一種富馬酸託特羅定口服固體製劑及其製備方法

2023-04-27 00:49:31

專利名稱：：一種富馬酸託特羅定口服固體製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物，特別涉及一種富馬酸託特羅定口服固體製劑及其製備方法。技術背景富馬酸託特羅定的主體託特羅定是Pharmacia&Upjohn公司研製開發的一種新型毒蕈鹼受體拮抗劑。其主要用於治療膀胱過度興奮引起的尿頻、尿急、尿失禁。1997年10月在瑞典以其L-酒石酸鹽的形式首次上市。爾後，相繼在芬蘭、英、美、德、法等國上市。該類尿頻、尿急、尿失禁的主要治療用藥有奧昔布寧(oxybutynin)，但由於其不良反應，尤其是口乾而使其應用受限。與此相反，託特羅定不僅療效好，而且口乾發生率低、程度也輕得多，認知能力受損和心臟的不良反應迄今為止尚未見報導。此外，託特羅定還具有用量小、服用次數少等特點。上市後，託特羅定立即引起了國際醫藥市場分析家們的關注。1999年銷售額已達3,26億美元，且以63%的速度遞增，預計其年銷售額峰值將達10億美元。在國內，隨著生活水平的日益提高，人們對生活質量的要求也越來越高，因此，這類生活改善藥的市場呈快速遞增的趨勢，其市場前景極為廣闊，託特羅定在國外是以其前藥L(+)-酒石酸鹽的形式上市，其L(+)-酒石酸鹽已於2000年4月20日在國內申請了行政保護。研究證明，其富馬酸鹽形式(即富馬酸託特羅定)的生物利用度和藥效同其L(+)-酒石酸鹽形式相當。特別重要的是，用非光學活性的富馬酸代替具光學活性的u+)-酒石酸後，成品的比旋度與其光學純度呈線性關係，因此可以採用控制比旋度的方法來控制原料藥的光學純度；酒石酸託特羅定的光學活性不便於用比旋度來控制其成品的光學純度，而只能採用HPLC法並用手性柱來分析和進行質量控制。兩者相比，富馬酸託特羅定的成品控制方法更加簡便、快捷，且分析成本低。而以富馬酸託特羅定為原料藥的口服固體製劑至今無報導，富馬酸託特羅定片劑每片僅含富馬酸託特羅定0.93mg或1.86mg，必須加入適量填充劑等輔料，解決富馬酸託特羅定的含量均勻度和製劑穩定性。
發明內容本發明的目的在於公開一種穩定的富馬酸託特羅定口服固體製劑及其製備方法。本發明目的是通過如下技術方案實現的原料組成為富馬酸託特羅定0.55重量份，澱粉550重量份，微晶纖維素20200重量份，碳酸氫鈣或碳酸鈣550重量份，粘合劑0.050.5重量份，潤滑劑00.5重量份。原料組成優選為富馬酸託特羅定0.52重量份，澱粉1020重量份，微晶纖維素30IOO重量份，碳酸氫鈣或碳酸鈣1020重量份，粘合劑0.050.2重量份，潤滑劑0.070.2重量份。或富馬酸託特羅定3重量份，澱粉35重量份，微晶纖維素150重量份，碳酸氫鈣或碳酸鈣40重量份，粘合劑0.4重量份，潤滑劑0.17重量份。或富馬酸託特羅定1重量份，澱粉18重量份，微晶纖維素35重量份，碳酸氫鈣或碳酸鈣17重量份，粘合劑0.15重量份，潤滑劑0.18重量份。或富馬酸託特羅定2重量份，澱粉12重量份，微晶纖維素90重量份，碳酸氫鈣或碳酸鈣10重量份，粘合劑0.2重量份，潤滑劑0.07重量份。本發明所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)、羥乙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素之中的一種或幾種混合(混合比例)的水溶液或醇溶液，粘合劑濃度為O.110.0%;粘合劑濃度優選為1.05.0%。本發明所述的潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉或微粉矽膠等。本發明富馬酸託特羅定口服固體製劑可以按常規方法製成常規劑型；方法製備取富馬酸託特羅定與1/32/3量的微晶纖維素共研過60120目篩，得共研物；將澱粉和剩下的微晶纖維素、磷酸氫鈣(或碳酸鈣)混合，過60120目篩，得混合物;共研物與混合物混合過40100目篩，攪拌均勻，加入粘合劑以製成軟材，用1240目篩制粒，置烘箱中408(TC乾燥1-4小時，整粒，按常規方法，分裝得顆粒劑；或加潤滑劑輔料，製成膠囊劑、片劑。本發明富馬酸託特羅定口服固體製劑的製備方法優選為取富馬酸託特羅定與1/2量的微晶纖維素共研過100目篩，將澱粉和剩下的微晶纖維素、磷酸氫鈣(或碳酸鈣)混合，過ioo目篩，共研物與混合物等量遞加混合過80目篩，攪拌均勻，加入粘合劑製成軟材，用20目篩制粒，置烘箱中60'C乾燥2小時，再用20目篩整粒，按常規方法，分裝得顆粒劑；或按常規方法，分裝得顆粒劑；外加潤滑劑輔料，製成片劑。下述實驗例和實施例用於進一步說明但不限於本發明。實驗例l本發明藥物原輔料組成的實驗研究根據不同的輔料配方，並以崩解時限、脆碎度及流動性(休止角)、均勻度等作為考察指標進行處方篩選，見表12。表l不同處方對輔料的篩選tableseeoriginaldocumentpage6注由於表中l一4樣品含量均勻度不符合規定，故未進行溶出度和含量的測定。表2不同處方製成製劑的影響因素試驗tableseeoriginaldocumentpage7由表12表明，5和6處方為最佳，製劑質量穩定，各項指標符合規定，結果最好，且經影響因素試驗，其外觀、含量均勻度等也明顯優於其它處方。確認了富馬酸託特羅定的口服製劑組成輔料處方為澱粉、微晶纖維素、碳酸氫鈣、潤滑劑等。本發明一種穩定的富馬酸託特羅定口服固體製劑及其製備方法能較好的解決製劑含量均勻度等問題，可使製劑各項指標符合藥典的各項要求；影響因素試驗結果也表明本發明原輔料組方較好的解決了製劑含量均勻度、樣品放置中崩解的問題。下述實施例均能夠實現上述實驗例所述的效果具體實施方式實施例l:片劑的製備稱取處方量的富馬酸託特羅定O.93g與25g微晶纖維素共研過100目篩，將澱粉50g和剩下的25g微晶纖維素、磷酸氫轉15g混合，過100目篩，共研物與混合物等量遞加混合過80目篩，攪拌均勻，加入5%聚維酮1(30乙醇液，製成軟材，用20目篩制粒，置烘箱中6(TC乾燥2小時，再用20目篩整粒，外加輔料硬脂酸鎂0.14g，混勻，製得顆粒，壓片，即得。實施例2:膠囊劑的製備稱取處方量的富馬酸託特羅定1.86g與60g微晶纖維素共研過100目篩，將澱粉30g和剩下的30g微晶纖維素、磷酸氫鈣40g混合，過80目篩，共研物與混合物等量遞加混合過60目篩，攪拌均勻，加入1%羥乙基甲基纖維素乙醇溶液，製成軟材，用12目篩制粒，置烘箱中8(TC乾燥1小時，再用12目篩整粒，外加輔料滑石粉0.07g，混勻，製得顆粒，裝入空膠囊殼，即得。實施例3:片劑的製備稱取處方量的富馬酸託特羅定0.93g與60g微晶纖維素共研過60目篩，將澱粉5g和剩下的120g微晶纖維素、磷酸鈣10g混合，過100目篩，共研物與混合物等量遞加混合過100目篩，攪拌均勻，加入8%甲基纖維素水溶液，製成軟材，用40目篩制粒，置烘箱中4(TC乾燥4小時，再用40目篩整粒，外加輔料硬脂酸0.2g,混勻，製得顆粒，壓片，即得。實施例4:膠囊劑的製備稱取處方量的富馬酸託特羅定1.86g與40g微晶纖維素共研過60目篩，將澱粉20g和剩下的80g微晶纖維素、磷酸鈣20g混合，過120目篩，共研物與混合物等量遞加混合過60目篩，攪拌均勻，加入0.5%羥丙基纖維素乙醇溶液，製成軟材，用20目篩制粒，置烘箱中6(TC乾燥2小時，再用20目篩整粒，外加輔料硬脂酸鈣0.lg，混勻，製得顆粒，裝入空膠囊殼，即得。實施例5:顆粒劑的製備稱取處方量的富馬酸託特羅定1.86g與50g微晶纖維素共研過60目篩，將澱粉40g和剩下的50g微晶纖維素、磷酸鈣50g混合，過100目篩，共研物與混合物等量遞加混合過80目篩，攪拌均勻，加入3%乙基纖維素水溶液，製成軟材，用20目篩制粒，置烘箱中8(TC乾燥1小時，再用20目篩整粒，混勻，製成顆粒。權利要求1、一種富馬酸託特羅定口服固體製劑，其特徵在於該口服固體製劑的原料組成為富馬酸託特羅定0.5～5重量份，澱粉5～50重量份，微晶纖維素20～200重量份，碳酸氫鈣或碳酸鈣5～50重量份，粘合劑0.05～0.5重量份，潤滑劑0～0.5重量份；所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素之中的一種或幾種混合的水溶液或醇溶液，粘合劑濃度為0.1～10.0％；所述的潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉或微粉矽膠。2、如權利要求1所述的口服固體製劑，其特徵在於該定口服固體製劑的原料組成為富馬酸託特羅定0.52重量份，澱粉1020重量份，微晶纖維素30100重量份，碳酸氫鈣或碳酸鈣1020重量份，粘合劑0.050.2重量份，潤滑劑0.070.2重量份。3、如權利要求1所述的口服固體製劑，其特徵在於該口服固體製劑的原料組成為富馬酸託特羅定3重量份，澱粉35重量份，微晶纖維素150重量份，碳酸氫鈣或碳酸鈣40重量份，粘合劑0.4重量份，潤滑劑0.17重量份。4、如權利要求1所述的口服固體製劑，其特徵在於該口服固體製劑的原料組成為富馬酸託特羅定l重量份，澱粉18重量份，微晶纖維素35重量份，碳酸氫鈣或碳酸鈣17重量份，粘合劑0.15重量份，潤滑劑0.18重5、如權利要求1所述的口服固體製劑，其特徵在於該口服固體製劑的原料組成為富馬酸託特羅定2重量份，澱粉12重量份，微晶纖維素90重量份，碳酸氫鈣或碳酸鈣10重量份，粘合劑0.2重量份，潤滑劑0.07重量份。6、如權利要求1一5任一所述的口服固體製劑，其特徵在於該口服固體製劑的原料組成中粘合劑濃度為1.05.0%。7、如權利要求1一5任一所述的口服固體製劑，其特徵在於該口服固體製劑按常規方法製成常規劑型。8、如權利要求1—5任一所述的口服固體製劑的製備方法，其特徵在於該方法為取富馬酸託特羅定與1/32/3量的微晶纖維素共研過60120目篩，得共研物；將澱粉和剩下的微晶纖維素、磷酸氫鈣或碳酸鈣混合，過60120目篩，得混合物；共研物與混合物混合過40100目篩，攪拌均勻，加入粘合劑以製成軟材，用1240目篩制粒，置烘箱中408(TC乾燥1-4小時，整粒，按常規方法,分裝得顆粒劑；或加潤滑劑輔料，製成膠囊劑、片劑。9、如權利要求6所述的口服固體製劑的製備方法，其特徵在於該方法為取富馬酸託特羅定與1/32/3量的微晶纖維素共研過60120目篩，得共研物；將澱粉和剩下的微晶纖維素、磷酸氫鈣或碳酸鈣混合，過60120目篩，得混合物；共研物與混合物混合過40100目篩，攪拌均勻，加入粘合劑以製成軟材，用1240目篩制粒，置烘箱中408(TC乾燥1-4小時，整粒，按常規方法，分裝得顆粒劑；或加潤滑劑輔料，製成膠囊劑、片劑。10、如權利要求8所述的口服固體製劑的製備方法，其特徵在於該方法為取富馬酸託特羅定與1/2量的微晶纖維素共研過100目篩，將澱粉和剩下的微晶纖維素、磷酸氫鈣或碳酸鈣混合，過ioo目篩，共研物與混合物等量遞加混合過80目篩，攪拌均勻，加入粘合劑製成軟材，用20目篩制粒，置烘箱中60'C乾燥2小時，再用20目篩整粒，外加潤滑劑輔料，製成片劑。11、如權利要求6所述的口服固體製劑的製備方法，其特徵在於該方法為取富馬酸託特羅定與1/2量的微晶纖維素共研過100目篩，將澱粉和剩下的微晶纖維素、磷酸氫鈣或碳酸鈣混合，過IOO目篩，共研物與混合物等量遞加混合過80目篩，攪拌均勻，加入粘合劑製成軟材，用20目篩制粒，置烘箱中6(TC乾燥2小時，再用20目篩整粒，外加潤滑劑輔料，製成片劑。全文摘要本發明公開了一種富馬酸託特羅定口服固體製劑及其製備方法。該口服固體製劑的原料組成為富馬酸託特羅定、澱粉、微晶纖維素、碳酸氫鈣或碳酸鈣、粘合劑、潤滑劑。在製備過程中先將原料研磨、混勻，加入粘合劑製成軟材，乾燥，整粒，製得顆粒，按常規方法，分裝得顆粒劑，加潤滑劑輔料，製成膠囊劑、片劑。本發明能較好的解決製劑含量均勻度、樣品放置中崩解等問題，可使製劑各項指標符合藥典的各項要求。文檔編號A61K31/135GK101283968SQ20081011458公開日2008年10月15日申請日期2008年6月6日優先權日2008年6月6日發明者敏丁,張英平,隆梁,程志鵬申請人:四川科倫藥業股份有限公司