一種生產高純度雙烯醇酮醋酸酯的方法
2023-04-26 19:50:06 2
專利名稱：一種生產高純度雙烯醇酮醋酸酯的方法
技術領域：
本發明屬於甾體激素類中間體的生產技術領域，具體為涉及一種高純度雙烯醇酮醋 酸酯的生產方法。
技術背景雙烯醇酮醋酸酯(簡稱雙烯)化學名稱為5， 16-孕甾雙烯-3(3-醇-20-酮醋酸酯，分子式為<:23!13203。它是合成甾體激素類原料藥的重要中間體，以其為原料可以生產腎上腺類激素藥物(如可的松)、糖皮質激素類藥物、甾體抗炎藥(如醋酸地塞米松、膚輕 松)和性激素類藥物(如黃體酮)以及女性口服避孕藥等。目前雙烯醇酮醋酸酯的工業 化生產主要是從天然資源中分離得到的甾類化合物進行半合成而得。合成雙烯醇酮醋酸 酯的原料主要有甾類皂苷元中的薯蕷皂素、劍麻皂素、番麻皂素和甾類生物鹼中的澳洲 茄次鹼兩大類。由於我國是個薯蕷皂素的生產大國，目前我國的生產廠家生產雙烯醇酮 醋酸酯的傳統工藝，大多是以薯蕷皂素為原料，經加壓裂解、氧化、水解(消除)、提取、精製、母液處理與回收利用等工序，其具體反應方程式如下雙烯醇酮醋酸酯採用上述方法得到的雙烯醇酮醋酸酯的熔點在165 168'C之間，產品收率在 62%~64%左右。其中薯蕷皂素的裂解和母液的處理是提高雙烯醇酮醋酸酯的收率和質量 的重要工序。而且前期的經加壓裂解、氧化、水解(消除)、提取工序工藝巳經非常成 熟，且收率穩定，而在提取後的母液的處理成為影響產品質量和收率的一個關鍵步驟。目前大多廠家主要採取套用母液，將水解後的產物用正己烷或環己垸提取，得到雙烯醇 酮醋酸酯粗品和母液，粗品採用乙醇加熱重結晶，得到精品，而相當一部分的含量低的 雙烯醇酮醋酸酯產品以及部分未反應完全的皂素，以及上述三步反應過程的低極性雜質 全部留在母液中，將此母液又投入到開環釜中，這樣的處理方法一方面得到雙烯醇酮醋 酸酯精品質量不高，普遍熔點在165°C以上；另一方面相當一部分的含量低的雙烯醇酮 醋酸酯產品以及部分未反應完全的皂素，以及上述三步反應過程的低極性雜質全部留在 母液中，如此循環套用，增加了後續處理的難度和反應的不穩定，對降低了收率和產品 質量。 發明內容針對以上的技術上的缺點，本發明提供一種高純度雙烯醇酮醋酸酯的生產方法，尤 其是在母液的處理上，採用柱層析方法， 一次到位全部得到高純度雙烯醇酮醋酸酯精品， 降低成本，提高產品質量和收率，並為生產後續的激素類原料藥如妊娠烯醇酮、黃體酮 等中間體和原料藥打好基礎，實現大規模工業化生產能力。為了實現本發明的目的，本發明提供了下述技術方案 一種高純度雙烯醇酮醋酸酯 的生產方法，包括以下步驟(1) 對薯蕷皂素通過常規方法進行加壓裂解、氧化和水解，用環己垸、正己烷或石油 醚對上述水解後產物進行提取，將提取液用水洗至中性，沉降分水24h，再稀釋至雙烯 醇酮醋酸酯含量為1 5%;(2) 用吸附劑填充層析柱，將上述提取液進行柱層析，加入洗脫劑進行洗脫，先洗脫2-3BV，棄去，再洗脫4-6BV，停止洗脫，合併洗脫液，濃縮即可得到高純度雙烯醇酮 醋酸酯。上述步驟(2)的柱層析是以聚醯胺、矽膠或大孔樹脂為吸附層的柱層析。 上述步驟(2)所述的洗脫劑是體積比為20:1 10:1的碳原子數小於6的正烷烴或環己烷:乙酸乙酯、體積比為10:1 8:1的碳原子數小於6的正烷烴:氯仿、體積比為10:1 5:1的石油醚氯仿或體積濃度為60%-95%的醇水溶液。上述步驟(2)所述的高純度雙烯醇酮醋酸酯含量在99%以上，熔點在169'C以上。 上述步驟(2)所述的柱層析後將吸附劑層挖出，用甲醇、氯仿或乙酸乙酯進行提取，提取液濃縮後得浸膏，與薯蕷皂素同為原料進行下一批雙烯醇酮醋酸酯生產的加壓裂解反應。本發明提供的另一種技術方案為 一種生產高純度雙烯醇酮醋酸酯的方法，包括以下步驟(1) 取雙烯醇酮醋酸酯粗品用環己垸、正己垸或石油醚溶解，使雙烯醇酮醋酸酯含量 為1 5%;(2) 將上述薯蕷皂素溶液進行柱層析，加入洗脫劑進行洗脫，先洗脫2-3BV，棄去， 再洗脫4-6BV，停止洗脫，合併此部分，濃縮得到高純度雙烯醇酮醋酸酯。上述雙烯醇酮醋酸酯粗品為含量在99%以下，熔點在169'C以下的雙烯醇酮醋酸酯。 上述步驟(2)的柱層析是以聚醯胺、矽膠或大孔樹脂為吸附層的柱層析。 上述步驟(2)所述的洗脫劑是體積比為20:1 10:1的碳原子數小於6的正烷烴或環己垸:乙酸乙酉旨、體積比為10:1 8:1的碳原子數小於6的正烷烴:氯仿、體積比為10:1 5:1的石油醚氯仿或體積濃度為60%-95%的醇水溶液。上述步驟(2)所述的高純度雙烯醇酮醋酸酯含量在99%以上，熔點在169。C以上。 本發明的優點和效果通過批量的實驗證明，生產的後續產品以及雙烯醇酮醋酸酯，不但在質量標準和性能指標各個方向完全符合目前國際上通行的技術要求，且生產效率大大提高，工藝操作過程易於操作，設備要求不高，可實行大規模化生產。
具體實施方式
下面結合實施例進一步說明本發明的實質性內容，但本發明的內容並不局限於此。 實施例1取薯蕷皂素lKg (熔點在195'C以上)，經加壓裂解、氧化、水解(消除)，環己烷提 取水解物，將環己烷提取液分去酸水，並用水洗至中性，並沉降分水24h 。稀釋上述環 己烷到雙烯濃度到2%，用環己烷溼法裝矽膠柱，以環己烷乙酸乙酯=20:1進行洗脫， 洗脫至2BV，此段為雜質，主含棄去。再洗脫4BV，停止收集，合併此段，濃縮至小 體積，抽濾烘乾，得到純白色針狀結晶，熔點在169'C以上，含量99%以上的雙烯醇酮 醋酸酯精品650g，收率為65%。矽膠柱的吸附層挖出，用甲醇提取進行提取，濃縮浸 膏循環投入到開環釜中。 實施例2取雙烯醇酮醋酸酯粗品lOg (熔點165。C以上，含量98%),用正己垸進行溶解到 濃度含雙烯濃度在1%，用正己垸溼法裝矽膠柱，以正己烷氯仿=9:1進行洗脫，洗脫 至3BV，此段為低極性雜質。再洗脫5BV，停止收集，合併此段，濃縮至小體積，抽濾 烘乾，得到純白色針狀結晶，熔點在169。C以上含量99%以上的雙烯醇酮醋酸酯精品 9.6g。
權利要求
1.一種生產高純度雙烯醇酮醋酸酯的方法，其特徵在於，包括以下步驟(1)對薯蕷皂素通過常規方法進行加壓裂解、氧化和水解，用環己烷、正己烷或石油醚對上述水解後產物進行提取，將提取液用水洗至中性，沉降分水24h，再稀釋至雙烯醇酮醋酸酯含量為1～5％；(2)用吸附劑填充層析柱，將上述提取液進行柱層析，加入洗脫劑進行洗脫，先洗脫2-3BV，棄去，再洗脫4-6BV，停止洗脫，合併洗脫液，濃縮即可得到高純度雙烯醇酮醋酸酯。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(2)所述的吸附劑為聚醯胺、矽膠 或大孔樹脂。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(2)所述的洗脫劑是體積比為20:1 10:1的碳原子數小於6的正烷烴或環己烷:乙酸乙酯、體積比為10:1 8:1的碳原子 數小於6的正垸烴氯仿、體積比為10:1 5:1的石油醚氯仿或體積濃度為60%-95% 的醇水溶液。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(2)所述的高純度雙烯醇酮醋酸酯 含量在99%以上，熔點在169r以上。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(2)所述的柱層析後將吸附劑層挖 出，用甲醇、氯仿或乙酸乙酯進行提取，提取液濃縮後得浸膏，與薯蕷皂素同為原 料進行下一批雙烯醇酮醋酸酯生產的加壓裂解反應。
6. —種生產高純度雙烯醇酮醋酸酯的方法，其特徵在於，包括以下步驟(1) 取雙烯醇酮醋酸酯粗品用環己垸、正己垸或石油醚溶解，使雙烯醇酮醋酸酯含量為1~5%;(2) 用吸附劑填充層析柱，將上述提取液進行柱層析，加入洗脫劑進行洗脫，先洗 2-3BV，棄去，再洗脫4-6BV，停止洗脫，合併此部分，濃縮得到高純度雙烯醇酮 醋酸酯。
7. 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，步驟(1)所述的雙烯醇酮醋酸酯粗品為 含量小於99%，熔點小於169'C的雙烯醇酮醋酸酯。
8. 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，步驟(2)所述的吸附劑是聚醯胺、矽膠 或大孔樹脂。
9. 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，步驟(2)所述的洗脫劑是體積比為20:1 10:1的碳原子數小於6的正垸烴或環己垸:乙酸乙酯、體積比為10:1 8:1的碳原子 數小於6的正烷烴氯仿、體積比為10:1 5:1的石油醚氯仿或體積濃度為60%-95% 的醇水溶液。
10. 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，步驟(2)所述的高純度雙烯醇酮醋酸酯 含量在99%以上，熔點在169。C以上。
全文摘要
本發明提供了一種以薯蕷皂素為原料經加壓裂解、氧化、水解、提取、上柱，濃縮，生產高純度的雙烯醇酮醋酸酯的方法。該方法與傳統生產雙烯醇酮醋酸酯方法相比較，尤其在母液的處理方式上，操作簡單，可控強，易於規模化生產，降低了生產成本，克服了以往傳統生產雙烯醇酮醋酸酯循環套用母液造成的產品收率低，質量不合格的不足，且該方法得到含量至少為99％以上，熔點在169℃以上的高純度雙烯醇酮醋酸酯精品。
文檔編號C07J7/00GK101402664SQ20081014365
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月19日 優先權日2008年11月19日
發明者劉志強 申請人:湖南科源生物製品有限公司