一種2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的製備工藝的製作方法

2023-04-26 17:02:34 1

本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的製備工藝。

背景技術：

2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑主要用於醫藥中間體、農藥中間體、炸藥等領域，它的應用範圍隨著對上述領域的開發而不斷擴大，並在各個領域中均顯示出優異性能，尤其在人用藥品領域其性能更加明顯。專利cn102177156中介紹了一種由該中間體製備的可用於治療由敏感性細菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚結構感染的抗感染藥物泰地唑利磷酸鹽，該藥物已經於2014年6月20日獲美國食品藥品管理局批准上市，後又於2015年3月23日獲得歐洲藥品管理局批准上市，商品名：sivextro。

2004年yeongwoojo、weonbinim等人報導了採用氫氧化鉀為縛酸試劑、碘甲烷為甲基化試劑、n,n-二甲基甲醯胺為反應溶劑，反應結束後經正相柱層析製備2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，反應方程式如下：

與

2011年，weonbinim、sunhochoi等人與williammahy等人報導了採用氫氧化鈉為縛酸試劑、碘甲烷為甲基化試劑、n,n-二甲基甲醯胺為反應溶劑，反應結束後經正相柱層析製備2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，反應方程式如下：

與

目前生產2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑均採用碘甲烷、硫酸二甲酯等作為甲基化試劑，且經dac製備液相色譜系統進行分離而得到純品，上述的甲基化試劑不僅對人體健康有著極大的危害，而且在反應過程中需要大量強鹼，造成設備腐蝕，產生了大量的廢鹽，不符合環保的理念。經檢索，沒有關於利用碳酸二甲酯作為甲基化試劑，同時採用柱層析與結晶相結合的方式工業化生產2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的報導，因此，有必要開發一種綠色、高效，操作簡單，能夠適應工業化生產，且以高收率的方式得到高純度產物的工藝方法。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種綠色、環保、安全、低成本的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的製備工藝，以實現產業化生產。

為實現上述目的，本發明採用如下技術方案：

本發明一方面採用百分含量為指標監控不同縛酸試劑、不同物料配比、不同甲基化試劑對反應的影響，進而確定最佳合成生產工藝。

另一方面採用百分含量為指標監控不同乙酸乙酯：正庚烷的比例、不同極性結晶溶劑對柱層析與結晶工藝的影響，進而確定最佳純化工藝。

此外，採用核磁共振技術對相關產物進行結構表徵。

具體地，所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的製備工藝，包括以下步驟：

(1)將5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑溶解於n,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，加入縛酸試劑和甲基化試劑，在120～130℃下進行反應10h，得到產物；

(2)將步驟(1)得到的產物使用100～200目矽膠吸附，然後採用乙酸乙酯與正庚烷混合溶劑進行快速柱層析分離，最後經極性溶劑結晶，得到高純度的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。

具體地，上述步驟(1)中的產物為化合物ⅱ與a的混合物，具體地，所述的反應方程式如下：

與

上述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑與n,n-二甲基甲醯胺的質量比為1:5～1:20，優選為：1:7～1:15，更優選為：1:8～1:10。

所述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑與甲基化試劑的摩爾比為1:3～1:10，優選1:5～1:7。

所述縛酸試劑選自：dabco(1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)、dbu(1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯)、dmap(4-二甲氨基吡啶)、二異丙基乙胺、dbn(1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯)、三乙胺中的一種。

優選地，所述縛酸試劑選自：dbu(1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯)。

所述的甲基化試劑為碳酸二甲酯(dmc)。

所述的乙酸乙酯與正庚烷的體積比為：1:1～1:10，優選為：1:1～1:5，更優選為：1:3。

所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、n,n-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、n-甲基吡咯烷酮中的至少一種，優選為甲醇。

所述的產物與極性溶劑的質量比為1:8～1:30，優選1:10～1:20，更優選1:10～1:15。

所述的結晶溫度為-10～30℃，優選為：-10～-5℃。

本發明以正相柱層析和結晶相結合對製得的產物進行純化處理，可有效將2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑和1-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑分離，得到純度高的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。

與現有技術相比，本發明的優勢在於：

本發明以碳酸二甲酯作為甲基化試劑，1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)作為縛酸試劑(dbu)進行2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的製備，並將得到的產物經乙酸乙酯：正庚烷1:3(v/v)進行快速柱層析分離，而後經甲醇結晶，以高收率的方式得到高純度產物，製得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑收率達50％，純度達99％。此外，本發明提供的製備工藝綠色、環保、安全、低成本，可實現產業化生產。

附圖說明

圖12-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的溶液質子nmr圖譜。

圖21-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的溶液質子nmr圖譜。

具體實施方式

以下通過具體實施方式進一步描述本發明，但本發明不僅僅限於以下實施例。

實施例12-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的合成

(1)在25℃下，將10g5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑溶解於100mln,n-二甲基甲醯胺中，隨後加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(1eq)與碳酸二甲酯(6eq)，將反應液升溫至125℃並反應10h，高效液相結果顯示反應結束。

(2)將反應液降溫至25℃，採用2m鹽酸水溶液調節反應液ph至7.0，加入乙酸乙酯(500ml)與純化水，靜止分層，水相再次用乙酸乙酯(200ml)萃取一次，合併兩次有機相併減壓濃縮至幹，少量二氯甲烷將濃縮物溶解並用150目矽膠吸附，採用乙酸乙酯：正庚烷＝1:3流動相進行洗脫，薄層層析監控收集液，合併含有目標產物洗脫相併減壓濃縮至幹，濃縮物用甲醇(600ml)在回流狀態下溶解，然後降溫至25℃，進一步降溫至-8℃並保溫攪拌2h後過濾，濾餅真空乾燥至恆重得白色固體2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。

經檢測，2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的收率為50％，純度(面積歸一化法)為99％，熔點165℃～166℃，1h-nmr(400m，cdcl3):(m，j＝8.82hz，1h；m，j＝8.14hz，1h；m，j＝8.0hz，1h；s，4.45hz，3h)，nmr圖譜具體見圖1所示。

實施例21-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的合成

將實施例1中其他部分柱層析母液濃縮至幹，經二次柱層析分離純化得到白色固體1-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，經檢測，其熔點為167℃～169℃，1h-nmr(400m，cdcl3):(m，j＝8.8hz，1h；m，j＝8.27hz，1h；m，j＝8.05hz，1h；s，4.49hz，3h)，nmr圖譜具體見圖2所示。

實施例3不同縛酸試劑以及不同的甲基化試劑對反應的影響

分別比較以不同縛酸劑和不同甲基化試劑進行2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑製備，對產物收率的影響，結果見下表所示：

由上表可知，以碳酸二甲酯(dmc)作為甲基試劑，1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)作為縛酸劑製得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑收率最高，可達59％。

實施例4不同乙酸乙酯與正庚烷比例及不同結晶溶劑對純化的影響

分別比較以不同乙酸乙酯與正庚烷比例及不同結晶溶劑對2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑進行純化的影響，結果見下表所示：

由上表可知，以乙酸乙酯：正庚烷體積比為1:3的流動相對反應液進行正相柱層析洗脫，並採用甲醇作為重結晶溶劑，製得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑純度最高，可達99％。

以上僅是本發明的優選實施方式，應當指出的是，上述優選實施方式不應視為對本發明的限制，本發明的保護範圍應當以權利要求所限定的範圍為準。對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明的精神和範圍內，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。