3,2＇,6＇-三-N-乙醯基慶大黴素C_1a的合成方法

2023-04-26 11:12:56

專利名稱：3,2＇,6＇-三-N-乙醯基慶大黴素C1a的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種醫用原料中間體的合成方法，具體涉及一種3，2』，6』 -三-N-乙
醯基慶大黴素Cla的合成方法。
背景技術：
中國專利文獻CN1040177C (申請號93112412. 3)公開了一種含1_N_乙基慶大黴 素Cla或其鹽的藥用製劑及製備方法。其中由慶大黴素Cla製備3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla的方法是在室溫 下，將慶大黴素Cla溶解於水和非質子極性的有機溶劑(如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等)中， 然後加入乙酸鈷，再滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液直至反應結束。後處理是將反應液用水 稀釋，再通入強酸性的732 (礦)樹脂柱吸附，然後依次進行水洗、氨水解析、減壓濃縮，再用 YPR- II大孔樹脂柱純化，用乙醇洗脫，最後經濃縮凍幹得到3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴 素Cla。該方法的不足在於收率不到75%。

發明內容
本發明的目的是克服上述問題，提供一種收率較高的3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大
黴素Cla的合成方法。實現本發明的技術方案步驟如下一種3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla的 合成方法，具有以下步驟①在15°C 25°C的溫度下將慶大黴素Cla和乙酸鋅在甲醇溶劑 中進行配位反應，形成慶大黴素Cla-Zn配合物；②然後將步驟①的體系的溫度降至0°C 10°C，攪拌下向步驟①的體系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氫呋喃組成的混合液而發 生生成3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla-Zn配合物的醯化反應，滴完後繼續攪拌反 應lh 2h，然後加水、減壓蒸餾得到含有3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla-Zn配合物 的濃縮液；③將步驟②得到的濃縮液通入層析分離柱中上樣，然後用純化水衝洗，再用乙 醇水溶液解析，收集層析分離柱出口的有效成分，將收集液減壓濃縮，最後冷凍乾燥得到 3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla成品。上述步驟①中所述的乙酸鋅與慶大黴素Cla的重量比為1 1 1 1.5。上述步驟①中所述的慶大黴素Cla與甲醇的重量體積比(g/mL)為1 10 1 15。上述步驟②中所述的乙酸酐與慶大黴素Cla的摩爾比為3 1 5 1。上述步驟②中所述的乙酸酐與慶大黴素Cla的摩爾比為4. 5 1。上述步驟③中上樣的流速為30mL/h 70mL/h。上述步驟③中衝洗的時間為8h 12h，衝洗的流速為150mL/h 250mL/h。上述步驟③中用於解析的乙醇水溶液的濃度為30wt%，解析的流速為80mL/h 120mL/h。反應方程式如下
本發明具有的積極效果是(1)本發明選用乙酸鋅與慶大黴素Cla中的1-氨基、2」-羥 基、3」-氨基以及4」-羥基形成非常穩定的慶大黴素Cla-Zn配合物，然後再對未配位的3-氨 基、2』-氨基、6』-氨基進行乙醯化反應，這樣可以提高收率。這是因為鋅離子具有d1(l電子構 型，從而與慶大黴素Cla分子中的氨基-羥基形成正四面體構型，正四面體構型能量最低，配 體間排斥力最小，因此非常穩定。而鈷離子具有d7電子構型、銅離子具有d9電子構型，它們 均與慶大黴素Cla分子中的氨基-羥基形成平面正方形結構，其穩定性降低。(2)本發明的 配位反應在甲醇溶劑中進行，其收率也要高於在非質子極性的有機溶劑(如二甲基甲醯胺、 二甲基亞碸等)中進行的收率。(3)本發明的配位反應在室溫下進行，而醯化反應的溫度控 制在10°C以下，這是由於乙酸酐與慶大黴素Cla-Zn配合物的醯化反應是明顯的放熱反應， 一方面降低反應溫度可以使化學平衡向放熱反應方向移動，即向生成3，2』，6』 -三-N-乙醯 基慶大黴素Cla-Zn配合物的方向移動，提高收率；另一方面，還可以防止反應液因局部過熱 而破壞配合物的結構。(4)本發明的醯化反應中加入三乙胺，這樣可以加快反應的進行，提 高收率。
具體實施例方式(實施例1)本實施例的合成方法具有以下步驟
①在15°C 25°C的溫度下向三口反應瓶中加入1000mL的甲醇溶劑、90g的慶大黴素 Cla (0. 2mol)以及110g的乙酸鋅，攪拌使其充分溶解，慶大黴素Cla與乙酸鋅發生配位反應 得到慶大黴素Cla-Zn配合物。②將步驟①的體系的溫度降至0°C 10°C，攪拌下向步驟①的體系中滴加由 85mL乙酸酐(0. 9mol)、350mL三乙胺以及150mL四氫呋喃組成的混合液，而發生生成 3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla-Zn配合物的醯化反應，滴完繼續攪拌保溫反應lh。然 後向反應後的物料中加入300mL的純化水，再放置到旋轉蒸發儀中在60°C的溫度下抽真空 減壓蒸餾至剩下300mL的含有3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla_Zn配合物的濃縮液，然 後降溫至30°C。③將步驟②得到的濃縮液進行後處理通入層析分離柱中以50mL/h的流速進行 上樣，上樣結束後用純化水以200mL/h的流速衝洗10h，然後用濃度為30wt%的乙醇水溶液 以100mL/h的流速進行解析，收集層析分離柱出口的有效成分(即有旋光的部分)，將收集 液放置到旋轉蒸發儀中在60°C的溫度下真空減壓濃縮至50mL的濃縮液，最後將濃縮液放 置到冷凍乾燥機中冷凍乾燥得到108g粉狀的3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla，收率達 93. 9%,純度達 92%。
(實施例2 實施例5)
各實施例的合成方法與實施例1基本相同，不同之處在於步驟②中所用的乙酸酐與 慶大黴素Cla的摩爾比不同，乙酸酐用量對反應收率的影響見表1。
表 1
由表1可知，增加乙酸酐的用量，反應收率會有所增加，當摩爾比達到4.5 1之後， 再增大乙酸酐的用量，其收率反而有所下降，因此乙酸酐與慶大黴素Cla最佳的摩爾比為 4. 5 1。
(對比例1 對比例2)
各對比例的合成方法與實施例1基本相同，不同之處在於將步驟①中所用的乙酸鋅 分別換成等摩爾的乙酸鈷、乙酸銅，最後得到產品的收率和純度見表2。 表 2
由表2可知，採用乙酸鋅的收率最高，其次是乙酸鈷，乙酸銅最低，因此本發明採用乙 酸鋅作為過渡金屬乙酸鹽與慶大黴素Cla進行配位反應。
5
(對比例3 對比例5)
各對比例的合成方法與實施例1基本相同，不同之處在於將步驟①中所用的溶劑甲 醇分別換成等體積的水、N，N』 - 二甲基甲醯胺、二甲亞碸，最後得到產品的收率和純度見表 3。表 3
由表3可知，用水作為溶劑效果最差，用二甲亞碸或二甲基甲醯胺作為溶劑效果其次， 用甲醇作為溶劑效果最好，因此本發明採用甲醇作為溶劑。
權利要求
一種3,2',6' 三 N 乙醯基慶大黴素C1a的合成方法，其特徵在於具有以下步驟①在15℃～25℃的溫度下將慶大黴素C1a和乙酸鋅在甲醇溶劑中進行配位反應，形成慶大黴素C1a Zn配合物；②然後將步驟①的體系的溫度降至0℃～10℃，攪拌下向步驟①的體系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氫呋喃組成的混合液而發生生成3,2',6' 三 N 乙醯基慶大黴素C1a Zn配合物的醯化反應，滴完後繼續攪拌反應1h～2h，然後加水、減壓蒸餾得到含有3,2',6' 三 N 乙醯基慶大黴素C1a Zn配合物的濃縮液；③將步驟②得到的濃縮液通入層析分離柱中上樣，然後用純化水衝洗，再用乙醇水溶液解析，收集層析分離柱出口的有效成分，將收集液減壓濃縮，最後冷凍乾燥得到3,2',6' 三 N 乙醯基慶大黴素C1a成品。
2.根據權利要求1所述的3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，其特徵在 於步驟①中所述的乙酸鋅與慶大黴素Cla的重量比為1 1 1 1.5。
3.根據權利要求1所述的3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，其特徵在 於步驟①中所述的慶大黴素Cla與甲醇的重量體積比(g/mL)為1 10 1 15。
4.根據權利要求1所述的3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，其特徵在 於步驟②中所述的乙酸酐與慶大黴素Cla的摩爾比為3 1 5 1。
5.根據權利要求4所述的3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，其特徵在 於步驟②中所述的乙酸酐與慶大黴素Cla的摩爾比為4. 5 1。
6.根據權利要求1所述的3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，其特徵在 於步驟③中上樣的流速為30mL/h 70mL/h。
7.根據權利要求1所述的3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，其特徵在 於步驟③中衝洗的時間為8h 12h，衝洗的流速為150mL/h 250mL/h。
8.根據權利要求1所述的3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，其特徵在 於步驟③中用於解析的乙醇水溶液的濃度為30wt%，解析的流速為80mL/h 120mL/h。
全文摘要
本發明公開了一種3,2',6'-三-N-乙醯基慶大黴素C1a的合成方法，具有以下步驟在15℃～25℃的溫度下將慶大黴素C1a和乙酸鋅在甲醇溶劑中進行配位反應，形成慶大黴素C1a-Zn配合物。然後將溫度降至0℃～10℃，攪拌下滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氫呋喃組成的混合液，滴完後繼續攪拌反應1h～2h，然後加水、減壓蒸餾得到含有3,2',6'-三-N-乙醯基慶大黴素C1a-Zn配合物的濃縮液。將濃縮液通入層析分離柱中上樣，然後用純化水衝洗，再用乙醇水溶液解析，收集層析分離柱出口的有效成分，將收集液減壓濃縮，最後冷凍乾燥得到3,2',6'-三-N-乙醯基慶大黴素C1a成品。本發明的方法收率較高。
文檔編號C07H15/236GK101928309SQ201010132460
公開日2010年12月29日 申請日期2010年3月26日 優先權日2010年3月26日
發明者封成軍, 李興剛, 畢曉明, 狄紹炎, 胡東輝, 蘇曉春 申請人:常州方圓製藥有限公司