(也就是，約每5，6，7，8或9天一次)，最優選約每7天一次。同樣更優選地，關於所述第五方面的所述第一個實施方案，所述受試林，其中所述生長妥林或所述善得定的施用頻率介於約每天5次和約6月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天三次和約3月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，更優選約每月一次。更優選地，當所述生長抑素激動劑為善得定時，其以OCTREOTIDELAR提供，當所述生長抑素激動劑為生長妥林時，其以LANREOTIDEAUTOGEL提供。在所述第五方面的一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括善得定，其中所述培維索孟約每周施用一次，所述善得定約每月施用一次。在所述第五方面的另一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括生長妥林，其中所述培維索孟約每周施用一次，所述生長妥林約每月施用一次。在第六方面，本發明涉及降低使人或非人受試者體內血清IGF-1濃度正常化所需GH拮抗劑的施用頻率的方法，此種正常化對該受試者而言是需要的，所述方法包含對所述受試者施用GH拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。在所述第六方面的第一個實施方案中，所述的受試者是哺乳動物。優選地，所述哺乳動物是人，更優選血漿中GH水平高於期望值的人，更優選患有肢端巨大症或具患有肢端巨大症風險或其症狀的人。更優選地，關於所述第六方面的所述第一個實施方案，所述受試者是患有肢端巨大症的人並且所述GH拮抗劑包括培維索孟，其中所述培維索孟的施用頻率介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，優選介於約3天一次(也就是，約每2，3或4天)和約每14天一次之間，包括此界限在內，更優選約一周一次(也就是，約每5,6，7，8和9天一次)，最優選約每7天一次。同樣更優選地，關於所述第六方面的所述第一個實施方案，所述受試林，其中所述生長妥林或善得定的施用頻率介於約每天5次和約6月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天三次和約每3月一次之間，包括此界限在內，優選介於約每天一次和約每月一次之間，包括此界限在內，更優選約每月一次。更優選地，當所述生長抑素激動劑為善得定時，其以OCTREOTIDELAR提供，當所述生長抑素激動劑為生長妥林時，其以LANREOTIDEAUTOGEL提供。在所述第六方面的一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括善得定，其中所述培維索孟約每周施用一次，所述善得定約每月施用一次。在所述第六方面的另一個更優選的實施方案中，所述的人類受試者患有肢端巨大症，所述GH拮抗劑包括培維索孟，並且所述的生長抑素激動劑包括生長妥林，其中所述培維索孟約每周施用一次，所述生長妥林約每月施用一次。附圖簡述圖1:在療程為42周並且劑量最大增加到每周80mg培維索孟的劑量研究中，在每月高劑量的生長抑素類似物治療中每周一次加入培維索孟前後，19位肢端巨大症患者體內IGF-I濃度的正常化。陰影區域表示IGF-I依賴年齡的正常範圍。發明詳述實施例1我們在42周劑量研究中考查了對26位肢端巨大症患者每月施用一次長效生長抑素類似物和每周施用一次培維索孟聯合後的功效。增加培維索孟德劑量直到IGF-I水平正常化或達到每周80mg。25(95%)位患者的IGF-I水平在中值為每周60mg劑量的培維索孟治療下正常化。10(38%)位患者體內無明顯垂體瘤生長病徵，然而觀察到輕度的肝臟酶升高。聯合治療可以增加依從性，同時顯著降低醫療費用。長效生長抑素類似物使三分之二患者血清IGF-I水平正常化(l)。培維索孟使>90%患者IGF-I水平正常化(2;3)。我們進行了研究者人發起的42周單中心標籤公開的劑量研究，其中對26位肢端巨大症患者用長效生長抑素類似物並每周用培維索孟治療。在研究開始日期之前的至少六個月內這些患者不能夠被長效生長抑素類似物單一療法所控制。該研究由當地醫學倫理委員會批准，並獲得了所有病人的知情同意。所有的患者都以6周的間隔就診。每月繼續施用30mg長效善得定(也稱作SANDOSTATINLAR)或120mg生長妥林autogel(也稱作SOMATULINEAUTOGEL)。培維索孟的起始劑量為每周25mg。直到血清IGF-I的濃度在年齡調整正常範圍內，才調整培維索孟的劑量。在第42周時進行功效測定，也就是患者在需要時能達到最大允許劑量80mg後的6周。恰好在下一次每周培維索施用孟前評4古功效參數。通過免疫測定(DiagnosticProductsCorporation;LosAngeles,USA)測量血清IGF-I的濃度。用Wilcoxon符號秩檢驗評估從基線變化的顯著性。p值O.05時接受為統計學顯著性。表l顯示了基線特徵。經過18周的培維索孟治療(即，每周最少施用50mg培維索孟)，26位受試者中的21位(81%)達到了血清IGF-I濃度的正常化。在第42周(11=26個中的19個)，95%的患者IGF-I濃度正常化。通過聯合治療，平均血清IGF-I值從基線的67.7±29.9nmo1/1降低至24.4±12.0nmol/l(各個變化參見圖1)。使血清IGF-I濃度正常化需要的每周培維索孟中值劑量為60mg。有趣的是，在過去的II期研究中(未發表數據)，使用每周一次80mg的培維索孟劑量只對少於三分之一的患者IGF-I正常化有效。在經過6個月療程的那些受試者(n-19)中，磁共振成像(MRI)未發現垂體腫瘤生長的跡象。獨立的神經放射科醫師證實了在16%的患者中的肺瘤消退(使用表面與體積比疊加法)，包括18位從未接受放射治療的患者。雖然到目前為止培維索孟單一療法的後續數據沒有顯示出培維索孟增加肺瘤的平均大小，臨床經驗顯示，對於某些患者培維索孟至少沒有阻止腫瘤生長(4)。在10位(38%)患者中觀察到肝臟轉氨酶的輕度培維索孟劑量獨立的非漸進的增加。無中途退出的患者。在此原理研究證據中，我們證實了在每月施用長效生長抑素類似物單一療法無法控制血清IGF-I水平的患者中，可通過每周加入培維索孟獲得血清IGF-I的正常化。觀測的95%功效與每日施用培維索孟單一療法相同。每周注射代替每日注射可以提高患者依從性。此外，至少在部分患者中，聯合治療比起培維索孟單一療法可能更便宜。用培維索孟單一療法治療的一般患者需要約每天20mg。我們計算出當在聯合治療方案中使用每周劑量為65mg的培維索孟時，聯合治療的花費和每天20mg培維索孟的單一療法相同。在我們的研究中使血清IGF-I正常化所需的每周培維索孟劑量中值為60mg。然而，在;^研究中，三位受試者也參與了以前的培維索孟登記研究之一。他們中的兩個每天需要40mg培維索孟，另一個每天需要35mg培維索孟。在本研究中，他們分別在每月60mg和80mg的培維索孟施用下正常化IGF-I。對於需要每天40mg培維索孟單一療法的患者而言，聯合治療每年可以節約大約58000歐元(約40300英鎊；約75400美元)。近期發表了關於培維索孟單一療法的每日交替施用的研究(5)。在10位患者中的7位中，該方案未能將其IGF-I保持在年齡調整的正常範圍內。顯然地，大多數使用培維索孟單一療法的患者需要每日施用(5)。與生長抑素類似物相比，培維索孟單一療法提高了胰島素敏感性(6)。雖然我們沒有研究此特定問題，但可以推測相比聯合治療，培維索孟單一療法在胰島素敏感性方面具有有利的影響，因為生長抑素類似物降低胰島素敏感性(6)。當竟爭的GH較少時(例如，在與生長抑素類似物共同治療過程中)，所需的培維索孟也較少。此外，使用生長抑素類似物降低門靜脈中的胰島素水平將降低肝細胞的細胞表面可用的GH受體數量(7)。生長抑素類似物還可以通過未知機制升高培維索孟水平(4)。我們得出如下結論，即每月一次高劑量長效生長抑素類似物治療和每周一次皮下培維索孟施用的聯合治療與每天培維索孟單一療法同樣有效。參考文獻列表1.SheppardMC.Primarymedicaltherapyforacromegaly.Clin.Endocrinol.(Oxf)2003;58(4):387國99.2.TrainerPJ，DrakeWM,KatznelsonL,FredaPU，Herman-BonertV，vanderLeiyAJ等人Treatmentofacromegalywiththegrowthhormone-receptorantagonistpegvisomant.N.Engl.J.Med.2000;342(16):1171-7.3.vanderLeiyAJ，HutsonRK，TrainerPJ，BesserGM，BarkanAL,KatznelsonL等人Long-termtreatmentofacromegalywithpegvisomant,agrowthhormonereceptorantagonist.Lancet2001;358(9295):1754-9.4.vanderLeiyAJ，MullerA，JanssenJA，DavisRJ，ZibKA，ScarlettJA等人Controloftumorsizeanddiseaseactivityduringcotreatmentwithoctreotideandthegrowthhormonereceptorantagonistpegvisomantinanacromegalicpatient.J.CIin.Endocrinol.Metab2001;86(2):478-81.5.JehleS,ReyesCM，SundeenRE，FredaPU.Alternate-dayadministrationofpegvisomantmaintainsnormalseruminsulin-likegrowthfactor國llevelsinpatientswithacromegaly.J.CIin.Endocrinol.Metab2005;90(3):1588-93.6.DrakeWM，RowlesSV，RobertsME,FodeFK，BesserGM,MonsonJP等人Insulinsensitivityandglucosetoleranceimproveinpatientswithacromegalyconvertedfromdepotoctreotidetopegvisomant.Eur.J.Endocrinol.2003;149(6):521-7.7.LeungKC，DoyleN，BallesterosM，WatersMJ，HoKK.Insulinregulationofhumanhepaticgrowthhormonereceptors:divergenteffectsonbiosynthesisandsurfacetranslocation.J.CIin.Endocrinol.Metab2000;85(12):4712誦20.表l:基線特徵(n-26)tableseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage1726位有生化活性的肢端巨大症患者的基線特徵，儘管用高劑量長效生長抑素類似物長期治療(ULN二正常值的上限；TNH-經鼻垂體切除術；RTx-放射療法)。權利要求1.在人或非人受試者體內減弱生長激素影響的方法，此種減弱是該受試者需要的，所述方法包括對所述受試者施用生長激素拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。2.降低在人或非人受試者體內減弱生長激素影響所需要的生長激素拮抗劑劑量的方法，此種減弱是該受試者需要的，所述方法包括對所述受試者施用生長激素拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。3.降低在人或非人受試者體內減弱生長激素影響所需要的生長激素拮抗劑的施用頻率的方法，此種減弱是該受試者需要的，所述方法包括對所述受試者施用生長激素拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。4.使人或非人受試者體內血清IGF-1濃度正常化的方法，此種正常化是該受試者需要的，所述方法包括對所述受試者施用生長激素拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。5.降低使人或非人受試者體內血清IGF-1濃度正常化所需生長激素拮抗劑的劑量的方法，此種正常化是該受試者需要的，所述方法包括對所述受試者施用生長激素拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。6.降低使人或非人受試者體內血清IGF-1濃度正常化所需生長激素拮抗劑的施用頻率的方法，此種正常化是該受試者需要的，所述方法包含對所述受試者施用生長激素拮抗劑和生長抑素或生長抑素激動劑。7.根據權利要求l-6任意一項的方法，其中所述受試者是人。8.根據權利要求7的方法，其中所述的人受試者患有肢端巨大症或具有發生肢端巨大症症狀的風險。9.根據權利要求8的方法，其中所述的生長激素拮抗劑包含培維索孟。10.根據權利要求9的方法，其中所述的生長抑素激動劑包含善得定或生長妥林。11.根據權利要求10的方法，其中以約每天一次到約每月一次的頻率施用所述善得定或所述生長妥林。12.根據權利要求11的方法，其中約每月一次施用所述善得定或所述生長妥林。13.根據權利要求12的方法，其中以約每隔一天一次到約每7天一次的頻率施用所述培維索孟。14.根據權利要求13的方法，其中以約每7天一次的頻率施用所述培維索孟。15.根據權利要求14的方法，其中所述善得定以OCTREOTIDE-LAR施用。16.根據權利要求14的方法，其中所述生長妥林以LANREOTIDEAUTOGEL施用。全文摘要公開了減弱受試者中生長激素(GH)影響的方法。該方法包括同時或分開、連續或者定期對所述受試者施用GH拮抗劑和生長抑素激動劑。在該方法的一個優選實施方案中，每月施用緩釋生長抑素激動劑組合物(如ocreotideLAR/SANDOSTATINLAR或者Lanreorideautogel/SOMATULINEAUTOGEL)，並且每周施用常規的非緩釋GH拮抗劑組合物(如培維索孟)。文檔編號A61K45/00GK101163505SQ200680012348公開日2008年4月16日申請日期2006年4月13日優先權日2005年4月13日發明者A·J·范德勒利申請人:伊拉斯謨大學鹿特丹醫藥中心