甲碸黴素的手性催化合成方法

2023-04-26 13:02:41 2

專利名稱：甲碸黴素的手性催化合成方法
技術領域：
本發明涉及一種抗生素甲碸黴素的手性合成方法，屬於有機化工技術領域，也屬於獸藥和醫藥原料藥合成技術領域。
背景技術：
甲碸黴素(Thiamphenicol)系氯黴素類廣譜抗生素，其抗菌譜與氯黴素基本相似，主要用與敏感菌所致的各種感染性疾病，都採用化學合成的方法生產，有兩個手性中心，四個異構體，其中只有ー個才具有生物活性。目前，國內外製備甲碸黴素的方法主要有三種 1.對甲碸基苯甲醛經縮合，酷化，手性拆分，硼氫化還原，ニ氯こ醯化，酸化純化等製得甲碸黴素(DE2349496，US3927054)，エ藝路線如下
權利要求
1.甲碸黴素的手性合成方法，其特徵在於(I)將三氯化鋁、3-氯丙醯氯加入到二氯甲烷中，控制液溫在-5-10 °C之間滴加苯甲硫醚，0-50 °C下反應得到3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮；(2)將3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液溫在-5-10 °C之間滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完後-5-40 °C下反應得到2-溴-3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮；(3)將2-溴-3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮、R1-NH2、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30 °〇反應得到I-R1-2- (4-(甲硫基)苯基)甲醯基氮丙啶；(4)將I- R1 -2- (4-甲硫基苯基)甲醯基氮丙啶、手性催化劑ira/75·-RuCI2 [ (R) -xylbinap] [ (S) -DPEN]、叔丁醇鉀溶解在異丙醇或叔丁醇中，20-60個氫氣大氣壓的條件下0-50 °C反應，反應結束後重結晶得到(R)-[(R)_1- R1-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；(5)將(R)-[(R)-I-R「氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇與過硫酸氫鉀加入到甲醇/四氫呋喃混合溶劑中，-10-20 °C下反應得到(R)-E(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲碸基)苯基]甲醇；(6) (R)-[(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲碸基)苯基]甲醇用三氟乙酸或者對甲基苯磺酸開環成羥基，0-50°〇反應得到(IR, 2R)-2-(R1-氨基)-1-[4_(甲諷基)苯基]-I, 3-丙二醇；(7) (IR,210-2-( -氨基)-1-[4-(甲碸基)苯基]-1，3-丙二醇經脫保護、醯化反應得到甲碸黴素；其中Rl為苄基、二苯甲基、三苯甲基或對甲苯磺醯基。
2.根據權利要求I所述的合成方法，其特徵在於步驟(7)脫保護、醯化是將(IR，210-2-( -氨基)-1-[4-(甲碸基)苯基]-1，3-丙二醇溶解乙醇中加入硫酸或鹽酸、5%的Pd/C，常壓氫化、0-30 °C下反應1-6小時得到甲碸黴素胺，甲碸黴素胺與二氯乙酸甲酯或乙酯、三乙胺在0-30 °〇下、無水甲醇中反應2-10小時得到甲碸黴素。
3.根據權利要求I或2所述的合成方法，其特徵在於步驟(6)中用酸開環成羥基是將(R) -[ (R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲碸基)苯基]甲醇溶於二氯甲烷/甲醇/水的混合溶劑中，二氯甲烷/甲醇/水混合溶劑的體積比為1:1. 0-5.0:0. 1-1. O ;加入三氟乙酸或者對甲基苯磺酸，(R)-[(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲碸基)苯基]甲醇與酸的摩爾比為1:1. 2-10 ;反應時間是1-12小時。
4.根據權利要求I或2所述的合成方法，其特徵在於步驟(I)中3-氯丙醯氯、三氯化鋁、苯甲硫醚的摩爾比為1:1.0-1.6:1.0-1.5，反應時間1-4小時；步驟(2)中3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮與溴的摩爾比為1:1.0-1. 3，反應時間O. 5-5小時；步驟(3)中2_漠_3_氣-I- (4-甲硫基苯基)-I-丙麗與R1-NH2摩爾比為I: I. 0-1. 2,2-溴-3-氯-I- (4-甲硫基苯基)-1_丙酮與三乙胺的摩爾比為2. 0-2. 4，反應時間2_6小時。
5.根據權利要求I或2所述的合成方法，其特徵在於步驟(2)中溴的二氯甲烷或氯仿溶液濃度為O. 02-0. 5 mol/1。
6.根據權利要求I或2所述的合成方法，其特徵在於步驟(4)中I-R1-2- (4-甲硫基苯基)甲醯基氮丙唳、手性催化劑ira/75-RuClJO )-xylbinap] [ (S) -DPEN]和叔丁醇鉀的摩爾比為1:0. 001-0. 02:1. 2-2.0，反應時間6_24小時；重結晶依次採用體積比為1:5-12的乙酸乙酯/石油醚溶劑和體積比為1:2-8的乙酸乙酯/正己烷溶劑。
7.根據權利要求I或2所述的合成方法，其特徵在於步驟(5)中(R)-[(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇與過硫酸氫鉀的摩爾比為I: I. 2-2. 0，甲醇/四氫呋喃混合溶劑的體積比為1:0. 2-5 ;反應時間3-10小吋。
8.根據權利要求I或2所述的合成方法，其特徵在幹步驟(7)中(IR，210-2-( -氨基)-1-[4-(甲碸基)苯基]-1，3_丙ニ醇與5%的Pd/C的質量比為1:0.02-0.1，(IR,210-2-( -氨基)-1-[4-(甲碸基)苯基]-1，3_丙ニ醇與ニ氯こ酸酯的摩爾比為1:3. 0_6· O ο
全文摘要
本發明涉及一種氯黴素類廣譜抗生素甲碸黴素的手性合成方法,以苯甲硫醚為起始的原料，經過醯化、溴代、合成含取代基團的氮雜丙啶、手性催化還原、氧化反應、酸化開環、脫保護以及醯化反應合成了符合藥監要求的合格產品。其中，手性催化還原是在催化劑trans-RuCl2[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]的作用下，[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲酮氫化還原得到ee值和de值較高的[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇。工業生產上用的D—對甲碸基苯絲氨酸乙酯為原料合成的甲碸黴素，D—對甲碸基苯絲氨酸乙酯是用外消旋的化合物通過化學手性拆分得到了，浪費了另外一半的原料，本發明用手性催化不對稱動態還原的方法避免另外一半原料的浪費，提高了物料的利用率，降低了生產成本。
文檔編號C07C315/04GK102863361SQ20121039308
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月17日 優先權日2012年10月17日
發明者彭要武, 田文敬, 桂耀海, 葉青 申請人:湖北美天生物科技有限公司