用於降低脂類水平的紫堇鹼衍生物的製作方法

2023-04-26 05:09:21 1

專利名稱：用於降低脂類水平的紫堇鹼衍生物的製作方法
技術領域：
本發明的技術涉及用於治療高脂血症(包括高甘油三酯血症和高膽固醇血症)以及肝脂肪變性和代謝症候群的方法、化合物和組合物。

發明內容
在本發明的一個方面，本發明的技術提供了降低有需要的受試者的血漿和/或肝的脂類水平的方法，所述方法包括向所述受試者施用降低脂類有效量的本文所述的化合物、組合物或提取物。將被降低的脂類水平可以是總膽固醇、LDL-膽固醇、甘油三酯和未酯化的長鏈脂肪酸中的一種或多種。在另一方面，本發明的技術提供了治療選自由高脂血症、 高膽固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪變性和代謝症候群構成的組的疾病或病況的方法， 所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述的化合物、組合物或提取物。在一個方面，本發明的技術提供了脂類降低試劑，包括降膽固醇和/或降甘油三酯化合物及此類化合物的衍生物，它們來自多種植物，包括CorydaliS、Leontice、Mahonia、 Fumaria、Legnephora、Stephania、Chelidonium、Hunnemannia、Coptis、Guatteria、 Pachypodanthium ；Chasmanthera、Fibraurea ；Cheilanthes、Dicranostigma ；Glaucium 和Chelidonium。在一些實施方式中，化合物是從選自由Corydalis (ambigua、bulbosa、 cava> chaerophylla> pallida^ solida> thalictrifolia.、tuberosa> turtschaninowii Besser)、Leontice (Ieontopetalum)、Mahonia (aquifolium)、Fumaria(vaillantii)、 Legnephora(moori i)、Stephania(glabra、tetranda)、Chelidonium(majus)、 Hunnemannia(fumariaefolia)、Coptis(groenlandica) > Guatteria(discolor)、 Pachypodanthium(staudtii) ；Chasmanthera(dependens)、Fibraurea(chloroleuca)； Cheilanthes (meifolia) > Dicranostigma. (Ieptopodum) ；Glaucium(vitellinum)； Corydalis yan hu suo (紫堇科延胡索)和Corydalis Xiar Ri Wu構成的組的植物種類獲得的。在某些實施方式中，脂類降低試劑是含有異喹啉基的生物鹼，其來自例如 Corydalis提取物或Corydalis化合物的衍生物，例如本文所示的式I、II、III、或IV 的化合物。示例性的脂類降低試劑包括基本上純的紫堇米定鹼(corlumidin，CLMD)、 (+)-紫堇米定鹼、⑴-CLMD、紫堇杷明鹼(corypalmine，CRPM)、14R- (+) _紫堇杷明鹼 (14R-(+)-CRPM)、延胡索乙素(四氫巴馬汀，tetrahydropalmatine, THP)、14R-(+)-延胡索乙素(14R-⑴-THP)、紫堇鹼(corydaline, CRDL)、14R，13S-(+)-紫堇鹼(14R， 13S-(+)-CRDL)、荷包牡丹鹼(bicuculline, BCCL)、d-(+)-荷包牡丹鹼(d-(+)-BCCL)和 Egenine(EGN)、 (+)-Egenine((+)-EGN)。
權利要求
1.式V或式VI的化合物，
2.根據權利要求1的化合物，其中，R1和&獨立地是-H、-(CH2) o_6COOR'、-NRiqR11、-C ( 0) NR10R11或者經取代的或未經取代的烷基；或R1和& 一起是1，2- 二氧亞乙基。
3.根據權利要求1的化合物，其中，R1和&之一是OR'，並且另一個是-H、-(CH2)ch6COO R' >-NR10Rn,-C (O)NR10R11或者經取代的或未經取代的烷基；或R1和& 一起是1，2_ 二氧亞乙基。
4.根據權利要求1的化合物，其中，Rlt^PR11獨立地是H、任選被羥基取代的Cp6烷基。
5.根據權利要求1的化合物，其中，R1和&一起是1，2_ 二氧亞乙基。
6.根據權利要求1的化合物，其中，R3和R3'每個是-H，或民和民『一起是氧代基。
7.根據權利要求1的化合物，其中，R4是-H、-OR'、-OSO2R"、-OC(O)OR"、-OC(O) NR' R"、-0-亞烷基-OSO2R"或-0-亞烷基-NR' R'。
8.根據權利要求1的化合物，其中，R4是-H、-OR'、-OSO2R"或-OC(O)R"。
9.根據權利要求1的化合物，其中，禮是-札-OH或者經取代的或未經取代的Cp6烷氧基、c7_14 芳烷氧基、-OC (0) - ((V6 烷基)、-OC (0)-(芳基)、-OC (0) 0-(芳基)、-OC (0) -NH-(芳基)、-0- (C2_6 亞烷基)-NH- (C2_6 烷基)、-0- (C2_6 亞烷基)-NH-(四氫吡喃)、-0- (C2_6 亞烷基)-NH-(硫代嗎啉二氧化物)、-0- (C2_6亞烷基)-NH-(哌啶基)、-0- (C2_6亞烷基)-NH-(哌嗪基)、-0_(C2_6亞烷基)-NH-(嗎啉基)、-0-(C2_6亞烷基)-NH-(芳烷基)、-0-(C2_6亞烷基)-NH-(環丙基)、-OSO2-(C3_6 環烷基)、-OSO2-(芳基)、0-(C2_6 亞烷基)-OSO2-(芳基)、-OSO2-(芳烷基)、-0- (C2_6 亞烷基)-OSO2-(雜芳基)、-OSO2- (C1^6 烷基)、-OSO2-(吡啶基)、-OSO2-(噻唑基)、-0- (C2_6 亞烷基)-NHSO2-(芳基)、-0- (C2_6 亞烷基)-NHSO2-(雜芳基)、-0- (C2_6 亞烷基)-NHC (0)-(芳基)、-0- (C2_6 亞烷基)-NHC (0)-(雜芳基)、-0- (C0_4 烷基)吡啶基、-o-(cQ_4烷基)嘧啶基、-o-(cQ_4烷基)嗎啉基、-o-(cQ_4烷基)硫代嗎啉基、-0- (C0_4烷基)咪唑基、-0- (C0_4烷基)噻吩基、-0- (C0_4烷基)四氫吡喃基、-0- (C0_4烷基)四氫呋喃基、-o-(c0_4烷基)吡咯烷基、-o-(c0_4烷基)哌啶基或-ο-((ν4烷基)哌嗪基。
10.根據權利要求1的化合物，其中，R4是-札-OH或者經取代的或未經取代的CV6烷氧基、-OC (0) - ((V6 烷基)-生物素、-OSO2-(芳基)、ο- (c2_6 亞烷基)-OSO2-(芳基)或-OSO2-(芳焼基)O
11.根據權利要求1的化合物，其中，式V中的14-位或式VI中1-位是R-⑴立體化學構型。
12.根據權利要求1的化合物，其中，R5是OH或未經取代的烷氧基，並且&是H。
13.根據權利要求1的化合物，其中，&是H，並且R7是H。
14.根據權利要求1的化合物，其中，化是-札-OH、-COOH或未經取代的烷基或-(CH2) η-苯基。
15.根據權利要求1的化合物，其中，其中R1和&獨立地是-H、-(CH2)ch6COOR' ,-NR10R11^-C(O)NR10R11或者經取代的或未經取代的烷基；或R1和& 一起是1，2- 二氧亞乙基；民和民『每個是-H，或R3和R3' —起是氧代基；R4是-H、-OH或者經取代的或未經取代的Cp6烷氧基、C7_14芳烷氧基、-00(0)-(0^烷基)、-OC (0)-(芳基)、-OC (0) 0-(芳基)、-OC (0) -NH-(芳基)、_0_ (C2_6 亞烷基)-NH- (C2_6 烷基)、-0-(C2_6亞烷基)-NH-(四氫吡喃)、-0-(C2_6亞烷基)-NH-(硫代嗎啉二氧化物)、-0-(C2_6亞烷基)-NH-(哌啶基)、-0-(C2_6亞烷基)-NH-(哌嗪基)、-0-(C2_6亞烷基)-NH-(嗎啉基)、-0-(C2_6亞烷基)-NH-(芳烷基)、-0-(C2_6亞烷基)-NH-(環丙基)、-OSO2- (C3_6 環烷基)、-OSO2-(芳基)、-0- (C2_6 亞烷基)-OSO2-(芳基)、-OSO2-(芳烷基)、-0- (C2_6 亞烷基)-OSO2-(雜芳基),-OSO2- (C1^6 烷基),-OSO2-(吡啶基),-OSO2-(噻唑基)、-O- (C2_6 亞烷基)-NHSO2-(芳基)、-0- (C2_6 亞烷基)-NHSO2-(雜芳基)、-0- (C2_6 亞烷基)-NHC (0)-(芳基)、-0- (C2_6 亞烷基)-NHC (0)-(雜芳基)、-0- (Cch4烷基)吡啶基、_0_ (CQ_4 烷基)嘧啶基、-o-(c0_4烷基)嗎啉基、-o-(c0_4烷基)硫代嗎啉基、-o-(c0_4烷基)咪唑基、-o-(cQ_4烷基)噻吩基、-o-(cQ_4烷基)四氫吡喃基、-o-(cQ_4烷基)四氫呋喃基、-o-(c0_4 烷基)吡咯烷基、-0- (Cch4烷基)哌啶基或-0- (Cch4烷基)哌嗪基；R5和&獨立地是-H、-OH或未經取代的CV6烷氧基；或R4和& 一起是亞甲基二氧基， 或&和& 一起是亞甲基二氧基；以及R8是-H、-OH、-COOH或未經取代的烷基或-(CH2) ^6-苯基。
16.根據權利要求1的化合物，其中，R1 和 R2 獨立地是-H、-CH3> -CH2OH, -OH、-OCH3> _0CH2CH3、-OCH2CH2OH, -C00H、-C(O) N (CH3) 2 > -C (0) NH (CH2CH2OH)、-C (0) OCH3、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NC (0) OCH2CH3、苄氧基，或 R1 和 & 一起是1，2-二氧亞乙基；民和民『每個是-H，或R3和R3' —起是氧代基；R4 是-H，-OH, OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2OH, -OCH2COOH, _0CH2C00CH2CH3，-O(CH2)2COOH,-O(CH2)2CH2Br, -0-乙醯基，-0-苯甲醯基，-O-(CH2)2-NH-(CH2)2-N(CH3)2, -0-(CH2) 2_NH_ (CH2 )2-0CH3, -O-(CH2)2-NH-(CH2)2-SCH3, -O-(CH2)2-NH-嗎啉基，-O-(CH2)2-NH-(CH2)3-N(CH3)2,-0- (CH2) 2-NH-苄基，-0- (CH2) 2-NH- (CH2) 3-(硫代嗎啉二氧化物)，_0_ (CH2) 2_NH_ (CH2) 3_ 嗎啉基，-O-(CH2)2-NH-(CH2)3-四氫吡喃基，任選被選自由Cy烷基、-NO2和NH2構成的組的一個或兩個取代基取代的-0-吡啶基，-O-(CH2)2-S-苯基，任選被二((V4烷基)取代的-OSO2-萘基，-OSO2-CF3,任選被乙醯胺基取代的-OSO2-噻唑基，其中苯基任選被選自由甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和硝基構成的組的一個或兩個取代基取代的-O-(CH2)dSC^-苯基，-OSO2-環戊基，-OSO2-噻吩基，-OSO2-苄基，-(CH2)2-環丙基，-(CH2)2-嗎啉基，-(CH2)2-咪唑基，-(CH2)2-吡咯烷基，或其中哌嗪基任選被甲基、異丙基或甲氧基乙基取代的-(CH2)2-哌嗪基；R5和&獨立地是-H、-OH或-OCH3 ；以及 &是-H、甲基、乙基、-COOH或苄基。
17.根據權利要求16的化合物，其中，&是-O-(CH2)M-SO2-苯基，其中苯基任選被選自由甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和硝基構成的組的一個或兩個取代基取代。
18.根據權利要求1的化合物，其中，R1 選自-(CH2) Q_6C00R'、-C (O)R"、-OR'、-NRltlR11、-C (0) NR10R11 或者經取代的或未經取代的烷基；R2 選自-H、- (CH2) q_6C00R 『、-C (0) R 「、-0 (CH2) ^4-CO2R 『、-NR10R11、-C (0) NR10R11 或者經取代的或未經取代的烷基；或R1和& 一起是1，2- 二氧亞乙基； R8是-H或未經取代的CV4烷基； 民和民『均是-H;R4 是-OH、-OSO2R 「、-OC (0) - (C1^6 烷基)-生物素或 _0_ 亞烷基-S (0) Q_2R 「； R5是-H、滷、-OH或者經取代的或未經取代的烷氧基；或R4和& 一起是亞甲基二氧基， 或&和& 一起是亞甲基二氧基；&和R7獨立地選自-H或滷；Rltl和R11獨立地是H、-C (O)OR"或者經取代的或未經取代的烷基；每個R'獨立地是氫或者經取代的或未經取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基；以及每個R"獨立地是經取代的或未經取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基。
19.根據權利要求18的化合物，其中，R"是經取代的或未經取代的芳基。
20.根據權利要求19的化合物，其中，R"是任選被一個或兩個滷取代的苯基。
21.根據權利要求18的化合物，其中，R4是-OSO2R"或-0-亞烷基-S(O)ch2R"。
22.根據權利要求18的化合物，其中，R4是-OSO2-苯基，其中所述苯基任選被氟取代。
23.一種組合物，其包含權利要求1-22中任意一項的化合物和可藥用載體。
24.用於治療選自由高脂血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪變性和代謝症候群構成的組的病況的藥物組合物，所述組合物包含脂類降低有效量的權利要求1-22中任意一項的化合物。
25.在需要其的受試者中降低血漿和/或肝的脂類水平的方法，所述方法包括向所述受試者施用降低脂類有效量的權利要求1-22中任意一項的化合物。
26.治療選自由高脂血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪變性和代謝症候群構成的組的疾病或病況的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的權利要求1-22中任意一項的化合物。
27.增加LDLR表達的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的下述化合物，由此增加所述受試者中的LDLR表達，其中所述化合物是權利要求1-22中任意一項的化合物。
28.減少LDL-膽固醇和/或血漿甘油三酯的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的下述化合物，由此減少所述受試者中的血漿LDL-膽固醇，其中所述化合物選自權利要求1-22中任意一項的化合物。
全文摘要
本發明的技術涉及式(V)和(VI)的化合物和製造及使用此類化合物的方法。使用方法包括預防和治療高脂血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪變性和代謝症候群。本文公開的化合物還能降低總膽固醇、LDL-膽固醇和甘油三酯，並且增加肝LDL受體表達、抑制PCSK9表達以及活化AMP活化的蛋白激酶。
文檔編號C07D455/03GK102256973SQ200980151491
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月22日 優先權日2008年12月23日
發明者劉敬文, 劉海燕, 李高平, 王軍波 申請人:Cvi製藥有限公司