用於認知功能的含有百裡香酚和/或對-傘花烴的新穎的藥物組合物或植物提取物的製作方法
2023-04-26 13:25:41
專利名稱：用於認知功能的含有百裡香酚和/或對-傘花烴的新穎的藥物組合物或植物提取物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於改善認知功能例如學習、記憶和警覺以及緩解社會心理壓力的， 包含百裡香酚和/或對傘花烴的新穎的保健品組合物或食品添加劑，或含有百裡香酚和/ 或對傘花烴作為活性成分的植物提取物。百裡香酚、對傘花烴和富集的百裡香提取物也適用於治療由缺氧導致的狀況、緩解神經性疼痛和精神狀況。
背景技術：
記憶、學習和警覺依賴於中腦、特別是海馬中的神經元迴路，在那裡信息被加工並且記·憶被鞏固。精神表現和學習依賴於突觸可塑性；即通過募集新受體、形成新突觸和最終產生新神經元聯結來強化神經元聯結。
(長期)記憶的形成和腦的有效功能依賴於用於強化神經元之間通信強度的新蛋白質的合成。用於突觸強化的新蛋白質的生產由神經元內的化學信號和電信號引發。
長期增強(LTP)是用於描述突觸傳遞的長效增強(體外數小時，體內數天或數周) 的術語，所述增強在短的、有條件的突觸前電刺激猝發(約IOOHz持續I秒)之後在中樞神經系統(CNS)中具體的突觸中發生。該現象被廣泛認為是記憶形成並儲存於腦中的主要機制之一。在體外和活動物中均觀察到LTP。在實驗條件下，對突觸應用一系列短的、高頻電刺激能夠將化學突觸的強度強化至數分鐘到數小時。最重要的是，LTP有助於活動物中的突觸可塑性，為高度適應性神經系統提供基礎。
LTP過程主要涉及兩種不同的受體類型，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體複合物和α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體。在LTP期間，主要的興奮性神經遞質穀氨酸從突觸前神經元釋放，結合併活化突觸後膜上的AMPA受體，導致其去極化。在靜息膜電勢下，NMDA受體通道被鎂離子阻斷，但是突觸後膜的去極化去除該阻斷，使 NMDA受體活化並隨後使鈣進入細胞。相信細胞內鈣的這一提高能活化蛋白質激酶，導致基因轉錄和強化蛋白質的構建(Neihoff 2005，Speak Memory 210-223)，並導致增強的AMPA 受體敏感度，因此進一步促進LTP的神經傳遞和維持。
NMDA受體由NRl-和NR2-亞基組成；穀氨酸結合結構域在這些亞基的接點處形成。除穀氨酸之外，NMDA受體還需要共激動劑甘氨酸，從而調控受體功能。甘氨酸結合位點存在於NRl亞基中，而NR2亞基具有多胺結合位點，所述多胺是調控NMDA受體功能化的調節分子。
因此，已知甘氨酸在NMDA受體複合物上與穀氨酸一起發揮陽性變構調控劑 (positive allosteric modulator)和專性共激動劑的作用(Danysz 1998, Pharmacol.Rev. , 50 (4), 597-664)。甘氨酸轉運蛋白(GlyT)通過將甘氨酸重攝取進入突觸前神經末端或神經膠質細胞中，而在突觸後甘氨酸能作用的終止和低細胞外甘氨酸濃度的維持中起重要作用。因此，甘氨酸作用的終止在很大程度上由快速重攝取介導。兩種甘氨酸轉運蛋白 GlyTl和GlyT2是已知的，並由12個推定的跨膜區域表徵，同時鑑定了由相同基因編碼的三種 GlyTl 變體(GlyTla、b 和 c) (Borowsky and Hoffman (1998), J. Biol. Chem. ,273(44)， 29077-29085)。
GlyTl是前腦中唯一的氯化鈉依賴型甘氨酸轉運蛋白，其與NMDA受體一起共表達。在該位點中，認為GlyTl負責控制突觸處的細胞外甘氨酸水平 (L6pez-Corcuera(2001)，Mol. Membr. Biol.，18 (I)，13-20)，導致 NMDA 受體功能的調控。
事實上，在存在選擇性GlyTl拮抗劑N-[3-(4'-氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)]丙基肌氨酸(NFPS)時，在小鼠和大鼠海馬切片中Schaffer側支刺激(Schaffer collateral stimulation)後觀察到CAl維體細胞中增強的NMDA受體應答(Bergeron,等 (1998)，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA, 95 (26)，15730-15734)。成年小鼠中體內全身性施用 NFPS提高了齒狀腦回中的LTP並增強了對聽覺驚嚇應答(acoustic startle response)的前脈衝抑制，表明GlyTl的抑制以行為相關的方式影響NMDA受體功能(Kinney，等(2003)， J. Neurosc1.，23(20)，7586-7591)。
這類數據突出了下述化合物用於在正常個體中預防神經病症候群和用於維持或加強生理學認知功能(例如記憶和學習)的有用性，所述化合物能夠通過提高突觸NMDA受體局部微環境中的細胞外甘氨酸水平來增強NMDA受體的突觸功能。
對下述化合物以及保健品組合物的開發存在越來越多的興趣，所述化合物以及保健品組合物可在老人和年輕人中，日常工作需要特別高記憶和注意力的個體(包括學生、 建築工人、司機、飛行員、醫師、售貨員、行政人員、家庭主婦、「高效率專業人士」)中，和處於精神或日常壓力下的人中，以及傾向於神經不穩定(例如精神分裂症)的人中改善學習、記憶和警覺。
因此，增強NMDA受體功能並使得能夠改善學習、記憶和警覺的化合物或保健品組合物會是高度期望的。
JP2004002237公開了抗衰老食品或藥物的用途，所述食品或藥物包含迷迭香作為抗衰老化合物的許多植物來源之一。所述組合物要求保護的用途之一是除了對頭髮和皮膚和眼健康和骨健康的有益作用以外，還改善學習功能和記憶。
發明詳述
根據本發明發現，下文式I的化合物或其鹽、衍生物、代謝產物或類似物通過其誘導LTP的能力成為海馬功能的活化劑。它們可以通過抑制甘氨酸轉運蛋白GlyTl從而抑制甘氨酸重攝取，或者通過活化另一通路，或者通過這兩種機制發揮作用。這些生物學活性在記憶形成和記憶鞏固中是重要的，因此這些化合物可用於增強認知功能。
式1:
權利要求
1.在動物或人中改善認知功能和/或社會心理狀態的方法，包括施用認知功能-改善或社會心理狀態改善量的百裡香酚和/或對傘花烴。
2.根據權利要求1的方法，包括施用百裡香酚。
3.根據權利要求2的方法，其中所述百裡香酚是植物提取物的組分。
4.根據權利要求2的方法，其中所述植物提取物是百裡香提取物。
5.根據權利要求4的方法，其中所述百裡香提取物中含有至少約25-80%的百裡香酚。
6.根據權利要求1的方法，包括施用對傘花烴。
7.根據權利要求6的方法，其中所述對傘花烴是植物提取物的組分。
8.根據權利要求7的方法，其中所述植物提取物是百裡香提取物。
9.根據權利要求8的方法，其中所述百裡香提取物含有至少約5-55%的對傘花烴。
10.根據權利要求1的方法，其中所述認知功能和/或社會心理狀態選自由以下組成的組保持認知警覺和平衡、學習、語言處理、解決問題、智力功能、應付社會心理負擔的能力、注意力和精神集中、記憶、記憶能力、精神警覺、精神警戒、精神疲勞、精神狀態的穩定、減輕壓力、超負荷工作的壓力、壓力相關的衰竭和/或熄滅，和促進放鬆。
11.用於製造在動物或人中改善認知功能或社會心理狀態的保健品或藥物的組合物，所述組合物包含認知功能改進量或社會心理狀態改進量的百裡香酚和/或對傘花烴。
12.根據權利要求11的組合物，其包含百裡香酚。
13.根據權利要求12的組合物，其中所述百裡香酚是植物提取物的組分。
14.根據權利要求13的組合物，其為百裡香提取物。
15.根據權利要求14的組合物，其中所述百裡香提取物含有至少約25-80%的百裡香酚。
16.根據權利要求11的組合物，其中所述組合物包含對傘花烴。
17.根據權利要求16的組合物，其中所述對傘花烴是植物提取物的組分。
18.根據權利要求16的組合物，其為百裡香提取物。
19.根據權利要求18的組合物，其中所述百裡香提取物含有至少約5-55%的對傘花烴。
20.根據權利要求11的組合物，其中所述認知功能或社會心理狀態選自由以下組成的組保持認知警覺和平衡、學習、語言處理、解決問題、智力功能、應付社會心理負擔的能力、注意力和精神集中、記憶、記憶能力、精神警覺、精神警戒、精神疲勞、精神狀態的穩定、減輕壓力、超負荷工作的壓力、壓力相關的衰竭和/或熄滅，和促進放鬆。
全文摘要
本發明涉及用於認知功能的含有百裡香酚和/或對-傘花烴的新穎的藥物組合物或植物提取物。本發明涉及含有百裡香酚和/或對傘花烴的新穎的保健品組合物，或含有百裡香酚或對傘花烴作為活性成分的植物提取物。所述組合物可用於改善認知功能和社會-心理狀態，例如學習、記憶和警覺、精神穩定性和維護。
文檔編號A61K31/05GK102988330SQ201210362940
公開日2013年3月27日 申請日期2008年10月17日 優先權日2007年10月18日
發明者安·福勒, 瑞吉納·格勞克澤克, 克勞斯·吉爾伯特, 安尼斯·奧利維亞·麥尼-莫肯, 哈桑·莫哈傑瑞, 伯恩德·穆斯勒, 艾德裡安·維斯 申請人:帝斯曼智慧財產權資產管理有限公司