新化合物的製作方法

2023-04-30 08:50:01 3

新化合物的製作方法
【專利摘要】本發明公開了抑制LRRK2激酶活性的新化合物、其製備方法，含有它們組合物及其在治療以LRRK2激酶活性為特徵的疾病，尤其是帕金森病和阿爾茨海默氏症中的用途。
【專利說明】新化合物
[0001] 本申請是申請日為2010年9月27日、申請號為201080047910. 5、發明名稱為"新 化合物"的發明專利申請的分案申請。

【技術領域】
[0002] 本發明涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、其製備方法、含有它們的組合物及 其在治療以LRRK2激酶活性為特徵的疾病，尤其是帕金森病和阿爾茨海默氏症中的用途。 技術背景
[0003] 帕金森病是以腦幹黑質區中多巴胺能神經元的選擇性變性和細胞死亡為特徵 的神經退行性疾病。通常認為帕金森病是散發性和不明原因的。然而，在過去五年內， 已將富亮氨酸重複激酶2(LRRK2)基因中的少數突變與帕金森病有關（W02006068492和 W02006045392)。G2019S突變與常染色體顯性帕金森病共分離，且在歐洲佔約6%的家族性 帕金森病病例和3%的散發性帕金森病病例（6111^等，2005，1^1?^。365 :415-416;如1661 等，2007，BiochemJ，405:307-317)。LRRK2是R0C0蛋白家族的成員並且該家族的所有成 員共有五個保守結構域。G2019S突變發生於高度保守的激酶結構域中，因此假設G2019S突 變可能對激酶活性有影響（W02006068492)。已證實，該突變增加了LRRK2對於非天然的體 外底物、膜突蛋白和LRRK肽的Vmax(Jaleel等，2007,BiochemJ，405:307-317)。在第二 殘基R1441上胺基酸取代同樣與帕金森病有關（回顧於Paisan-Ruiz2009，Hum.Mutat. 30 : 1153-1160)，並且也顯示通過LRRK2的GTP酶的結構域降低GTP水解率而提高LRRK2激酶活 性（Guo等，2007ExpCellRes. 313 :3658-3670;West等，2007Hum.MolGen. 16 :223-232)。 據報導，LRRK2R1441G突變蛋白的過度表達引起帕金森病的症狀和轉基因小鼠模型中的 Tau過度憐酸化（Li，Y?等 2009，NatureNeurosciencel2 :826_828)。這種LRRK2 驅動的 表型的特徵同樣在於減少的多巴胺釋放，提示LRRK2的抑制劑將預期正向調節多巴胺釋 放。這些數據提示新的LRRK2激酶催化活性抑制劑可用於治療帕金森病，包括特發性帕金 森病和家族性帕金森病，尤其是表達LRRK2激酶的攜帶G2019S突變或R1441G突變的患 者中的家族性帕金森病。此外，LRRK2抑制劑可能在治療以多巴胺水平降低，諸如與藥物 成癮有關的脫癮症狀/復發為特徵的其他病症（Rothman等，2008,Prog.BrainRes, 172 : 385)和以Tau過度磷酸化為特徵的Tauo病，諸如阿爾茨海默氏症、嗜銀顆粒痴呆病、皮克 病、皮質基底核退化、進行性核上性麻痺和遺傳性額顳葉痴呆和與染色體17有關的帕金森 症候群（FTDP-17) (Goedert，MandJakes，R(2005)BiochemicaetBiophysicaActal739 240-250)中具有潛在的應用。
[0004] 已確定LRRK2中的兩個另外的變異在臨床上與從輕度認知障礙（MCI)到阿爾茨海 默氏症的轉變有關（W02007149798)。這些資料進一步提供了LRRK2激酶活性抑制劑可用於 治療疾病，諸如阿爾茨海默氏症、其它痴呆和相關的神經退行性疾病的證據。
[0005] 在狨猴的帕金森病實驗模型中，以與L-多巴水平誘導的運動障礙相關的方式觀 察到LRRK2mRNA的升高（Hurley，M.J等，2007Eur.J.Neurosci. 26 :171-177)。這提示LRRK2 抑制劑可能在這類運動障礙的改善中具有應用。
[0006] 對於LRRK2在體外調節神經元祖細胞分化中的作用同樣顯現出證據（Milosevic， J.等，2009M〇1.Neurodegen. 4 :25)，提示LRRK2抑制劑可能用於在體外產生神經元祖細胞， 以便隨後用於基於細胞治療的CNS疾病的治療應用。
[0007] 據報導，攜帶LRRK2G2019S突變的個體顯示出非皮膚癌，包括腎、乳腺、肺、前列腺 癌以及急性髓細胞性白血病（AML)的發生率增加。據報導，鑑於LRRK2中的G2019S突變增 加LRRK2激酶結構域的催化活性，預期以LRRK2的小分子抑制劑治療癌症，特別是腎、乳腺、 肺、前列腺（例如實體瘤）和血液癌症可能是有效的（例如AML;MichaelJ.FoxFoundation forParkinson'sResearch,LRRK2CohortWorkshop,TheDesmondTutuCenter,New YorkCity，May5-6,2010)。
[0008]EP1555018(InstituteofMedicinalMolecularDesign,Inc.)公開了NF_kB 活化和AP-1活化的抑制劑的N-芳基水楊醯胺衍生物和羥基芳基衍生物，及其在治療神 經退行性疾病，諸如阿爾茨海默氏症中的用途。Liechti等，（Eur.J.Med.Chem.，2004,39 : 11-26)公開了一系列的水楊醯苯胺並描述了它們對酪氨酸激酶的抑制活性。McKerrecher 等，（Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005,15(8) :2103-2106)和W02003000267(AstraZeneca AB)描述了一系列據報導起葡萄糖激酶活化劑作用的苯甲醯胺。W02001064643和 W02001064642(CorTherapeutics，Inc.)描述了一系列據稱起Xa因子抑制劑作用的苯 甲醜胺。JP51029464(MicrobialChemResFound)也公開了 一系列苯甲醜胺。Jensen 和Ingvorsen(ActaChemicaScandinavica，1952,6:161_165)描述了 2_ 節氧基 _4_ 硝 基苯甲酸的醯胺的生產。W02003084949描述了一系列作為5-HT1F激動劑的吡啶甲醯基 哌啶化合物及其在治療痴呆中的用途。W02003078409(0noPharmCo.Ltd)公開了一系列 據稱為前列腺素D2DP受體拮抗劑的苯基乙酸衍生物。EP796847(Shiseid〇CoLtd)公開 了據稱用於治療胃潰瘍的吡啶衍生物。W02006003923和JP2007176799(SankyoCoLtd) 公開了作為肝X受體調節劑用於治療許多疾病，包括阿爾茨海默氏症的取代苯化合物。 W02007125103(N〇V〇NordiskAS)公開了一系列作為葡萄糖激酶活化劑的苯甲醯胺化合 物。W02005000309(IonixPharmLtd)公開了一系列作為SNS-鈉通道抑制劑的苯衍生物。 W02004099170(Inst.PharmDiscoveryLLC)公開了作為蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑的苯基 取代的羧酸化合物。W09948492(JapanTobaccoInc.)公開了作為孤啡肽拮抗劑的醯胺衍 生物。W09850030(UnivPittsburgh)公開了用於治療或預防再狹窄、與再狹窄有關的內膜 增生、動脈粥樣硬化和癌症的取代苯化合物。W09900121(EliLilly&Co)公開了Xa因子抑 製劑。
[0009] 發明簡沭
[0010] 本發明在第一方面提供用作藥物的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽
[0011]

【權利要求】
1.用於治療或預防帕金森病的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中： A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-5-基、1，3-噁唑-2-基、 1H-吡唑-4-基或異噁唑-4-基或式（a)的基團，其中*表示連接點：
其中，當A表示吡啶-3-基時，所述吡啶基環可以任選地在2位被氟、甲氧基或CH2OH， 在4位被甲基或CH2OH，或在5位被氟取代；當A表示1H-吡唑-4-基時，所述吡唑基環可以 任選地在1位被甲基取代；和當A表示異噁唑-4-基時，所述異噁唑基環可以任選地在3位 被甲基或在5位被甲基取代； R1 表示齒代適代(V3 烷基；輕基；CN「0(CH2)20(CH2)2NH 2 ;-CNOH ; (0)n(CH2)pR1Q ;-(C0) R10 ;R13 ;-(S02)R13 ; (CV3 亞烷基）（CO)qR14 ; (CH = CH) (CO)R14 ; (CV3 亞烷基）NHCOR14 含 氮單雜環，條件是直接連接到氧的原子不是氮；或含氮雜芳環，其中，所述含氮單雜環任選 地被1、2或3個甲基取代，和其中，所述含氮雜芳環任選地被1、2或3個選自NH 2、（CV3亞 烷基）R13、（CV3亞烷基）（CO) qR14、(V3烷基和滷代的基團取代； η和q獨立地表示0或1 ; P表示1、2或3 ; R2、R3、R4、R5和R6獨立地表示氫、滷代、CN、(^_ 3烷基或(V3烷氧基； R7和R8獨立地表示氫或q_2烷基； R9表示氫、滷代、(V2烷基、Q_2烷氧基、-CH2C0 2H或-C0NHCH3 ; R1(l表示氫、Q_3烷基、-NRnR12、或含氮單雜環，所述環任選地被1、2或3個甲基取代； R11和R12獨立地選自氫和(V3烷基，其中，所述(V3烷基任選地被1、2或3個滷代、羥 基、氛基或Cp2燒氧基取代； R13表示-NRnR12 ;或含氮單雜環，所述環任選地被1、2或3個甲基取代和其中所述含氮 單雜環通過氮原子連接；和 R14表不輕基或Ci_3燒氧基； 條件是所述式（I)化合物不是： 2-[(苯甲基）氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺醯基）苯甲醯胺； 2_{[(3,4-二氟苯基）甲基]氧基}-5-(1-羥乙基）-N-4-噠嗪基苯甲醯胺； 5-溴-2- (2-氯苄氧基）-N-(吡啶-3-基）苯甲醯胺； 5_氯-2-[(苯甲基）氧基]-N-3-吡啶基苯甲醯胺； 5-溴-N-{3-[(甲氨基）羰基]苯基}-2_[(苯甲基）氧基]苯甲醯胺； 5_氯-2- [ (2-氰基苯基）甲氧基]-N-苯基苯甲醯胺；或 5_氨基-2- (2，4-二甲基苄氧基）-N-苯基苯甲醯胺。
2. 根據權利要求1的式⑴化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1表示-(〇)n(CH2) pR1Q 或-(CO)R1(l，其中R1(l表示氫；Q_3烷基；-NR nR12或含氮單雜環，所述環任選地被1、2或3個 甲基取代和其中η表示0或1和其中p表示1、2或3。
3. 根據權利要求1或權利要求2的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2、R3、 R4、R5和R6中的一個或兩個表示氟且其餘基團表示氫。
4. 根據權利要求1至3中任一項的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2、R3、 R5和R6各自表示氫且R4表示氟。
5. 根據權利要求1至4中任一項的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7和R8 各自表不氫。
6. 根據權利要求1至5中任一項的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Α表示 吡啶-3-基，其中所述吡啶基環可以任選地在2位被氟取代；噠嗪-4-基；1H-吡唑-4-基， 其中所述吡唑基環可以任選地在1位被甲基取代；或異噁唑-4-基，其中所述異噁唑基環可 以任選地在3位被甲基或在5位被甲基取代。
7. 根據權利要求1的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： A表示吡啶-3-基、噠嗪-4-基、1H-吡唑-4-基或異噁唑-4-基，其中當A表示吡 啶-3-基時，所述吡啶基環可以任選地在2位被氟取代；當A表示1H-吡唑-4-基時，所述 吡唑基環可以任選地在1位被甲基取代；和當A表示異噁唑-4-基時，所述異噁唑基環可以 任選地在3位被甲基或在5位被甲基取代； R1表示-(〇)n(CH2)pR1(l;-(CO)R1(l ;R13 ;-(S02)R13或含氮雜芳環，其中，所述含氮雜芳環任 選地被1、2或3個選自NH2、（(V3亞烷基）R13、（Ci_ 3亞烷基）（α))/4、(ν3烷基和齒代的基團 取代； R2、R3、R4、R5、R6獨立地表示氫或氟； R7和R8表不氫； R1(l表示氫、Q_3烷基、-NRnR12、或含氮單雜環，所述環任選地被1、2或3個甲基取代； R11和R12獨立地表示氫或(V3烷基； R13表示-NRnR12 ;或含氮單雜環，所述環任選地被1、2或3個甲基取代和其中所述含氮 單雜環通過氮原子連接； R14表不輕基或Ci_3燒氧基；和 η和q獨立地表示0或1和p表示1、2或3 ; 條件是所述式（I)化合物不是2-[(苯甲基）氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺 醯基）苯甲醯胺。
8. 根據權利要求1的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其為實施例1至137的化 合物或其鹽。
9. 如權利要求1至8中任一項所定義的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用 於治療或預防帕金森病的藥物中的用途。
10. 用於治療或預防帕金森病的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中： A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-5-基、1，3-噁唑-2-基、 1H-吡唑-4-基或異噁唑-4-基或式（a)的基團，其中*表示連接點：
其中，當A表示吡啶-3-基時，所述吡啶基環可以任選地在2位被氟、甲氧基或CH2OH， 在4位被甲基或CH2OH，或在5位被氟取代；當A表示1H-吡唑-4-基時，所述吡唑基環可以 任選地在1位被甲基取代；和當A表示異噁唑-4-基時，所述異噁唑基環可以任選地在3位 被甲基或在5位被甲基取代； R1 表示齒代適代(V3 烷基；輕基；CN「0(CH2)20(CH2)2NH 2 ;-CNOH ; (0)n(CH2)pR1Q ;-(C0) R10 ;R13 ;-(S02)R13 ; (CV3 亞烷基）（CO)qR14 ; (CH = CH) (CO)R14 ; (CV3 亞烷基）NHCOR14 含 氮單雜環，條件是直接連接到氧的原子不是氮；或含氮雜芳環，其中，所述含氮單雜環任選 地被1、2或3個甲基取代，和其中，所述含氮雜芳環任選地被1、2或3個選自NH 2、（CV3亞 烷基）R13、（CV3亞烷基）（CO) qR14、(V3烷基和滷代的基團取代； η和q獨立地表示0或1 ; P表示1、2或3 ; R2、R3、R4、R5和R6獨立地表示氫、滷代、CN、烷基或(V 3烷氧基； R7和R8獨立地表示氫或q_2烷基； R9表示氫、滷代、(V2烷基、Q_2烷氧基、-CH2C0 2H或-CONHCH3 ; R1(l表示氫、Q_3烷基、-NRnR12、或含氮單雜環，所述環任選地被1、2或3個甲基取代； R11和R12獨立地選自氫和(V3烷基，其中，所述(V3烷基任選地被1、2或3個滷代、羥 基、氛基或Cp 2燒氧基取代； R13表示-NRnR12 ;或含氮單雜環，所述環任選地被1、2或3個甲基取代和其中所述含氮 單雜環通過氮原子連接；和 R14表不輕基或Ci_3燒氧基； 條件是所述式（I)化合物不是： 2-[(苯甲基）氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺醯基）苯甲醯胺； 2_{[(3,4-二氟苯基）甲基]氧基}-5-(1-羥乙基）-N-4-噠嗪基苯甲醯胺；或 5_氨基-2- (2，4-二甲基苄氧基）-N-苯基-苯甲醯胺。
11.用於治療或預防帕金森病的藥物組合物，其包含如權利要求10所定義的式（I)化 合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
【文檔編號】C07D231/40GK104292154SQ201410456758
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2010年9月27日 優先權日:2009年9月29日
【發明者】P·L·尼古拉斯, A·J·埃瑟頓, P·巴伯勞格, K·S·簡達, O·J·菲爾普斯, D·安德瑞奧蒂 申請人:葛蘭素集團有限公司