尼美舒利緩釋片及其製備方法

2023-04-26 19:10:56

專利名稱：：尼美舒利緩釋片及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種尼美舒利緩釋片，採用適當的藥用輔料與尼美舒利組合，製成釋放度達到緩慢釋放的藥物製劑。
背景技術：
：尼美舒利，拉丁名Nimesulide，抗炎鎮痛作用廣泛，能迅速緩解牙痛、月經痛、手術後疼痛等各種疼痛，而且能有效改善骨關節炎或類風溼性關節炎、盆腔炎、耳炎、喉炎等有關症狀，是新一代的高選擇性，強效，安全的非甾體抗炎止痛藥。半衰期2—3小時。目前市售產品規格為每片(或每粒)100mg，每日2次，一次100mg。對於該藥物，患者有時需要一種能夠服用次數少，且能夠平穩釋放的緩釋劑型。對於骨關節炎或類風溼性關節炎等引起的晨僵、疼痛等症狀，臨睡前服用本品常規製劑，清晨藥物濃度峰已錯過，不能發揮最佳的藥效，從而造成醫療資源的浪費，同時也加重了患者的經濟負擔。中國專利申請200510050842.9中公開了一種尼美舒利緩釋組合物，其中骨架緩釋材料是由甲氧基含量19%—24%羥丙甲纖維素、甲氧基含量28%_30%羥丙甲纖維素以及乙基纖維素構成。該尼美舒利緩釋製劑取得緩慢釋放效果，但是在穩定性和緩釋效果上還需進一步提高。
發明內容本發明提供一種穩定性和緩釋效果更好的尼美舒利緩釋片及其製備方法。為實現上述發明目的，本發明技術方案如下-本發明提供一種尼美舒利緩釋片，由尼美舒利、骨架緩釋材料、粘合劑和潤滑劑製成，其特徵在於其中所述的骨架緩釋材料為可壓性澱粉和羥丙甲纖維素重量比1:1的混合物，以及按重量比計，尼美舒利可壓性澱粉:羥丙甲纖維素為2:1:1。其中，上述所述的尼美舒利緩釋片，所述的羥丙甲纖維素優選為粘度範圍204000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素。進一步地，優選其中所述的粘度範圍204000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素，優選是由低粘度範圍20400毫*帕斯卡秒羥丙甲纖維素與高粘度範圍400012000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素經合適配比形成的混合物，其中所述的配比沒有特別限制，滿足所形成的羥丙甲纖維素粘度範圍在204000毫'帕斯卡秒即可。上述所述的尼美舒利緩釋片，其中所述的粘合劑，沒有特別限制，可以是藥劑上常規的粘合劑，作為優選，可以選用乙基纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮。上述所述的尼美舒利緩釋片，其中所述的潤滑劑，沒有特別限制，可以是藥劑上常規的潤滑劑，作為優選，可以選用硬脂酸鎂。進一步地，作為本發明一優選實施方案，其中所述的尼美舒利緩釋片，由以下原輔料製成1000片:尼美舒利200g,可壓性澱粉100g，羥丙甲纖維素100g，粘合劑120160ml，硬脂酸鎂37g，其中所述的粘合劑是1%5%乙基纖維素的乙醇溶液或3%10%聚乙烯吡咯垸酮的乙醇溶液。更優選地，本發明所述的尼美舒利緩釋片，由以下原輔料製成1000片尼美舒利200g，可壓性澱粉100g，羥丙甲纖維素100g，粘合劑140ml，硬脂酸鎂5g，其中所述的粘合劑是1%5%乙基纖維素的乙醇溶液或3%10%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液。作為本發明另一目的，提供一種製備所述的尼美舒利緩釋片的方法，其中，尼美舒利200g,可壓性澱粉100g，羥丙甲纖維素100g，2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液140ml，硬脂酸鎂5g，經如下方法製成1000片將尼美舒利與羥丙甲纖維素、可壓性澱粉混合均勻，用2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液將上述混合均勻後的粉末製成軟材，過16目篩制粒，於556(TC通風乾燥，控制含水量〈3%，以14目篩整粒後，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，控制片劑硬度在6.57.5kg之間。本發明所述的尼美舒利緩釋片，具有很好的緩釋效果和穩定性，明顯優於現有技術的尼美舒利緩釋製劑。本發明採用親水性凝膠骨架作為緩釋手段，緩釋材料是常用的安全藥用輔料，製法簡捷，工藝重現性好，能夠達到特殊的緩釋效果。緩釋製劑的臨床目的是臨睡前服用本品可在清晨出現峰效應，然後維持臨床療效一天，有效緩解骨關節炎或類風溼性關節炎等引起的晨僵、疼痛等症狀。從本試驗的結果來看，尼美舒利緩釋片峰濃度的達峰時間在48h之間，晚10點以後服藥，第二天清晨達峰濃度，12h的血藥濃度在2.707±1.080Pg/ml，而普通製劑3小時左右達峰，早服100mg，12h的血藥濃度在1.215土1.088lVml，晚服100mg，12h(第二天早晨)的血藥濃度在1.083±0.876ng/ml。因此本發明的尼美舒利緩釋片更能有效地解決晨僵、疼痛等症狀，達到最佳臨床治療目的，患者可遵照醫囑減少服用次數，血液濃度平穩，依從性好。羥丙甲纖維素有提高藥物溶出度的作用，這主要是HPMC具有助懸和表面活性作用的結果，降低了該溶液與固體藥物間的表面張力，增加了潤溼度，從而有利於藥物的溶出，是一種常用藥物輔料。緩釋片輔料除親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素，尚多選用多種填充劑組合使用，如乳糖與可壓性澱粉，本發明僅使用可壓性澱粉，工藝流程簡捷，有利於控制成本。本發明藥劑沒有過多繁雜的輔料種類，所選輔料成本相對便宜，製造成本相對低廉。本發明技術方案，實現了工藝優化與成本優化的結合。製備工藝簡便穩定，本發明製法便捷，控制片劑硬度在6.57.5kg之間，於生產實際控制十分方便。特別是，本發明驚訝地發現，羥丙甲纖維素和可壓性澱粉按特定比例形成的混合物作為尼美舒利緩釋片的骨架緩釋材料，取得意想不到的製劑效果。本發明藥劑可以緩慢釋放維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，臨睡前服用本品可在清晨出現峰效應，然後維持臨床療效一天，減少患者服用次數，由於本品使用者常為長期慢性病患者，減少服用次數可以增加患者用藥的順應性，具有較好的藥物經濟學優勢，本發明方案效果也表現在這一方面。24名健康志願者按體重配對、隨機交叉單劑量口服尼美舒利緩釋片(取本發明實施例1的製劑成品)和參比藥尼美舒利片(廣東健力寶藥業有限公司)藥物清洗期為3天。用HPLC法測定血漿中尼美舒利的濃度。結果顯示，與尼美舒利片相比，尼美舒利緩釋片的生物利用度在80°/。125%範圍內，符合緩釋製劑有關要求。以尼美舒利緩釋片中尼美舒利的釋放度曲線和體內吸收曲線上對應的各個時間點的釋放率和吸收率回歸，得直線回歸方程。結果顯示r>r。.。。K5屍0.935(單側檢驗)，符合中國藥典規定，可以確定體內外具有相關性，可以採用體外釋放度控制本品的質量。圖1本發明實施例1製備的樣品的體外釋放度曲線圖其中，橫坐標單位為小時，縱坐標單位為累積釋放百分數。具體實施例方式5實施例11000片尼美舒利緩釋片，每片含尼美舒利200mg。尼美舒利200g，羥丙甲纖維素60RT50100g，可壓性澱粉100g，硬脂酸鎂5g，2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液140ml。製法按等量遞加法將尼美舒利與羥丙甲纖維素、可壓性澱粉等混合均勻，用2.5°/。乙基纖維素95%乙醇溶液140ml將上述混合均勻後的粉末製成軟材，過16目篩制粒，於556(TC通風乾燥，控制含水量<3%，以14目篩整粒後，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，控制片劑硬度在6.57.5kg之間。實施例2IOOO片尼美舒利緩釋片，每片含尼美舒利200mg。尼美舒利200g，高粘度羥丙甲纖維素90g，低粘度羥丙甲纖維素10g，可壓性澱粉100g，硬脂酸鎂5g，2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液140ml。製法:將高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素混合配置成粘度4000毫，帕斯卡秒羥丙甲纖維素，按等量遞加法將尼美舒利與羥丙甲纖維素、可壓性澱粉等混合均勻，用2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液140ml將上述混合均勻後的粉末製成軟材，過16目篩制粒，於5560'C通風乾燥，控制含水量〈3%，以14目篩整粒後，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，控制片劑硬度在6.57.5kg之間。實施例31000片尼美舒利緩釋片，每片含尼美舒利200mg。尼美舒利200g，高粘度羥丙甲纖維素65g，低粘度羥丙甲纖維素35g，可壓性澱粉100g，硬脂酸鎂5g，4.5%聚乙烯吡咯烷酮95%乙醇溶液120ml。製法同實施例2，其中將高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素混合配置成粘度範圍2000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素。實施例4IOOO片尼美舒利緩釋片，每片含尼美舒利200mg。尼美舒利200g，高粘度羥丙甲纖維素15g，低粘度羥丙甲纖維素85g，可壓性澱粉100g，硬脂酸鎂5g，4.5%聚乙烯吡咯垸酮95%乙醇溶液120ml。製法同實施例2，其中將高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素混合配置成粘度範圍400毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素。實施例5按中國藥典法測定體外釋放度測定方法:取本品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD項下第一法)，採用溶出度測定第一法裝置，以三羥甲基氨基甲垸緩衝液(取三羥甲基氨基甲垸12.lg，加水900ml使溶解，用稀鹽酸調節pH值至9.0土0.1，加水稀釋至1000ml，即得)1000ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經l、2、4、6、8、12、16、20、24小時時，取溶液10ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液，並及時在操作容器中補充上述緩衝液10ml;另精密稱定經105'C乾燥至恆重的尼美舒利對照品適量，加上述緩衝液適量使溶解並定量稀釋成每lml中約含0.2mg的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各5ml分別置50ml量瓶中，用0.05mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV項)，在393nm波長處測定吸收度，按外標法計算各時間點釋放量。本發明所製得的尼美舒利緩釋片，按中國藥典方法檢査，2小時釋放10%-35%,6小時釋放50%-75%，12小時釋放大於80%，具有很好的緩釋效果。例如以實施例1製得樣品為例，測定結果見表1。表1是按實施例1製得的樣品測定結果。_表1實施例1尼美舒利緩釋片釋放度測定結果_tableseeoriginaldocumentpage8由上表數據，本發明實施例1尼美舒利緩釋片，2小時釋放不少於19.14%，不大於24.26%，6小時釋放不少於60.74%，不大於63.46°/。，12小時釋放不少於90.07%，不大於95.48%。其體外釋放度曲線，見圖1。實施例6:對比實驗按照申請號為200510050842.9所公開方法製得樣品(批號060202)，與本發明樣品(按實施例l方法製得，批號051201)進行了有關物質、含量、釋放度以及穩定性方面的對比研究，實驗結果表明，本發明尼美舒利緩釋片與對比尼美舒利緩釋製劑在有關物質、含量、釋放度以及穩定性方面達到要求，本發明的製劑各項效果更好，更加提高尼美舒利緩釋效果和片劑穩定性。結果見下表2—4。tableseeoriginaldocumentpage8試驗結果表明，060202批樣品有關物質含量較051201批有所增加，釋藥速度也比較快，不能達到最佳緩釋效果。表3加速試驗(4(TC,RH75%)結果tableseeoriginaldocumentpage9已經根據優選實施例對本發明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發明而己。在不偏離本發明的精神和範圍的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發明的保護範圍之內。權利要求1.一種尼美舒利緩釋片，由尼美舒利、骨架緩釋材料、粘合劑和潤滑劑製成，其特徵在於其中所述的骨架緩釋材料為可壓性澱粉和羥丙甲纖維素重量比1∶1的混合物，以及按重量比計，尼美舒利可壓性澱粉羥丙甲纖維素為2∶1∶1。2.根據權利要求1所述的尼美舒利緩釋片，其中所述的羥丙甲纖維素為粘度範圍為204000毫帕斯卡秒。3.根據權利要求2所述的尼美舒利緩釋片，其中所述的粘度範圍204000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素是由低粘度範圍20400毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素與高粘度範圍400012000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素形成的混合物。4.根據權利要求1_3所述的尼美舒利緩釋片，其中所述的粘合劑優選乙基纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮。5.根據權利要求l一4所述的尼美舒利緩釋片，其中所述的潤滑劑優選硬脂酸鎂。6.根據權利要求1所述的尼美舒利緩釋片，由以下原輔料製成1000片尼美舒利200g,可壓性澱粉100g，羥丙甲纖維素100g，粘合劑120160ml，硬脂酸鎂37g，其中所述的粘合劑是1%5%乙基纖維素的乙醇溶液或3%10%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液。7.根據權利要求6所述的尼美舒利緩釋片，其中，尼美舒利200g,可壓性澱粉100g，羥丙甲纖維素100g，2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液140ml，硬脂酸鎂5g，經如下方法製成1000片將尼美舒利與羥丙甲纖維素、可壓性澱粉混合均勻，用2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液將上述混合均勻後的粉末製成軟材，過16目篩制粒，於556(TC通風乾燥，控制含水量<3%，以14目篩整粒後，加入硬脂酸鎂混勻，壓片。全文摘要本發明提供一種尼美舒利緩釋片及其製備方法。所述尼美舒利緩釋片由尼美舒利、骨架緩釋材料、粘合劑和潤滑劑製成，其特徵在於其中所述的骨架緩釋材料為可壓性澱粉和羥丙甲纖維素重量比1∶1的混合物，以及按重量比計，尼美舒利∶可壓性澱粉∶羥丙甲纖維素為2∶1∶1，其中優選所述的羥丙甲纖維素為粘度範圍20～4000毫·帕斯卡秒羥丙甲纖維素。本發明藥劑可以緩慢釋放維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，臨睡前服用本品可在清晨出現峰效應，達到最佳臨床治療目的，具有較好的藥物經濟學優勢。文檔編號A61P29/00GK101422441SQ200810181030公開日2009年5月6日申請日期2008年11月21日優先權日2008年11月21日發明者洪麗萍,洪江遊,王穩奇,陳雲飛申請人:海南康芝藥業股份有限公司